PT94188B

PT94188B - Processo para a purificacao de acidos aminometilenofosfonicos

Info

Publication number: PT94188B
Application number: PT94188A
Authority: PT
Inventors: Jaime Simon; Joseph R Garlich; Tipton T Masterson
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-05-29
Publication date: 1996-12-31
Also published as: BR1101174A; DE69027818D1; NZ247888A; US4937333A; EP0411941B1; FI903864A0; IL95094A; CZ379690A3; IL95094A0; SK279107B6; AP163A; HU904890D0; CN1049351A; JPH0366697A; DD297414A5; SK379690A3; NO178196C; LV10718B; IL110861A0; PL164908B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento relaciona-se com um processo para a peparação de eti lenodiaminotetra(ácido meti lenofosfónico) e de 1,4,7, 10-tetra-aza-cic1ododecano-1,4,7,10-tetra (ácido metilenofosfónico) com pureza elevada, por dissolução do ãcido aminometilenofosfónico numa base aquosa, acidificação com um ácido mineral a uma temperatura elevada para preTHE DOW CHEMICAL COMPANY

PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE ÁCIDOS AMINOMETILENOFOSFÓNICOS

cipitarem os cristais, manutenção da solução a uma temperatura elevada, durante um periodo de tempo suficiente para assegurar a cristalização, arrefecimento a uma temperatura inferior e manutenção a essa temperatura durante um tempo suficiente para precipitarem os cristais e filtração dos cristais resultantes a essa temperatura, lavagem dos cristais com água e recuperação do ácido aminofosfónico com pureza elevada, desejado. 0 etilenodiaminotetra(ácido metileno fosfónico) é obtido num estado mais puro durante a sua sintese, se os cristais forem filtrados a quente, sem arrefecimento prévio.

_)

Muitos ácidos aminofosfónicos orgânicos e seus sais são compostos bem conhecidos, especialmente pela sua utilização como quelantes cfe iões metálicos. Alguns destes ácidos aminofosfδηicos orgânicos e seus sais são usados como inibidores iniciais. A Patente dos E.U. 2.599.807 descreve alguns destes compostos e descreve métodos para a sua preparação. Um exemplo da preparação dada nessa patente descreve, o aquecimento de uma solução aquosa de etilenodiamina e depois adição desta a uma solução de sal de sõdio do ácido clorometilenofosfónico e de um excesso de uma base, e.g. Na₂CO3, para manter um pH de desde 10 a 11,5. Depois da adição de pelo menos uma quantidade estequiométrica do reagente de fosfonação, i.e. suficiente para formar o sal de amina completamente fosfonado /'i.e., o salda sódio de etilenodiaminotetra(ácido meti lenofosfδηico), (conhecido por NaEDTMP)7, a solução é refluxada no seu ponto de ebulição, durante desde uma a cinco horas. A solução é depois arrefecida e neutralizada a um pH de desde 6 a 7 e evaporada até à secura para a recuperação do desejado eti lenodiaminotetra (ácido metilenofosfônico), /conhecido por EDTMP7.

Outro processo que forma o etilenodiamino di(ácido metilenofosfónico)simétrico em bom rendimen to envolve o tratamento em solução aquosa de duas porções molares do ácido aminometilenofosfónico com uma porção molar de um di-haleto de alquileno, a uma temperatura elevada, durante um tempo suficiente para assegurar reacção completa. Esta reacção pode ser conseguida em poucas horas, sob refluxo em etanol a 50 por cento.

Numa outra patente, a Patente dos E.U. 3.738.987, a reacção de formação do ácido aminofosfónico é iniciada por introdução de PCl^ em água para formar ácj_ do fosforoso e ácido clorídrico (HC1). A poliamina é depois introduzida nesta solução de ácido. E preferido haver um ex-4-

cesso de 5 a 10 por cento de PCl^- Quando a amida é adicionada, o meio reaccional está a uma temperatura de cerca de 38 a 50°C. Quando toda a amina tiver sido adicionada, a temperatura é aumentada a cerca de 93 a 104°C e uma solução aquosa, de formaldeido ê pulverizado na mistura reacciona1,durante esse periodo a temperatura é mantida a esse nível e durante as várias horas seguintes, e finalmente é arrefecida.

Numa patente mais recentemente publicada, Japonesa No.55-150501, é descrito que rendimentos muito mais elevados do produto desejado são obtidos por adição da amina a uma mistura dos ácidos clorídrico e fosforo so em que o HgPOg está em excesso em relação à amina, preferencialmente desde cerca de 4,3 a 5,5 moles de ácido por mole de amina. HCl concentrado é usado, preferencialmente cerca de 2,2 moles de HCl por mole de amina. Acido em grande excesso tende a aumentar a quantidade de água no sistema, que é indesejável. Nenhuma água adicional é adicionada à mistura reaccional, que ê aparentemente a razão para os melhores rendimentos, visto que todos os outros processos utilizam água e ácidos diluídos.

Foi recentemente descoberto que algumas das aminas metilenofosfonadas são úteis para a formação de imagem e para outras utilizações radiofarmacêuticas, quando complexadas, como quelatos, com metais radioactivos.

A utilização dos compostos para estes fins necessitam de materiais de pureza elevada.

Descobriu-se agora que, mesmo quando se utilizam os processos preferidos conhecidos no ramo, impurezas são formadas, e.g. as espeéies N-metiladas em que um hidrogénio da amina é substituído por um grupo metilo em vez de uma porção do ácido meti1enofosfónico.

Enquanto que, um processo para obter ácidos aminofosfónicos de pureza elevada é conhecido, um processo para formar uma pureza ainda mais elevada desses produtos é o assunto deste invento. 0 presente processo envolve alguns procedimentos para a recristalização para obter os produtos de pureza elevada desejados.

Surpreendentemente, um processo de cristalização foi descoberto agora que produz alguns ãcidos aminometi lenofosfónicos de pureza muito elevada ( +99 por cento), e.g. etilenodiaminotetra (ácido metilenofosfónico), /conhecido por EDTMP? e 1,4,7,10-tetra-azaciclo-dodecano1 ,4,7 ,1 O-tetra-( ãc i do meti lenofosfónico) , /conhecido por D0TMP7. 0 EDTMP e o DOTMP podem cada um ser complexados a vários metais para formar produtos farmacêuticos (ver, por exemplo, as Patentes dos E.U. 4.898.724 e 4.882.142, respectivamente). Outros ácidos aminofosfónicos não são fácilmente purificados, por esta maneira, devido à sua maior solubilidade em água a valores de pH baixos. Por exemplo, die ti lenotriaminopenta (ácido meti lenofosfónico) /conhecido por DTPM# e o nitrilo tri(ácido meti1enofosfónico) /conhecido por NTMP? não podem ser purificados pelo presente processo.

presente processo de recristalização é conseguido através dos passos de:

(a) dissolução do ácido aminofosfónico numa base aquosa;

(b) adição da solução do passo (a) a uma solução de ácido, mantida a uma temperatura elevada para reprecipitar o ácido am i nofosfón i co;

(c) aqueciTento da solução durante um periodo de tempo suficiente para assegurar que a precipitação do ácido aminofosfónico começou;

(d) filtração dos cristais do ácido aminofosfónico;e (e) lavagem dos cristais com ãgua.

primeiro passo (a) dissolve o ácido aminofosfónico numa base aquosa, preferencialmente hidróxido de amónio, que é seguido por acidificação da solução com um ácido, preferencialmente um ácido mineral, a um pH na gama desde 0 a 4 (passo b). A solução ácida é depois refluxada, preferencialmente a uma temperatura desde os 35 aos 105°C, mais preferencialmente desde os 70 aos 105°C, durante um periodo de tempo, preferencialmente desde 0,5 a 3 horas,mais preferencialmente desde 0,5 a 1 hora (passo c). A solução pode depois, facultativamente ser arrefecida, preferencialmente desde cerca a temperatura ambiente a cerca dos 95°C, mais preferencialmente desde os 25 aos 45°C, e deixá-la ficar a essa temperatura duranteum periodo de tempo para permitir a precipitação, preferencialmente desde 1 a 24 horas, mais preferencialmente desde.12 a 24 horas. 0 ácido aminofos fónico precipitado i.e., recristalizado é depois filtrado a uma temperatura mais baixa para obter os cristais purificados desejados (passo d) que são depois lavados totalmente com água para a remoção qualquer solução que pode conter impurezas indesejados (passo e). 0 processo é repetido uma ou mais vezes, se a pureza desejada não tiver sido atingida. Um produto contendo 0,1 por cento ou menos de iipurezas pode ser obtido pelo processo anterior.

Naturalmente, o número de vezes que o processo de recristalização deste invento ê repetido dependerá da pureza desejada no produto final e também da pureza, do ácido aminometi1enofosfónico de partida.

Foi agora determinado que, no caso do EDTMP, se o meio reaccional é filtrado antes do arrefecimento substancial, o produto EDTMP resultante tem uma pureza superior do que se o meio reaccional for arrefecido antes de filtração. Os melhores resultados são obtidos se a filtração for feita enquanto o meio reaccional está à temperatura de refluxo. Acredita-se que isto acontece porque as impurezas são mais solúveis na solução quente.

Os exemplos seguintes ilustram o mé todo de preparação donde resulta o produto EDTMP mais puro. Exemplos adicionais apresentados abaixo mostram o processo de recrista1ização para fornecer os produtos que podem ser usados para os fins farmacêuticos.

Exemplo 1 Preparação preferida de EDTMP

Um frasco de 3 bocas, de 5L, equipado com um agitador mecânico adaptado com uma pá de Teplon™, foi carregado com ácido fosforoso (755 g) ao qual foi adicio nado HCI concentrado (conc.) (1,2L). Depois de agitação vigorosa, o ácido fosforoso dissolveu-se, causando um abaixamento de temperatura até os 0°C. A esta solução fria foi adicionado di-hidroc1oreto de etilenodiamina (271 g) e o aquecimento foi aplicado, com agitação vigorosa. A cerca dos 50°C, um grande

volume de gás de HC1 foi libertado, que foi convenientemente recuperado por uma armadilha de gás, de água. A cerca dos 88°C, todo o di-hidro cloreto de eti lenodiamina foi dissolvj_ do e o aquecimento continuou até os 100°C (ref1uxo).Uma vez que a reacção atingiu os 100°C, uma solução aquosa a 37% de formaldeido (902 ml) foi adicionada, gota a gota, por via de uma bomba peristáltica, durante um período de 22-24 horas (a velocidade foi de 0,65 ml/min). Depois de quatro horas adicionais do tempo de refluxo, a suspensão em ebulição foi filtrada em vácuo (filtro de vidro sintetizado de 1,5L) e lavado com duas porções de 300 ml de água. Este sólido foi seco ao ar e 607 g (70% de rendimento) de EDTMP, p.f. 216-217 de composição (grau) (na literatura, p.f. 214 graus) são recuperados. Análises de RMN H-l e P-31 desta amostra indicaram que as impurezas foram num nível menor do que 1%.

Exemplo 2 Purificação do EDTMP

Uma quantidade de 1050 g de EDTMP preparado pelo procedimento do Exemplo 1 foi adicionado a

1050 ml de água num frasco de fundo redondo e agitada com TM um agitador mecânico com uma pé de Teflon . NH₄0H concentra^ da (325 ml) foi adicionado em incrementos de 25 ml, durante um período de uma hora. Depois de todo NH^OH ter sido adicionado, quase todo, o EDTMP estava dissolvido. A pequena quantidade que não foi solúvel foi depois removida por filtração em vácuo. 0 filtrado límpido foi depois vazado com agitação, em 2100 ml de ácido clorídrico 3M ao refluxo, num frasco de fundo redondo de 5L equipado com uma manta de aquecimento e um termómetro (colocado aos 100°C). A solução agitada resultante era límpida e a temperatura desceu aos 68°C. A agitação continuou e depois de seis minutos a temperatura subiu aos 72°C e um precipitado ligeiro foi visível. Dentro de 16 minutos, com continuação da agitação, a temperatura era de

87°C e ο precipitado era em grande quantidade. Depois de 20 minutos, a temperatura estava novamente ao ref1uxo(100°C). Depois de 30 minutos à temperatura de refluxo, o termómetro colocado de,sceu aos 43°C. Depois de agitação durante 21 horas aos 43°C, a suspensão foi filtrada ao vãcuo através de um funil de vidro sintetizado, enquanto ainda estava morna. Agua (500 ml) foi usada para transferir o sólido em grande quantidade do frasco para o funil de filtração. 0 bolo do filtro obtido foi lavado com três porções de 500 ml de âgua e seco ao ar durante a noite, para originar 984,8 g de EDTMP, p.f. 214-215°C. Um espectro de RMN P-31 desta amostra indicou cerca de 0,6% de impureza. 0 EDTMP usado como material de partida tinha níveis de impurez-a de cerca de 1%.

Exemplo 3 Purificação do EDTMP

Uma amostra de EDTMP preparada no Exemplo 2 (970 g; 0,6% de impureza) foi dissolvida em 970 ml de ãgua num frasco de fundo redondo de 2L, por adição de 323 ml de NH^OH concentrado, em porções de 25 ml. Depois de todos os sólidos terem sido dissolvidos, a solução foi vazada, com agitação, para 1940 ml de HC1 aquoso 3N, ao refluxo. A temperatura desceu aos 74°C e depois de sete minutos, subiu aos 82°C com um precipitado indistinto vísivel. Depois de 30 minutos, mais precipitado formou-se e a temperatura atingiu os 100°C. A suspensão foi deixada ao refluxo durante uma hora adicional, após a qual a temperatura foi baixada para 43°C e agitação durante 13 horas adicionais.Ao fim deste tempo, a suspensão foi filtrada ao vácuo usando 450 ml de água para transferir o sólido, lavagem com três porções de 400 ml de água e secagem ao ar, para originar 920,4 g de EDTMP, p.f. 214-215°C. Um espectro de RMN P-31 desta amostra indicou cerca de 0,4% de nivel de impureza.

Os exemplos seguintes ilustram a purificação do EDTMP de fontes diferentes.

Exemplo 4 Purificação do EDTMP produto do Exemplo 3 (0,4% de impureza, 900 g) foi dissolvido em 900 ml de água num frasco de fundo redondo de 2L, por adição de 300 ml de NH^OH conc..durante um periodo de 20 minutos. A solução foi vazada com agitação em 1800 ml de HCl aquoso 3N, ao refluxo. A temperatura da solução resultante desceu aos 72°C e depois de cinco minutos de agitação com aquecimento, subiu aos 78°C com algum precipitado presente. Dentro de 30 minutos a temperatura voltou novamente para os 100°C e foi deixada aí durante uma hora apôs a qual a temperatura desceu para os 43°C. Depois de ag^ taqão durante a noite (17,5 horas)aos 43°C, o precipitado pesado foi filtrado ao vácuo usando 400 ml de água para o transferir, lavagem com três porções de 400 ml de água e sec£ gem ao ar, para originar 805,62 g de EDTMP, p.f. 215-217°C.

Um espectro de RMN P-31 a campo elevado indicou um nível de impureza de cerca de 0,1% para esta amostra de EDTMP.

Exemplo 5 Purificação do EDTMP

Uma amostra (50g; 115 mmoles) de EDTMP, que contém 5,81% de impurezas calculado por RMN P-31, foi dissolvida em 50 ml de água, por adição de 13,5 ml( 193 mmole) de NH^OH conc. em pequenes porções durante um periodo de 15 minutos. Esta solução do sal de amónio de EDTMP foi depois vazada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HCl 3N, ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 73°C, foi levada novamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicional e agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solução quase imediatamente e continuou a precipitar com agitação continuada e aquecimento. A solução foi mantida ao refluxo durante uma hora, apôs a qual a temperatura foi baixada aos 43°c e a suspensão foi deixada aagitar durante 21 horas,

após o qual um precipitado branco em grande quantidade foi filtrado ao vácuo, a essa temperatura, usando 25 ml de água para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicionais de água para lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 44,2g (101 mmoles), rendimento de 89%) de EDTMP. A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nivel de impureza desceu aos 2,38%.

Exemplo 6 Purificação do EDTMP

Ura amostra (50 g; 115mmoles) de EDTMP, que contém 5,81% de impurezas calculado por RMN P-31, foi dissolvido em 50 ml de água por adição de 13 ml (186mmoles) de NH^OH conc.em pequenas porções, durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de EDTMP foi depois vazada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HCl 3N ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 72°C, foi levada novamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicuonal e agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solução com agitação, continuada e o aquecimento. A solução foi mantida ao refluxo com agitação durante 22 horas, após o qual o precipitado branco em grande quantidade foi filtrado ao vácuo a essa temperatura, usando 25 ml de água, para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicionais de água para lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 34,3g (79 mmoles;rendimento de 69%) de EDTMP.

A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nível de impureza desceu aos 1,45%.

Exemplo 7 Purificação do EDTMP

Uma amostra (50g; 115 mmoles) de EDTMP que contêm 5,81% de impurezas calculadas por RMN P-31, foi dissolvida em 50 ml de ãgua por adição de 13 ml (186 mmoles) de NH^OH conc. em pequenas porções durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de EDTMP foi depois v£ zada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HCl 3N, ao refluxo. A Temperatura, que desceu aos 72°C, foi levada novamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicional e agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solução quase imediatamente, e continuou a precipitar com agitação continuada e aquecimento. A solução foi mantida ao refluxo,durante uma hora, após o qual a temperatura foi baixada aos 70°C e a suspensão foi deixada a agitar durante 21 horas, após o qual o precipitado branco em grande quantidade foi fi]_ trado ao vácuo, a essa temperatura, usando 25 ml de água para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicionais de água para a lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 41,4g (95 mmoles; rendimento de 83%) de EDTMP. A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nivel de impureza desceu aos 2,05%.

Exemplo 8 Purificação do EDTMP

Uma amostra (50g; 115 mmoles) de EDTMP que contém 5,81% de impurezas calculada por RMN P-31, foi dissolvida em 50 ml de água, por adição de 13 ml (186 mmoles) de NH^OH conc. em pequenas porções, durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de EDTMP foi depois vazada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HCl 3N, ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 72°C, foi levada no vamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicional e agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solução

quase imediatamente e continuou a precipitar com agitação con tinuada e aquecimento. A solução foi mantida ao refluxo duran te uma hora, após o qual a fonte de calor foi removida e a suspensão foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 21 horas, após o qual o precipitado branco em grande quantidade foi filtrado ao vácuo a essa temperatura, usando 25 ml de água para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicionais de âgua para a lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 41,2 g (94 mmoles; rendimento de 82%) de EDTMP. A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nível de impureza desceu aos 2,11%.

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Exemplo 9 Purificação do EDTMP

Uma amostra (50g; 115 mmoles) de

TM

EDTMP (DEQUEST 2041, uma amostra comercial de Monsanto Company para uma série de agentes de quelação do ácido aminofosfônico) que contém 3,65% de impurezas calculado por RMN P-31, foi dissolvida em 50 ml de água por adição de 16ml (229 mmoles) de NH^OH conc em pequenas porções durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de EDTMP ’l foi depois vazada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HC1

3N, ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 72°C, foi levada novamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicional e agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solu ção quase imediatamente e continuou a precipitar com agitação continuada e aquecimento. A solução foi mantida ao refluxo durante uma hora, após o qual a temperatura foi baixada aos 43°C e a suspensão foi deixada a agitar, durante 21 horas, depois do qual o precipitado branco em grande quantidade foi filtrado ao vácuo, a essa temperatura, usando porções de 25ml de ága para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicio nais de água para a lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 44,3 g (102 mmoles; rendimento de

89%) de EDTMP. A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nivel de impureza desceu aos 1,85%.

Exemplo 10 Purificação do EDTMP

Uma amostra (50g; 115 mmoles) de EDTMP que contêm 5,81% de impurezas calculadas por RMN P-31, foi dissolvida em 50 ml de água por adição de 16 ml (229 mmoles) de NH^OH conc. em pequenas porções, durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de EDTMP foi depois vazada com agitação em 100 ml (300 mmoles) de HC1 3N, ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 72°C, foi deixada arrefecer aos 43°C com continuação de agitação vigorosa. 0 EDTMP começou a precipitar da solução quase imediatamente e continuou a precipitar enquanto que a suspensão foi deixada agitar durante 21 horas, aos 43°C. 0 precipitado branco em grande quantidade foi depois filtrado ao vácuo a essa temperatura, usando 25 ml de água para transferir o sólido e três porções de 25 ml adicionais de água para a lavagem do precipitado. 0 precipitado foi seco ao ar para originar 42,7 g (98 mmoles; rendimento de 85%) de EDTMP. A análise deste precipitado por RMN P-31 indicou que o nivel de impureza desceu aos 2,95%.

Os Exemplos A e B seguintes são comparat i vos.

Exemplo A. Comparação de DTPMP

Uma amostra de 5 g(8,73 mmoles) de dieti1enotriaminopenta-(ácido metilenofosfónico), DTPMP, foi dissolvida em 4 ml de água, por adição de 1,526 ml (21,82 mmo les) de NH^OH conc. em pequenas porções, durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de DTPMP foi depois vazada com agitação em 9,15 ml (27,45 mmoles) de HCl 3N, ao refluxo. A temperatura, que desceu aos 76°C, foi levada novamente à de ref1uxo(100°C) com aplicação de calor adicional e agitação vigorosa. A solução foi mantida ao refluxo durante uma hora, após o qual a temperatura foi baixada aos 43°C e a suspensão foi deixada agitar, durante 91 horas. Mesmo depois do final deste periodo longo de agitação, nenhum precipitado foi formado. A solução foi deixada ficar à temperatura ambiente, sem agitação, durante uns 8 dias adicionais, com observação periódica. Nenhum precipitado foi formado ao fim deste tempo.

Exemplo B Comparação do NTMP

Uma amostra de nitrilotri(ácido meti lenofosfónico), NTMP, (3g; 10 mmoles) foi dissolvida em

4,32 ml de água, por adição de 1,049 ml (15,0 mmoles) de NH₄0H conc., em pequenas porções, durante um periodo de 15 minutos. Esta solução de sal de amónio de NTMP foi depois vazada com agitação, em 6,3 ml (18,9nmoles) de HCl 3N, ao refluxo. A temperatura que desceu aos 83°C, foi levada novamente à de refluxo (100°C) com aplicação de calor adicional e agj tação vigorosa. A solução foi mantida ao refluxo durante uma hora, após o qual a temperatura foi baixada aos 43°C e deixada agitar a essa temperatura durante 89 horas. Mesmo no final deste periodo longo de agitação, nenhum precipitado foi formado. A solução foi deixada ficar à temperatura ambiente sem

-16agitação durante uns 8 dias adicionais com observação periódica. Nenhum precipitado foi formado no final deste tempo.

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Exemplo 11 Preparação de DOTMP

Num frasco de fundo redondo, de três bocas, de 100 ml, equipado com um termómetro, um condensador de refluxo e uma manta de aquecimento, foi colocado 3,48 g (20,2 mmoles) de 1,4,7-10-tetra-aza-ciclododecano(um produto co mercial obtido em Parish Chemical Company, Orem, Utah) e 14 ml de água. A esta solução foi adicionado 17,2 ml de HCl conc. e 7,2 g de H₃P0g(87,7 mmoles) e a solução foi aquecida aos 105°C. A solução ao refluxo foi agitada vigorosamente enquanto que 13 g (160,2 mmoles) de formaldeido (sol.aq. a 37%) foram adicionados, durante um período de uma hora. A solução ao refluxo foi agitada durante duas horas adicionais.

aquecimento foi depois removido e a solução foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e deixada ficar durante

62,5 horas. A solução reaccional foi concentrada por aquecimento aos 40¾ , in vacuo a um semi-sólido castanho avemelhado. Uma porção de 30 ml de água foi adicionada, o que produziu uma suspensão. Esta suspensão foi depois vazada em 400ml de acetona com agitação vigorosa. 0 precipitado esbranquiçado resultante foi filtrado ao vácuo e seco durante a noite, para originar 10,69 g (rendimento de 97%) de DOTMP.

Exemplo 12 Purificação do DOTMP

Uma amostra de 2,0 g (3,65 mmoles) de DOTMP do Exemplo 11, foi dissolvido em 2 ml de água, por adição de 700 μΐ de NH^OH conc. em porções de 100 /u 1 , para originar uma solução com um pH de 2-3. Esta solução foi depois adicionada, toda de uma vez, a 4,5 ml de HCI 3N(13,5 mmoles), bem misturada, e deixada ficar. Dentro de uma hora, pequenos cristais quase quadrados começaram a formar-se nos lados do vidro abaixo da superficie do liquido. O crescimento dos cris_ tais foi deixado continuar e os cristais foram gentilmente bombados para fora das paredes do vaso, filtrados, lavados com quatro porções de 3 ml de água e secos ao ar até peso constante para originar 1,19 g(rendimento de 60%) de sólido cristalino branco, p.f. 270(g)°C.

sinal do DOTMP no espectro de RMN P-31 de descoplamento, do material de partida representava 78,1% dos sinais fosforosos totais presentes enquanto que o produto obtido depois de recrista 1 ização ácido/base, represer^ tava 94,7% do sinal fosforoso total presente.

Exemplo 13 Preparação do DOTMP bocas de 250 temperatura,

Num frasco de fundo redondo, de três ml, adaptado com um termómetro, controlador de funil de adição e barra de agitação e ligado a um condensador de refluxo, foi colocado 6,96g (0,04 moles) de 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (um produto comercial obtiodo em Parish Chemical Company, Orem Utah). A isto foi adicionado 14,5 g (1,77 moles) de ácido fosforoso, 30 ml de água desionizada e 28 ml (0,336 moles) de HCI conc. Depois da solução ter sido levada à temperatura de refluxo (105°C) formaldeido aquoso (37%) (26,0g;0,32 moles) foi introduzido no

frasco através do funil de adição, durante um periodo de 30 a 40 minutos. A solução foi aquecida e agitada durante mais três horas, ao refluxo e depois arrefecimento â temperatura ambiente.

A solução reaccional foi depois transferida para um frasco de fundo redondo de 500 ml e ligado a um dispositivo de roto-evaporação. A solução foi evaporada a um semi-sólido viscoso, âmbar, nunca a temperatura excedendo os 40°C no banho de aquecimento. Ao material viscoso foi adicionado cerca de 300 ml de acetona de grau de CLAR produzindo um óleo viscoso, pegajoso, castanho claro, que foi depois dissolvido em 22 ml de ãgua e adicionado lentamente, com agitação vigorosa, a IL de acetona. A acetona foi decantada e o óleo colorido claro, seco sob vácuo para originar 16,6 g (rendimento de 76%) de DOTMP em bruto.Uma porção (13,1 g) de DOTMP em bruto foi dissolvido em 39,3 g de água desionizada, tratada com um cristal de semente e deixada ficar durante a noite. 0 precipitado resultante foi filtrado ao vácuo, lavado com água fria e seco sob vácuo, para originar 4,75g (rendimento de 36%) de DOTMP.

) Exemplo 14 Purificação do DOTMP

Uma quantidade (3,0g; 5,47 mmoles) do DOTMP preparado no Exemplo 13 foi recristalizado por dissolução deste em 3 ml de ãgua por adição de 2,2 ml (31,5 mmo les) de NH^OH conc.. Esta solução foi adicionada com agitação a 2,4 ml(28,8 mmoles) de HCl conc. havendo o aparecimento de um precipitado sólido branco. Este precipitado foi filtrado ao vácuo e seco, para originar 2,42 g(rendimento de 81%) de DOTMP, p.f. 280(g)°C.

sinal de DOTMP no espectro de RMN P-31 de descoup1amento, do material de partida representava

97,2% dos sinais fosforcusos totais presentes. 0 sinal de DOTMP no espectro de RMN P-31 de descoup1amento, do produto depois da recristalização âcido/base, representava 98,2% dos sinais fosforcusos totais presentes.

Exemplo 15 Preparação do DOTMP

Numa proveta de 250 ml contendo 85,77g (0,871 mole) de HCl conc. foi adicionado, ácido fosΛ ¹ forouso sólido (57,11 g; 0,696 mole) e dissolvido, com agitação. Um frasco de fundo redondo, de três bocas, de 250 ml, foi carregado com 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano(10 , OOg ;

0,58 mole) e ligado a um condensador de refluxo. Este disposi_ tivo foi colocado num agitador/aquecimento e adaptado com um termómetro que controlava uma lâmpada de infra-vermelho, através de um controlador de temperatura. A solução de ácido foi cuidadosamente adicionada ao frasco reaccional que contém 0,1,4,7,10-tetra-azaciclododecano.

A mistura reaccional, que se tornou numa lama branca, foi levada à temperatura de refluxo (cerca ) dos 105°C). Solução de formaldeido a 37% aquoso (94,12g;

1,16 moles) foi adicionado, todo de uma vez, à mistura reaccional. A lama imediatamente tornou-se numa solução límpida.

A reacção foi continuada ao refluxo, com agitação constante, | durante aproximadamente cinco horas. A solução reaccional foi arrefecida e 188 ml transferidos para um frasco de Erlenmeyer de um litro e diluida com 470 ml solução de ácido clorídrico 0,ÍM (diluição de 1 a 3,5). A solução foi semeada com uns poucos grãos de DOTMP e colocada num frigorifico, durante a noite. 0 precipitado sólido branco resultante(1,35g) foi recolhido 17 horas depois por filtração num funil com placa filtrante de ingredientes de vidro. 0 filtrado foi trens ferido do frasco de vidro para o Erlenmeyer de um litro, semea

do novamente com uns poucos grãos de DOTMP, e colocado no fri_ gorifico durante a noite. No dia seguinte, o precipitado bran co foi filtrado (2,70g) e o filtrado concentrado sob vácuo,aos 80 ml. Este filtrado foi depois diluido com 200 ml de água, semeado como acima e deixado ficar no frigorifico durante 72 horas, após os quais o sólido branco foi filtrado e seco para originar 8,85g (rendimento de 28%) de DOTMP.

Exemplo 16 Purificação do DOTMP

\)

No reactor do Exemplo 15, um frasco de três bocas de 50 ml foi carregado com 15,6 ml de solução de HCl 3N (46,8 mmoles) e colocado num agitador/aquecimento. Esta solução foi levada à temperatura de refluxo (cerca dos 103°C). Uma solução separada foi feita por colocação de DOTMP (8,00g; 14,6 mmoles), preparado no Exemplo 15, numa proveta de 50 ml e sua dissolução por adição de 8,00g de água de grau CLAR e de hidróxido de amónio concentrado (14,3M), (2,52ml; 36,0 mmoles).

A solução de DOTMP/NH, foi adicionada J toda de uma vez, com agitação constante, à solução de HCl 3N, ao refluxo. A temperatura desceu a cerca dos 75°C e foi rapidji mente levada novamente à de refluxo e mantida aí, durante cer ca de uma hora. A temperatura foi baixada aos 43°C e mantida j aí, durante um período de 21 horas. Esta lama foi depois filtrada através de um funil com placa filtrante de materiais de vidro, sua transferencia com cerca de 4 ml de água e lavagem do bolo do filtro adicionalmente com cerca de 4 ml de água.

bolo do filtro foi seco ao ar, para originar 6,79g(rendimen to de 85%) de um sólido branco fino. A análise mostrou que os coprodutos foram reduzidos de 6,85% na amostra de DOTMP original do Exemplo 15 a 3,11% nesta amostra.

Exemplo 17 Purificação do DOTMP

Num frasco de três bocas de 50 ml, adaptado com um termómetro e um condensador com circulação de água, foi introduzido uma solução HC1 3N (13,25 ml;39,76 mmoles). Este dispositivo foi colocado num agitador/aquecimento e aquecido ao refluxo.

Uma solução em separado de DOTMP foi preparada por adição de DOTMP (6,79;12,38 mmoles), preparada no Exemplo 12, numa proveta de 50 ml e dissolução deste por adição de 6,8g de água e 2,14 ml (30,59 mmoles) hidróxido de amónio concentrado. Esta solução foi filtrada através de um papel de filtro para remover sói ides vestigiários; depois adição, toda de uma vez, da solução de ácido clorídrico ao refluxo, preparada acima. A suspensão branca resultante foi aquecida, durante uma hora, ao refluxo e depois a temperatura foi baixada aos 43°C. Depois de deixar a suspensão agitar a esta temperatura, durante um total de cerca de 21 horas, o sólido branco foi filtrado através de um funil com placa filtrante de um material de vidro fino, lavado com cerca de 8 ml de água desionizada, depois deixado secar ao ar. Um to total de 6,14 g (rendimento de 90%) de DOTMP foi deste modo recolhido como um sólido branco fino. A análise de RMN P-31 mostrou um aumento em pureza desde os 96,89% para o DOTMP usado como material de partida aos 98,37% para o produto de DOTMP recuperado.

Exemplo 18 Purificação do DOTMP

Um frasco de fundo redondo de três bocas, de 50 ml foi carregado com 12,0g(36,0 mmoles) de solução de ácido cloridrim 3N. Uma barra de agitação foi adicio-22nada e a solução de HC1 foi levada até à temperatura de refluxo, com agitação constante.

Uma proveta de 50 ml foi carrega_ da com 6,14 g (11,2 mmoles) de DOTMP preparado no Exemplo 17. Um peso igual de água desionizada foi adicionada (341,1 mmoles) e o DOTMP foi dissolvido na solução através da adição de 1,94 ml(27,7 mmoles) de hidróxido de amónio concentrado. Esta solução foi filtrada através de um papel de filtro para a remoção dos sólidos não dissolvidos, depois adição, tuda de uma vez, com agitação vigorosa, à solução de

_) ácido clorídrico, ao refluxo. Um precipitado branco foi for mado imediatamente a partir da adição das duas soluções 1 ímp_i das de água. A suspensão foi aquecida ao refluxo e deixada ficar agitar durante uma (1) hora a esta temperatura. A tem peratura do frasco foi depois baixada a cerca dos 43°C e deixada agitar, a esta temperatura, durante um total de cerca de 21 horas.

sólido branco foi filtrado a esta temperatura, lavado com 8 ml de água e seco ao ar, para originar 5,90g (rendimento de 87%) de DOTMP purificado. A anáH se por RMN P-31 indicou que uma pureza superior a 99% do ) DOTMP foi alcançada.

Exemplo 19 Purificação do DOTMP

A amostra de 1,35 g e a amostra de 2,7g de DOTMP preparado no Exemplo 15 foram combinados e moídos a um pó fino. Uma análise do RMN P-31 desta amostra indicava que 6,40% de produtos secundários contendo material fosforouso não do DOTMP estavam presentes. Uma amostra de 1,00g (1,82 mmoles) deste DOTMP foi adicionado a um frasco de 3/8 de onça com uma porção de 1,00g de água e uma barra de agitação. Esta lama foi agitada enquanto se realizou adi

-23ção de hidroxido de amónio concentrado (315 μ 1;4,2 mmoles) em pequenas porções(42 μ 1) até dissolução completa.

Um frasco de 4/8 de onça foi carregado com 1,95 ml de solução de HC1 3N (5,85 mmoles) e equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo. Esta solução foi levada à temperatura de refluxo, usando um banho de óleo mineral. A solução de DOTMP de cima foi adicionada à solução de HC1 ao refluxo, com agitação, descendo a temperatura aos 75°C. Esta solução foi novamente levada ao refluxo e mantida, durante uma hora, com agitação constante. A tempe ratura foi depois baixada aos 43°C e mantida aí, com agitação constante, durante um total de 21 horas. 0 precipitado branco foi depois filtrado e lavado com 4 porções de 0,5ml de água fria. 0 0,72g (rendimento de 72%) do DOTMP assim purif_i_ cado mostrou unicamente 2,28% de produtos secundários que cori têm material fosforouso, quando analizado por RMN P-31.

Exemplo 20 Purificação do DOTMP

A recristalização do Exemplo 19 foi re) petida, à excepção de que depois de um _periodo de 1 hora de refluxo, o sólido foi filtrado eiquanto quente, lavado com água quente, e seco, para originar 0,84g (rendimento de 84%) de DOTMP. Este material foi analizado por RMN P-31 e encontrado contendo unicamente 1,74% de produtos secundários que contêm material fosforouso, quando comparado com 6,40% preseq te no DOTMP de partida.

Exemplo C. Comparação para o EDTMP

Γλ )

No dispositivo do Exemplo 13 foi colocado 7,51 g (0,125 moles) de eti lenodiamina, 47,3g(0,5 mole) de ãcido fosforouso, 59 ml de HCl conc. (0,/37mole) e 80 ml de água. A solução foi aquecida ao refluxo, com agitação e tratada com 16,6 g (0,5 moles) de paraformaldeido.adicionado em pequenas porções durante um período de uma hora. A solução foi depois refluxada umas 2,5 horas adicionais e deixada arre fecer à temperatura ambiaite, durante a noite. 0 sólido branco resultante de EDTMP foi depois filtrado ao vãcuo e lavado com duas porções de 50 ml de ãgua. Este procedimento originou 32,27 g (rendimento de 60%) de EDTMP. A análise desta amostra por RMN P-31 indicou um nível de 6,4% de produtos secundários presentes.

Exemplo 21 procedimento comparativo do Exemplo C anterior foi repetido usando metade das quantidades anteriores. Depois de todo o paraformalcfeido ter sido adicionado, uma poeção da solução reaccional foi mantida aos 90-97°C durante a noite, após o qual um precipitado branco volumoso apareceu. A suspensão foi filtrada, enquanto ainda quente e lavada com duas porções de 40 ml de HCl 3N, quente. 0 sólido assim isolado foi seco ao ar, para originar 5,25g de EDTMP, contendo unicamente o nível de 1,4% de produto secundário.

Claims

REIV1NDICAÇ0ES

I^a. - Processo para a purificação de etilenodiaminotetra(ácido metilenofosfónico) ou de 1,4,7,10-tetra-aza-ciclododecano-1,4,7,10-tetra(ácido metilenofosfónico), caracterizado por compreender os passos de:

(a) dissolução do ácido aminofosfónico numa base aquosa;

(b) adição opcional da solução do passo (a) a uma solução de ácido mantendo uma temperatura elevada, para reprecipitar o ácido aminofosfónico;

(c) aquecimento opcional da solução durante um periodo de tempo suficiente para assegurar que a precipitação do ácido aminofosfónico tenha começado;

(d) filtração dos cristais de ácido aminofosfónico;e (e) lavagem dos cristais com água.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base aquosa, no passo (a), ) ser hidróxido de amónio.

vindicação passo (b),
3^a. - Processo de acordo com a 1 ou 2, caracterizado por a solução de ácido, ser uma solução de um ácido mineral.

re i no
4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o ácido mineral ser ácido clorídrico.

-26·►
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o pH ser de 0 a 4.
6®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o periodo de tempo para o aquecimento, no passo (e), ser desde 0,5 a 3 horas.

Ί
7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o periodo de tempo para o aquecimento ser desde 0,5 a 1 hora.
8®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a temperatura no passo (c), ser desde 35 a 105°C.
9®. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a temperatura ser desde 70 a 105°C.
10®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os passos a) até e), inclusive, serem repetidos pelo menos uma vez.
11®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir o passo de arrefecimento da solução depois do passo (c), e antes do passo de filtração, e de se deixar ficar a solução arrefecida durante um periodo de tempo suficiente para assegurar a precipitação do ácido aminofosfónico.
12®. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a temperatura estar na gama de desde a temperatura ambiente até 95°C.

-2713^a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a temperatura estar na gama de desde 25 até 45°C.
14^a. - Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por o periodo de tempo, no passo (d), ser de desde 1 a 24 horas.
15^a. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o periodo de tempo ser de desde 12 a 24 horas.
16^a. - Melhoramento no processo para a preparação de etilenodiaminotetra-ácido metilenofosfónico), que compreende a reacção de etilenodiamina, ácido fosforoso, ácido clorídrico e formaldeido ou paraforma1 deido e o aquecimento do meio reaccional à temperatura de refluxo,caracterizado por compreender a filtração do produto do meio reaccional antes do arrefecimento.
17^a. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a filtração ser conseguida enquanto o meio reaccional está à temperatura de refluxo.
18^a. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a etilenodiamina estar na forma de hidrocloreto.