SA90110175B1 - عملية لتنقية أحماض أمينو مثيلين فسفونيك aminomethylenephosphosphnic - Google Patents
عملية لتنقية أحماض أمينو مثيلين فسفونيك aminomethylenephosphosphnic Download PDFInfo
- Publication number
- SA90110175B1 SA90110175B1 SA90110175A SA90110175A SA90110175B1 SA 90110175 B1 SA90110175 B1 SA 90110175B1 SA 90110175 A SA90110175 A SA 90110175A SA 90110175 A SA90110175 A SA 90110175A SA 90110175 B1 SA90110175 B1 SA 90110175B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- solution
- temperature
- hour
- water
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 92
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 62
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 7
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims 1
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 abstract description 47
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical class NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125377 Selective β-Amyloid-Lowering Agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- -1 amine hydrogen atom amine hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
ethylenediaminetetra(methylenephospho nie acid) في حالة أكثر نقاوة أثناء تشييده إذا رشحت البلورات وهي ساخنة بدون تبريد مسبق. 20عنصر حمايهالملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتحضير حمض اثيلين ثنائي أمين رباعي مثيلين فسفونيكethylenediaminetetra(methylenephospho nic acid)و حمض ١، ٤، ٧، 10-رباعي أزادوديكان حلقي -1 ، 4، 7، 10-رباعي مثيلين فسفونيك1,4,7,10-tetraazacycloddecane-1,4,7,I0-tetra(methylenephosphonic acid)بنقاوة عالية وذلك بإذابة حمض الأمينو مثيلين فسفونيك aminomethylene phosphnic في قاعدة مائية، وتحميض المحلول باستخدام حمض معدني عند درجة حرارة مرتفعة لترسيب البلورات، والحفاظ على المحلول عند درجة حرارة مرتفعة لفترة زمنية كافية لضمان حدوث التبلور، وتبريد المحلول إلى درجة حرارة منخفضة والحفاظ عليه عند درجة الحرارة هذه لفترة زمنية كافية لترسيب البلورات وترشيح البلورات الناتجة عند درجة الحرارة تلك، وغسل البلورات بالماء واستخلاص (استرجاع) حمض الأمينو فسفونيك المنشود ذي النقاوة العالية. ويحصل على حمض الاثيلين ثاني أمين رباعي مثيلين فسفونيك
Description
Y | Ales لتنقية أحماض أمينو مثيلين فُسفوتيك Aminomethylenephosphonic acids الوصف الكامل : خلفية الاختراع إ: يعتبر الكثير من أحماض الأمينو فسفونيك aminophosphonic العضوية وأملاحها مركبات معروفة fam وبصفة خاصة لاستخدامها في استحلاب (chelating) أيونات فلزية. وتستخدم بعض من أحماض الأمينو فسفونيك العضوية هذه وأملاحها بصفتها مثبطات عتبية threshold inhibitors © (استهلالية) . وتصف البراءة الأمريكية رقم Y,099,A0Y بعضاً من هذه المركبات وطرق تحضيرها. ويصف أحد أمثلة التحضير المبيّن في هذه البراءة تسخين محلول Ja من اثيلين ثاني أمين ethylenediamine ومن ثم إضافة محلول من ملح الصوديوم yaaa] كلورو مثيلين فسفونيك chloro methylenephosphonic ومقدار فائض من قاعدة؛ على سبيل المثال (Na,CO; وذلك للحفاظ على اس هيدروجيني (pH) يتراوح من ٠١ إلى VV وبعد ٠ إضافة مقدار متكافئ على الأقل من مفاعل الفسفنة cphosphonating أي ما يكفي لتشكيل ملح الأمين المفسفن GS [على سبيل المثال» ملح الصوديوم لحمض( (methylenephosphonic acid ٠ ethylenediaminetetra (المعروف بالرمز [(NaEDTMP يسخن المحلول مع الترجيع reflux عند درجة غليانه لمدة تتراوح من ساعة واحدة إلى خمس ساعات. ومن ثم يبرد المحلول . ويعادل إلى اس هيدروجيني pH يتراوخ من ١ إلى ١ ويبخر حتى الجفاف لاستخلاص ethylenediaminetetra(methylenephosphonic acid) ٠١ المنشود [المعروف بالرمز JEDTMP ٠ تتضمن عملية أخرى تنتج Jildall ethylenediaminedi(methylenephosphonic acid) . بمعدل إنتاج جيد تتضمن معالجة محلول مائي يتكون من مقدار اثنين مولار من حمض aminomethylenephosphonic acid باستخدام | Ysa واحد ge ثتاثي alla ألكيلين ٍ alkylenedibalide عند درجة حرارة مرتفعة لفترة زمنية كافية لضمان تفاعل تام. وقد يجرى . ٠ هذا التفاعل في ساعات ALE مع الترجيع في ethanol Js تركيزه ٠ 79. 0 ا ١17
ووفقا لبراءة sal البراءة الأمريكية رقم Jeli Tay oF, YYAQAY تشكيل حمض الأمينو فسفونيك aminophosphonic acid بإضافة PCI; إلى الماء JS حمض فسفوروز phosphorous acid : وحمض هيدروكلوريك (3501). ومن ثم يضاف عديد الأمين polyamine إلى : ٠ المحلول الحمضي هذا. ويفضل أن يكون هنالك مقدار alld من PCL بنسبة تتراوح من 0 © إلى .72٠ وعند إضافة الأمين camine يكون وسط التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من نحو YA | إلى ٠٠م . وبعد إضافة كل الأمين؛ تكون درجة الحرارة قد رفعت إلى درجة حرارة تتراوح من نحو 97 إلى pV of ويرش محلول مائي من فورمالدهيد formaldehyde في مزيج (Jeli) | حيث في تلك الأثناء يحافظ على درجة الحرارة عند ذلك المستوى ولعدة ساعات بعد ذلك Lal يبرد المزيج. 0 ) Ye وتصف البراءة اليابانية رقم 00-1950551 التي نشرت حديثا أنه يمكن الحصول على معدلات إنتاج من المنتج المنشود أعلى بكثير وذلك بإضافة الأمين amine إلى مزيج من حمض الفسفوروز وحمض الهيدروكلوريك Cus يوجد حمض ,1,70 فيه بمقدار فائض بالنسبة إلى الأمين؛ ويفضل من نحو “,؛ إلى 5,*مول من الحمض لكل مول من الأمين. ويستخدم حمض HOI مركز ويفضل بمقدار يبلغ نحو 7,7 مول من 3501 لكل مول من الأمين. ويؤدي وجود Vo الحمض بمقدار كبير fan إلى زيادة مقدار الماء في النظام؛ وهذا يعتبر غير منشود. ولا يضاف مقدار إضافي من الماء إلى مزيج التفاعل؛ وهذا يفسر بوضوح سبب الحصول على معدلات إنتاج محسنة؛ إذا أن كل العمليات الأخرى تستخدم الماء والأحماض المخففة. ولقد اكتشف حديثا أن بعض من أمينات المثيلين الفسفينية methylenephosphonated amines تعتبر مفيدة لتطبيقات التصوير imaging والتطبيقات الصيدلية الإشعاعية الأخرى عند Y. شكيل متراكبات كلابية chelates مع فلزات مشعة. ويتطلب استخدام المركبات لمثل هذه ض الاغراض مواد ذات نقاوة أعلى. - ولقد وجد في الوقت الحاضر؛ أنه وحتى عند استخدام العمليات المفضلة وفقآ للتقنية 0 - المعروفة؛ تتشكل شوائب؛ على سبيل المثال جزئيات مثيلية تحوي ذرة تتروجينها Ae gana 1 مثيل 17-6712450 والتي تحل فيها مجموعة مثيل methyl محل ذرة هيدروجين الامين amine hydrogen 5 | بدلا من شق حمض المثيلين فسفونيك .methylenephosphonic acid YY
¢ - وصف عام للإختراع ومع أن عملية الحصول على أحماض sid فسفونيك ذات نقاوة عالية تعتبر معروفة؛ إلا أن عملية إنتاج منتجات من هذا القبيل ذات نقاوة حتى أعلى من ذلك يكون موضوع الاختراع الراهن. وتتضمن العملية الحالية إجراءات معينة لإعادة التبلور للحصول على المنتجات © المنشودة ذات النقاوة العالية. | : وعلى نحو ade لقد اكتشفت عملية تبلور في الوقت Mall تنتج أحماض أمينو مثيلين فسفونيك معينة ذات نقاوة عالية جد (نقاوة أعلى من 439( على سبيل المثال حمض اثيلين ٍ ض ثنائي أمين رباعي مثيلين فسفونيك [معروف [EDTMP ally وحمض 06401٠٠-ريباعي 0 أزا دوديكان حلقي-٠7040١٠٠-ريباعي مثيلين فسفونيك؛ [معروف بالرمز [DOTMP ويمكن ٠ تشكيل متراكبات من EDTMP و007200 مع فلزات مختلفة لتشكيل منتجات صيدلية (تتظر على سبيل المثال البراءتين الأمريكيتين رقم 54,834,774 ورقم 5,887,147 على الترتيب). ض وليس من السهل تتقية أحماض أمينو فسفونيك أخرى بهذه الكيفية نظرآ لذوبانيتها الكبيرة في الماء عند قيم منخفضة من الاس الهيدروجيني. فعلى سبيل المثال لا يمكن تنقية حمض ثاني : اثيلين ثالث أمين خامس مثيلين فسفونيك diethylenetriaminepenta(methylenephosphonic acid) ٠ [المعروف بالرمز [DTPMP وحمض تتريلو ثلاشي مثيلين فسفونيك nitrilotri(methylenephosphonic acid) [المعروف بالرمز [NTMP وفقاً لعملية الاختراع الراهن. وتجرى عملية إعادة التبلور recrystallization وفقآ للاختراع الراهن بالخطوات التالية: (أ) إذابة حمض الأمينو فسفونيك في قاعدة مائية؛ :
i o (ب) إضافة المحلول الناتج من الخطوة )1( إلى محلول حمضي حفظ عليه حمض الأمينو ض reprecipitata خياريا عند درجة حرارة مرتفعة لترسيب : ؛كينوفسف : (ج) تسخين المحلول لفترة من الزمن كافية لضمان بدء ترسيب حمض الأمينو فسفونيك؛ precipitation) © ترشيح بلورات حمض الأمينو فسفونيك؛ و (9) ٍ : (ه) غسل البلورات بالماء. في قاعدة aminophosphonic acid ففي الخطوة الأولى 0( يذاب حمض الأمينو فسفونيك ١ ويفضل حمض ana مائية؛ ويفضل هيدروكسيد الأمونيوم؛ ثم تحميض المحلول باستخدام ' معدني؛ إلى اس هيدروجيني ضمن المدى من صفر إلى ؛ (الخطوة (ب)). وعملية التحميض YS بالحمض تنجز اما باضافة المحلول الى الحمض؛ او باضافة الحمض الى المحلول ومن ثم؛
VO ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من refluxed يسخن المحلول الحمضي مع الترجيع يفضل من نصف ساعة إلى cal إلى ©١٠٠”م؛ لفترة من Ve والأفضل من Veo إلى ثلاث ساعات والأفضل من نصف ساعة إلى ساعة واحدة (الخطوة (ج)). ومن ثم يمكن تبريد المحلول خيارياء ويفضل من درجة حرارة الجو المحيط إلى نحو 2790 والأفضل من Vo إلى 5©؛"م؛ ويترك المحلول ليحفظ عند درجة الحرارة هذه لفترة من الزمن تسمح بحدوث Yo ساعة. ومن ثم YE إلى ١١ ساعة والأفضل من YE الترسيب؛ ويفضل من ساعة واحدة إلى يرشح حمض الأمينو فسفونيك المترسب؛ أي المعاد تبلوره؛ عند درجة الحرارة المنتخفضة : بالماء لإزالة Tam بعد Lad للحصول على البلورات المتقاة المنشودة (الخطوة (د)) التي تغسل أي محلول قد يحتوي على شوائب غير منشودة (الخطوة (ه)). وتعاد العملية مرة واحدة أو | ٠ أكثر إذا لم يحصل على النقاوة المنشودة. ويمكن الحصول على منتج يحتوي على شوائب أو أقل وفقآ للعملية الموصوفة أعلاه. 70,١ بنسبة . للاختراع الراهن على GE وبالطبع؛ سيعتمد عدد مرات تكرار عملية إعادة التبلور النقاوة المتشودة للمنتج النهائي وكذلك على نقاوة حمض الأمينو مثيلين فسفونيك الباديء. aminomethylenephosphonic acid ~~ Yo
YY
ولقد وجد في الوقت الحاضرء أنه في حالة إنتاج GEDTMP إذا رشح وسط التفاعل قبل التبريد الجوهري؛ يكون للمنتج EDTMP الناتج نقاوة led مما ستكون عليه إذا برد وسط .. التفاعل قبل الترشيح. ويحصل على أفضل النتائج إذا أجري الترشيح عندما يكون وسط التفاعل عند درجة حرارة الترجيع. ويعتقد أن هذا بسبب أن الشوائب تكون أكثر قابلية oe للذوبان في المحلول الساخن. يوضح المثال التالي طريقة التحضير التي تؤدي إلى إنتاج EDTMP الأعلى نقاوة. وتوضح الأمثلة الإضافية أدناه عملية إعادة التبلور لانتاج المنتجات التي قد تستخدم لأغراض ٠ الأمثلة المثال :)١( التحضبر المفضل ل EDTMP | شحنت قارورة ثلاثية العنق سعتها © لتر مزودة بقلاب stirrer ميكانيكي مزود بمحراك ض من تفلون Teflon (علامة تجارية) ب YOO جم من حمض الفسفوروز phosphorous acid وأضيف إليها ٠,7 لتر من 1101 مركز. وبعد تقليب شديد؛ أذيب حمض الفسفوروز مما أدى. Vo إلى هبوط درجة حرارة المحلول إلى الصفر المثوي. وإلى المحلول البارد هذاء أضيف 77١ جم من ثنائي هيدروكلوريد اثيلين ثنائي أمين ethylenediaminedihydrochloride وسخن مع ا التقليب الشديد. وعند درجة حرارة بلغت نحو ١٠م انطلق مقدار كبير من غاز HCl والذي استخلص على نحو ملائم باستخدام مصيدة غاز مائي water gas trap وعند درجة حرارة بلغت نحو TAA أذيب كل ثنائي هيدروكلوريد اثيلين (AD أمين ethylenediamine dihydrochloride Ye واستمر التسخين إلى ١٠٠7م (درجة حرارة الترجيع «(reflux وبمجرد وصول درجة حرارة مزيج التفاعل إلى ١٠٠7م أضيف 07 مل من محلول مائي من فورمالدهيد formaldhyde تركيزه 7717 نقطة نقطة عن طريق مضخة تمعجية (peristaltic) لمدة تراوحت من YY إلى YE ساعة بمعدل ١,715 مل/دقيقة. وبعد تسخين مع الترجيع لفترة . إضافية بلغت أربع ساعات؛ رشح المعلق الموجود عند درجة الغليان ترشيحاً 8 vacuum Le (باستخدام مرشح زجاجي ملبد sintered سعته ٠,9 لتر) وغسل بالماء مرتين باستخدام ٠٠١
مل في كل مرة. وجففت هذه المادة الصلبة بالهواء واستخلص pale VY من EDTMP (معدل الانتاج <.77)؛ درجة الانصهار تتراوح من PY (ينحل) (يحدث الانحلال عند درجة انصهار بلغت 4 ”م كما هو مذكور في الدوريات العلمية). Gg تحليل هذه العينة Gay ٠ لطيف الرنين النووي المغناطيسي H' (NMR) و P31 وجود شوائب بنسبة تقل عن ° 04 : المثال (7): تنقية EDTMP أضيفت كمية بلغت ٠١5٠١ جم من EDTMP المحضر وفقاً للإجراء الموصسوف في : المثال )١( إلى ٠١5١ مل من الماء في قارورة مستديرة القاع سعتها AY وقلب المزيج باستخدام قلاب stirrer ميكانيكي مزود بمحراك من تفلون Teflon (علامة تجارية). وأضيف ¥YO ٠١ مل من NH,OH مركز على دفعات بمقدار Yo مل لمدة ساعة واحدة. وبعد إضافة JS NHLOH يكون قد أنيب كل EDTMP تقريباً. وأزيل المقدار الصغير غير القابل للذوبان بالترشيح الفراغي. ومن ثم صب الراشح الرائق مع التقليب في 7٠٠١ مل من حمض هيدروكلوريك مسخن مع الترجيع تركيزه * مولار في قارورة مستديرة القاع سعتها © لتر ومزودة بغلاف تسخين ومقياس حرارة (ضبط عند درجة حرارة بلغت١٠٠م). COS
+ وهبطت درجة الحرارة إلى 18”م. واستمر التقليب؛ وبعد GH المحلول المقلب الناتج Ve دقائق ارتفعت درجة الحرارة إلى 77م ولوحظ تشكل مقدار قليل من الراسب. وفي غضون ٠١ دقيقة ومع التقليب المتواصل بلغت درجة الحرارة 87م وكان الراسب كثيفاً. وبعد ١ ٠*١ دقيقة» وصلت درجة الحرارة مرة اخرى إلى درجة حرارة الترجيع (١٠٠م). وبعد دقيقة وعند درجة حرارة الترجيع خفضت درجة الحرارة المضبوطة لمقياس الحرارة إلى ساعة عند 47م رشح المعلق ترشيحآً فراغيا من خلال 7١ 7؛أم. و بعد التقليب لمدة XL مل من الماء لنقل المادة الصلبة الثقيلة 5٠٠ وهو ساخن. واستخدم sintered Ade قمع زجاجي من. القارورة إلى قمع المرشح. وغسل راسب الترشيح الناتج بهذه الطريقة بالماء ثلاث مرات
باستخدام +00 مل في كل مرة وجفف بالهواء طوال الليل لينتج SALA جم من 50110 درجة الانصهار YY OYE م. وبين تحليل هذه العينة وفقاً لطيف الرنين النووي
A
المغناطيسي ض (NMR) ل P31 وجود شوائب بنسبة نحو 0,7 385.7 كان EDTMP المستخدم لمادة أولية starting material يحتوي على شوائب بنسبة نحو JY المثال :)٠( تنقية 10174 أذيبت die من EDTMP المحضر في المثال (7) 970 جم تحتوي على شوائب بنسبة 0 20,1) في 970 مل من الماء في قازورة مستديرة القاع سعتها Y لتر بإضافة 777 مل من 3 مركز على دفعات بمقدار Yo مل لكل منها. وبعد ذوبان كل المواد الصلبة؛ صسب المحلول مع التقليب في ١946 مل من 1501 مائي مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري (refluxing N aqueous HCL) وهبطت درجة الحرارة إلى a VE وبعد 7 دقائق؛ ارتفعت درجة الحرارة إلى AY مع ملاحظة ظهور راسب لونه باهت. وبعد ١ ٠ دقيقة؛ تشكل المزيد من الراسب ووصلت درجة الحرارة إلى ١٠٠”م. وترك المعلق عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة إضافية وتم خفض درجة الحرارة بعدها إلى EF أم وقلب لمدة ١“ ساعة إضافية. وعند هذه الفترة الزمنية؛ رشح المعلق ترشيحاً فراغيا باستخدام 48٠ مل من الماء call وغسل بالماء ثلاث مرات باستخدام 50850 مل في كل مرة وجفف بالهواء لينتج 970,4 جم من 50720 درجة الانصهار تتراوح من 1١9-716 م. VO وبين Gul cada النووي المغناطيسي (NMR) ل 2-31 لهذه العينة وجود شوائب بنسبة Jot توضح الأمثلة التالية تنقية EDTMP من مصادر مختلفة. المثال (4): تنقبة EDTMP ّ أذيب 0٠0 جم من منتج المثال )7( (الذي يحتوي على شوائب بنسبة 0.4 7) في 9100 da ٠ من الماء في قارورة مستديرة القاع سعتها ١ لتر بإضافة Veo مل من NHOH مركسز لمدة 7١ دقيقة. وصب المحلول مع التقليب في ١8380١ مل من 1701 مائي مسخن عند الترجيع وتركيزه ¥ عياري (refluxing 3N aqueous HCL) فهبطت درجة حرارة المحلول الناتج إلى . "م وبعد خمس دقائق من التقليب مع التسخين ارتفعت درجة الحرارة إلى 74أم مع وجود 1 راسب قليل. وفي غضون AREY Ye وصلت درجة الحرارة مرة أخرى إلى ١٠٠"م وتركت Yo عند هذه القيمة لمدة ساعة واحدة ومن ثم خفضت درجة الحرارة إلى a EY وبعد التقليب q رشح الراسب الكثيف ترشيحاً 2 €V ساعة ) عند درجة حرارة VVY,0) طوال الليل لمدة فراغيا باستخدام 5060 مل من الماء لنقله؛ وغسل بالماء ثلاث مرات باستخدام 4050 مل في م. 717-7١١ درجة الانصهار (EDTMP كل مرة وجفف بالهواء فنتج 7 جم من وجود EDTMP لهذه العينة من P-31 ل (NMR) طيف الرنين النووي المغناطيسي oy Tg
Je) شوائب بنسبة نحو 0
EDTMP المثال (5): تنقية يحتوي على شوائب بنسبة EDTMP أنيب 00 جم )110 ملي مول) من عينة من ٠ ل 7-31 في 960 مل من الماء (NMR) لطيف الرنين النووي المغناطيسي Gig 78,8 ادقيقة. ١١ ملي مول) من 08 مركز على دفعات صغيرة لمدة VAY) مل ١,5 بإضافة مل ٠٠١ مع التقليب في EDTMP ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل Yo (refluxing مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري HCL من (Use ملي ¥ 0) مرةٌ أخرى إلى درجة حرارة VY ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى 3N HCL) بالترسب من EDTMP الترجيع (١٠٠”م) بإجراء تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي.بداً . المحلول مباشرة تقريبآً واستمر بالترسب مع التقليب والتسخين المتواصلين. وحوفظ على ca £Y المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة ثم خفضت درجة الحرارة إلى Yo : ساعة ثم رشح الراسب الأبيض الكثيف ترشيحآً فراغيا عند 7١ وترك المعلق ليقلب لمدة مل من الماء لتقله واستخدام ثلاث مقادير إضافية من الماء YO درجة الحرارة تلك باستخدام oC (Use ملي ٠١٠١( مل لغسل الراسب. جفف الراسب بالهواء لينتج 54,7 جم Yo بلغ كل منها لطيف الرنين التووي Gay تحليل هذا الراسب Tuy .)7/84 = (معدل الإنتاج EDTMP من | AYA أن نسبة الشوائب انخفضت إلى P31 I (NMR) المغناطيسي ٠
EDTMP المثال )1(: تنقية يحتوي على شوائب بنسبة EDTMP أذيب +0 جم )110 ملي مول) من عينة من 0
Loeb في 560 مل من 7-31 (NMR) لطيف الرنين النووي المغناطيسي Gay 5,8 من 183,015 مركز على دفعات صغيرة لمدة 10 دقيقة. (Use ملي VAT) مل ١“ بإضافة مل ٠٠١ مع التقليب في EDTMP ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل Yo د Y
١ (refluxing عياري ١ مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه HCL ملي مول) من 7٠0( : أخرى إلى درجة حرارة Ea VY ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى IN HCL) بالترسب من EDTMP Tag الترجيع )+ + )7( بإجراء تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. المحلول مباشرة تقريبآً واستمر بالترسب مع التقليب والتسخين المتواصلين. وحوفظ على ساعة ثم رشح الراسب الأبيض YY المحلول عند درجة حرارة الترجيع مع التقليب لمدة © مل من الماء لتقله واستخدام YO الكثيف ترشيحاً فراغيا عند درجة الحرارة تلك باستخدام مل لغسل الراسب. جفف الراسب بالهواء YO ثلاث مقادير إضافية من الماء بلغ كل منها تحليل هذا Quy (£79 = (معدل الإنتاج EDTMP ملي مول) من VA) جم VEY لينتج ل 2-31 أن نسبة الشوائب انخفضت (NMR) 'الراسب وفقآ لطيف الرنين النووي المغناطيسي ْ ١,59 إلى ٠
EDTMP المثال (7): تنقية يحتوي على شوائب بنسبة EDTMP من عينة من (Use جم )110 ملي 5٠ أنيب sll ل 7-31 في 560 مل من (NMR) لطيف الرنين النووي المغناطيسي Tig 8,8 ٍ دقيقة. V0 ملي مول) من 111,013 مركز على دفعات صغيرة لمدة VAT) مل VY بإضافة مل ٠ ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل 2071140 مع التقليب في Vo (refluxing ملي مول) من 1101 مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري Yeo ) مرةٌ أخرى إلى درجة جرارة VY درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى clays 3N HCL) بالترسب من EDTMP الترجيع )+ + )7( بإجراء تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. وبدأ على Jd sa Gal al fall المحلول مباشرة تقريبآً واستمر بالترسيب مع التقليب والتسخين a Ve المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة ثم خفضت درجة الحرارة إلى . ٠ ساعة ثم رشح الراسب الأبيضن الكثيف ترشيحاً فراغيا عند 7١ وترك المعلق ليقلب لمدة مل من الماء لنقله واستخدام ثلاث مقادير إضافية من الماء YO درجة الحرارة تلك باستخدام 1: مل لغسل الراسب. جفف الراسب بالهواء لينتج 41,4 جم )90 ملي مول) YO بلغ كل منها لطيف الرنين النووي Gay تحليل هذا الراسب Tuy .)787 = (معدل الإنتاج EDTMP من .77. 069 أن نسبة الشوائب انخفضت إلى P31 ل (NMR) المغناطيسي Yo
ض ١١ 0 EDTMP تنقية :(A) المثال يحتوي على شوائب بنسبة EDTMP جم )110 ملي مول) من عينة من 5٠ uid :
Cll مل من 5٠0 ل 7-31 في (NMR) لطيف الرئين النووي المغناطيسي Gy 5,4١ دقيقة. ١٠ مركز على دفعات صغيرة لمدة NHOH ملي مول) من VAT) مل VV بإضافة مل ٠٠١ مع التقليب في EDTMP) ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم © (refluxing مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري HCL ملي مول) من Yo 0) ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى 77 م؛ مرةٌ أخرى إلى درجة حرارة IN HCL) بالترسب من EDTMP الترجيع )+ + )27( بإجراء تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. وبدأ ' واستمر بالترسيب مع التقليب والتسخين المتواصلين. وحوفظ على Gy المحلول مباشرة المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة ثم أزيل مصدر الحرارة وترك المعلق No ساعة ؛ ثم رشح الراسب الأبيض الكثيف ترشيحاً YY ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة مل من الماء لنقله واستخدام ثلاث مقادير Yo فراغيا عند درجة الحرارة تلك باستخدام مل لغسل الراسب. جفف الراسب بالهواء لينتج 51,7 جم YO إضافية من الماء بلغ كل منها
Call Gy (معدل الإنتاج = 187). وبين تحليل هذا الراسب EDTMP ملي مول) من 3£)
IXY أن نسبة الشوائب انخفضت إلى 731 (NMR) الرنين النووي المغناطيسي Vo
EDTMP المثال (4): تنقية ¢ (DEQUEST ™ 2041 (ديكويست EDTMP جم )110 ملي مول) من عينة من 0+ cul ل“ لمجموعة من عوامل كلابية Monsanto عينة تجارية يحصل عليها من شركة مونسانتو يحتوي على شوائب بنسبة ((aminophosphonic acid لحمض أمينو فسفونيك chelating agents ل 7-31 في 596 مل من الماء (NMR) لطيف الرنين النووي المغناطيسي Ga, 79,19 ٠ من 103,011 مركز على دفعات صغيرة لمدة 10 دقيقة. (Use مل (779 ملي ١3 بإضافة مل ٠٠١ مع التقليب في EDTMP ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل . refluxing مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري HCI ملي مول) من Yor) ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى 77أم؛ مرةٌ أخرى إلى درجة حرارة .327 HCL بالترسب من EDTMP الترجيع (١٠٠7م) بإجراء تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. وبدأ Yo ١" | ض
VY | | المحلول مباشرة تقريباً واستمر بالترسيب مع التقليب والتسخين المتواصلين. وحوفظ على المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة ثم خفضت درجة الحرارة إلى a EY وترك المعلق ليقلب لمدة 7١ ساعة ثم رشح الراسب الأبيض الكثيف ترشيحاً فراغيا عند درجة الحرارة تلك باستخدام YO مل من الماء لنقله واستخدام ثلاث مقادير إضافية من الماء © بلغ كل منها Yo مل لغسل الراسب. وجفف الراسب بالهواء لينتج £4 جم ٠١( ملي مول) من EDTMP (معدل الإنتاج = (ZAR وبين تحليل هذا الراسب وفقاً لطيف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) ل 7-31 أن نسبة الشوائب انخفضت إلى 71,85. المثال: :)٠١( تنقية EDTMP : أنيب 5٠ جم )110 ملي مول) من عينة من EDTMP يحتوي على شوائب بنسبة 0 + Gig 28,87 0-0٠ لطيف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) 7-31 في 5٠6 مل من الماء بإضافة ١١ مل (779 ملي مول) من 113,017 مركز على دفعات صغيزة لمدة 10 دقيقة. ومن ثم صب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل EDTMP مع التقليب في ٠٠١ مل V0 0) | ملي مول) من HCL مسخن عند درجة حرارة الترجيع وتركيزه ؟ عياري refluxing .3N HCL وتركت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى 77”م؛ لتبرد إلى درجة بلغت 47 أم مع Vo تقليب شديد متواصل. وبدأ EDTMP بالترسب من المحلول مباشرة تقريباً واستمر بالترسب في حين ترك المعلق ليقلب لمدة 7١ ساعة عند 47 أم. ومن ثم رشح الراسب الأبيض ٠ الكثيف ترشيحاً فراغيا عند درجة الحرارة تلك باستخدام Yo مل من الماء لنقله واستخدام ثلاث مقادير إضافية من الماء بلغ كل منها 72 مل لغسل الراسب. وجفف الراسب بالهواء ليتتج 47,7 جم 9A) ملي مول) من EDTMP (معدل الإنتاج = 7/85). وبين تحليل هذا Ys الراسب Gag لطيف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) ل 7-31 أن نسبة الشوائب انخفضت إلى 77,10 يعتبر المثالان (أ) و(ب) أدناه أمثلة مقارنة المثال (أ): مثال مقارنة لتنقية DTPMP ا cul 0 جم ALYY) ملي مول) من die من حمض ثاني اثيلين ثالث أمينو خامس Yo (حمض مثيلين فسفونيك)ء diethylenetriaminepenta(methylenephosphonic acid) <DTPMP في ١ ِ:
0 ؛ مل من الماء بإضافة ٠,977 مل YV,AY) ملي (Use من NH,OH مركز على دفعات صغيرة لمدة Vo دقيقة. وصب عندئذ هذا المحلول من ملح الأمونتيوم ل DTPMP مع التقليب في 9,19 مل )60 YY, ملي مول) من 1101 مسخن عند درجة حرارة الترجيع تركيزه refluxing 3N HCL soe ¥ ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى a VU مرة أخرى : © إلى درجة حرارة الترجيع (pV re) باستخدام تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. وحوفظ على المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة ومن ثم خفضت درجة الحرارة إلى 7؛"م وترك المعلق ليقلب لمدة 9١ ساعة. وحتى عند انتهاء هذه الفترة الزمنية A Lh من التقليب لم يتشكل أي راسب. وترك المحلول عند درجة حرارة الغرفة بدون تقليب لمدة ؛ٍ' 8 أيام إضافية مع مراقبة دورية. ولم يتشكل أي راسب عند نهاية هذه الفترة الزمنية. ا ٠ المثال (ب) مثال مقارنة لتنقية NTMP أذيب 7 جم ٠١( ملي مول) من عينة من حمض تتريلو ثلاثي (حمض مثيلين فسفونيك)ء محال nitrilotri(methylenephosphonic acid) في 5,77 مل من الماء بإضافة ّ| 4 مل )10,0 ملي مول) من 103,01 على دفعات صغيرة لمدة 10 دقيقة. وصب هذا المحلول من ملح الأمونيوم ل NTMP مع التقليب في “,1 مل YAR) ملي (Je من HOI 10 مسخن عند درجة حرارة الترجيع تركيزه ' عياري refluxing 3N HCL ووصلت درجة الحرارة؛ التي هبطت إلى AY @ مرة أخرى إلى درجة حرارة الترجيع (a) rr) باستخدام تسخين إضافي وتقليب شديد إضافي. وحوفظ على المحلول عند درجة حرارة الترجيع لمدة dela واحدة ثم خفضت درجة الحرارة إلى 4 "م وترك ليقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة AS ساعة. وحتى عند انتهاء هذه الفترة الزمنية الطويلة من التقليب لم يتشسكل أي Cady Ye وترك المحلول عند درجة حرارة الغرفة بدون تقليب لمدة A أيام إضافية مع مراقبة دورية ؛ 0 ولم يتشكل أي راسب عند نهاية هذه الفترة الزمنية. : المثال :)١١( تحضير DOTMP وضع YEA جم Yu) ملي مول) من 705461١٠٠-رباعي أزا دوديكان حلقي . 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (منتج تجاري يحصل عليه من شركة Chemical Company Parish Yo ؛ مدينة أوريم Orem يوتاه (utah و٠ مل من الماء في قارورة مستديرة القاع ثلاثية ١ |ّ
١ heating مل ومزودة بمقياس حرارة ومكثف ترجيع.وغلاف تسخين ٠٠١ العنق سعتها ملي مول) AVY) مل من 150 مركز و7,لا جم ١7,7 وإلى هذا المحلول؛ أضيف mantle وقلب المحلول المسخن عند درجة حرارة الترجيع "Vee وسخن المحلول إلى BPO; من 0" من المحلول المائي من (sa ملي ٠60١:07( جم VW بشدة في حين أضيف refluxing solution الذي تركيزه 777 لمدة ساعة واحدة. قلب المحلول المسخن عند formaldehyde الفورمالدهيد © درجة حرارة الترجيع لمدة ساعتين إضافيتين. ومن ثم أزيل مصدر الحرارة وترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وليستقر لمدة 17,5 ساعة .ركز محلول التفاعل بالتسخين عند إلى مادة شبه صلبة لونها بني محمر. وباضافة مقدار من الماء بلغ in vacuo مم في فراغ 2 مع تقليب acetone مل نتج معلق. ومن ثم صب هذا المعلق في 500 مل من الاستون "٠ شديد. ورشح الراسب ذو اللون الأبيض الضارب إلى الصفرة ترشيحاً فراغيا وجفف طوال Ys .)791 (معدل الإنتاج DOTMP جم من ٠٠,14 الليل فنتج
DOTMP تنقية :(1Y) المثال في (VY) الناتج من المثال DOTMP جم )10,¥ ملي مول) من عينة من 7,٠ أذيب ميكرولتر من 11,01 مركز على دفعات مقدار كل منها 7٠١ مل من الماء بإضافة ¥
Na ومن ثم أضيف .“ IY ميكرولتر فنتج محلول له اس هيدروجيني يتراوح من ٠٠١ VO 3111161, تركيزه ؟ عياري HCI المحلول كله دفعة واحدة إلى 0,£ مل )1110 ملي مول) من ومزج جيدآً وترك ليستقر. وفي غضون ساعة واحدة؛ بدأ تشكل بلورات صسغيرة مربعة على جوانب الكأس تحت سطح السائل. واستمر نمو البلورات ورطمت عن GE الشكل جدران الوعاء بشكلٍ معتدل ورشحت وغسلت بالماء أربع مرات باستخدام “؟ مل في كل مرة = جم من مادة صلبة بلورية بيضاء (معدل الإنتاج ٠٠9 وجففت بالهواء إلى وزن ثابت فنتج Yo ض .)1 (ينحل A YY درجة الانصهار بلغت )٠ الرنين النووي المغناطيسي ل 2-31 المبدد Casha في DOTMP ومثلت إشارة
CO للمادة البادئة 797401 من إشارات الفسفور الكلية الموجودة في (decoupled P-31 NMR) مثلت إشارة المنتج الناتج بعد إعادة تبلور القاعدة/الحمض 744,7 من إشارات الفسفور الكلية الموجودة. Yo
١ ٍ DOTMP تحضير. :)١( المثال 1,4,7,10- مول) من 70461١٠-رباعي أزا دوديكان حلقي +r £) وضع 7 جم : : «Parish Chemical Company (منتج تجاري يحصل عليه من شركة tetraazacyclododecane مل YO في قارورة مستديرة القاع ثلاثية العنق سعتها (Utah os sxOrem مدينة أوريم إضافة وقضيب تقليب ads ومزودة بمقياس درجة حرارة.و ضابط لدرجة الحرارة © مول) من حمض V,YY) جم ١5,5 وموصولة بمكثف ترجيع. وإلى هذه القارورة؛ أضيف ّ 77 ١( مل YA و deionized متزوع الأيونات ela مل من "١ و phosphorose الفسفوروز مركز. وعند وصول درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الترجيع BCL مول) من حمض formaldehyde مول) من فورمالدهيد TY) جم 77,٠0 أضيف محلول مائي من (7) 00) ٠ إلى Ye تركيزه 777 إلى القارورة من خلال قمع الإضافة خلال فترة زمنية تراوحت من ٠١ : دقيقة. وسخن المحلول وقلب لمدة ثلاث ساعات إضافية عند درجة حرارة الترجيع وثم ٠ ترك ليبرد إلى درجة حرارة الجو المحيط. مل وموصولة بجهاز 9٠5٠0 نقل محلول التفاعل بعدئذ إلى قارورة مستديرة القاع سعتها تبخير دوّار. وبخر المحلول إلى مادة شبه صلبة لزجة لونها أصفر ضارب إلى الحمرة على أن لا تتجاوز درجة الحرارة في حمام التسخين ٠4م مطلقآ. وإلى المادة اللزجة أضيف نحو Ye
HPLC grade ) مل من أستون من درجة السائل المستخدم في استشراب عالي الأداء ٠ مل من الماء YY لونه بني فاتح أذيب فيما بعد في sticky لينتج زيت لزج دبق (acetone الأستون decanted وصفق .acetone لتر من الاستون ١ وأضيف ببطء مع تقليب شديد إلى = خام (معدل الإنتاج DOTMP وجفف الزيت ذو اللون الفاتح في فراغ لينتج 7 جم من الخام في 79,7 جم من ماء منزوع الأيونات DOTMP جم من ١,١ أذيب مقدار بلغ .)2771 0 ٠ وترك ليستقر طوال الليل. ورشح الراسب seed crystel وعولج باستخدام بلورة بدء التبلور
DOTMP جم من £,Y0 فراغيا وغسل بالماء البارد وجفف في فراغ لينتج ad 5 الناتج . . (EY = (معدل الإنتاج
DOTMP تنقية )١ ¢) المثال
أعيد تبلور كمية بلغت 7,٠ جم (5,47 ملي مول) من DOTMP المحضر في المثال (VY) بإذابته في ¥ مل من الماء بإضافة YoY مل 7٠,*( ملي مول) من 113,017 مركز. وأضيف هذا المحلول مع التقليب إلى 7.4 مل YALA) ملي مول) من HCL مركز حيث ترسبت عند هذه اللحظة مادة صلبة بيضاء. ورشح هذا الراسب ترشيحاً فراغيا وجفف فنتج a> VEY © من DOTMP (معدل الانتاج = 780)؛ درجة الانصهار = 7880م (ينحل 4). مثلت إشارة DOTMP في طيف الرنين النووي المغناطيسي المبدد ل P31 (decoupled P-31 NMR) للمادة البادئة 797,7 من إشارات الفسفور الكلية الموجودة. ومتلت إشارة DOTMP في طيف الرنين النووي المغناطيسي المبدد ل 7-31 للمنتج بعد إعادة تبلور القاعدة/الحمض 744,7 من إشارات الفسفور الكلية الموجودة. ٠ المثال :)١١( تحضير DOTMP إلى كأس سعته YOu مل يحتوي على 85,77 جم (Use AVY) من HCL مركزء 07,1١ Cand جم )0,197 (Use من حمض فسفوروز صلب وأذيب مع التقليب. وشحنت قارورة مستديرة القاع ثلاثية العتق سعتها You مل ب ٠٠.٠٠0 جم (8,58 مول) من ERR TE TY أزا دوديكان حلقي 10-tetraazacylododecane ,1,47 ووصلت بمكثشف YO ترجيع. وضع هذا الجهاز على مسخن/قلاب وزود بمقياس درجة حرارة والذي يضبط مصباح بالأشعة تحت الحمراء من خلال ضابط درجة الحرارة . وأضيف المحلول الحمضي بحذر إلى قارورة التفاعل التي تحتوي على 70401١١٠٠-رباعي أزا دوديكان Gila -1,4,7,10 .tetraazacyclododecane ووصلت درجة حرارة مزيج التفاعل. الذي أصبح رديغاً starry أبيض» إلى درجة Ye حرارة الترجيع (نحو 00 (a7) وأضيف محلول مائي من 94,17 جم (1,16 مول) من فومالدهيد formaldehyde تركيزه 777 دفعة واحدة إلى مزيج التفاعل. وتحول الرديغ مباشرةٌ إلى محلول رائق. واستمر التفاعل عند درجة حرارة الترجيع مع تقليب ثابت لمدة خمس ساعات Lu وبرد محلول التفاعل ونقل ١88 مل منه إلى قارورة ايرلنماير ) Erlenmeyer . (flask وخفف باستخدام 70؛ مل من محلول حمض هيدروكلوريك تركيزه os) مولار Yo (تخفيف بنسبة ١ إلى 5,©). وبذر المحلول باستخدام حبيبات قليلة من DOTMP ووضع في
VY
ساعة بالترشيح ١١ ثلاجة طوال الليل. وجمع الراسب الصلب الابيض الناتج 1,70 جم بعد على قمع مزجج متوسط الحجم. ونقل الراشح من قارورة المرشح إلى قارورة ايرلنماير التي ووضع في DOTMP لتر مرة أخرى؛ وبذر مرة أخرى باستخدام حبيبات قليلة من ١ سعتها جم من الراسب الأبيض وركز الراشح في VV الثلاجة طوال الليل. وفي اليوم التالي؛ رشح مل من الماء وبذر كما ذكر ٠0١0 مل. ومن ثم خفف الراشح باستخدام Ar إلى vacuum فراغ © ساعة؛ ثم رشحت المادة الصلبة البيضاء؛ وجففت VY أعلاه وترك ليستقر في الثلاجة لمدة (AYA = (معدل الانتاج DOTMP جم من AAO لينتج DOTMP_ ual :(1 1) المثال مل ب 10,1 مل 5٠ شحنت قارورة ثلاثية العنق سعتها (V0) 'في مفاعل المثال تركيزه ؟ عياري .3171101 ووضعت على مسخن/قلاب. HCL (1,80؛ ملي مول) محلول ٠١ محلول may (61) oF ووصلت درجة حرارة المحلول إلى درجة حرارة الترجيع (نحو المحضر في المثال )10( في (DOTMP جم (6,؟١ ملي مول) من 8.٠0 منفصل بوضع جم من ماء من درجة السائل المستخدم في Ae كأس سعته 00 مل وإذابته بإضافة من هيدروكسيد (Use ملي 7.١( مل Y,0Y و HPLC grade water استشراب عالي الأداء مولار. VEY أمونيوم مركز تركيزه ١9
HCl كله دفعة واحدة مع تقليب ثابت إلى محلول DOTMP/NH; وأضيف المحلول من co Lua, refluxing 3N HCL solution مسخن عند درجة حرارة الترجيع تركيزه ¥ عياري درجة الحرارة إلى نحو 75م ووصلت سريعاً مرة أخرى إلى درجة حرارة الترجيع وحوفظ عليها لمدة بلغت نحو ساعة واحدة. خفضت درجة الحرارة إلى 47 "م وحوفظ عليها ساعة. ومن ثم رشح هذا الرديغ من خلال قمع ترشيح زجاجي متوسط الحجم YY المدة بلغت ٠٠ بنقله باستخدام نحو ؛ مل من الماء وغسل راسب الترشيح بشكل إضافي باستخدام نحو ؛ مل من الماء. وجفف راسب الترشيح بالهواء فتتح 7,79 جم من مادة صلبة بيضاء دقيقة الحبيبات انخفضثت co-products وبين التحليل أن نسبة المنتجات الإسهامية . (Zhe = (معدل الإنتاج ٍ في هذه العينة. 77,1١ إلى (V0) للمثال Ey الأصلية DOTMP من 77,858 في عينة
DOTMP المثال (لا١): تنقبة Yo ١١ |ّ :
ها أضيف VY, Yo مل YY) ملي مول) من محلول HCI تركيزه ¥ عياري :131:1 3N إلى قارورة ثلاثية العنق سعتها 5٠ مل مزودة بمقياس درجة حرارة ومكثف مزود بغلاف مائي. ووضع هذا الجهاز على مسخن/قلاب وسخن إلى درجة حرارة الترجيع. حضتر محلول منفصل من DOTMP بإضافة 1,79 جم ١7,74( ملي مول) من 100110 © المحضر في المثال (VY) إلى lS سعته ٠٠ مل وإذابته بإضافة TA جم من الماء VV Eg مل (70,59 ملي مول) من هيدروكسيد أمونيوم مركز. ورشح هذا المحلول من خلال ورقة : ترشيح لإزالة المواد الصلبة الضئيلة؛ ومن ثم أضيف كله دفعة واحدة إلى ملول حمض الهيدروكلوريك المسخن عند درجة حرارة الترجيع المحضر أعلاه. وسخن المعلق الأبيض sad alll ساعة واحدة عند درجة حرارة الترجيع ومن ثم خفضت درجة الحرارة إلى EY ٠ وبعد أن ترك المعلق ليقلب عند درجة الحرارة هذه لفترة زمنية كلية بلغت نحو 7١ del رشحت المادة الصلبة البيضاء من خلال قمع مزجج دقيق وغسلت باستخدام نحو A مل من الماء منزوع الأيونات deionized ومن ثم جففت بالهواء. وبناءآ على ذلك؛ استخلص TYE جم من DOTMP في صورة مادة صلبة بيضاء دقيقة الحبيبات (معدل الإنتاج = £3( Os التحليل وفقاً لطيف الرنين النووي المغناطيسي NMR) ) ل 7-31 زيادة في النقاوة من : Vo 795,85 ل DOTMP المستخدم بصفته مادة بادئة إلى 797,717 لمنتج DOTMP المستخلص. المثال :)١8( تنقية DOTMP شحنت قارورة مستديرة القاع ثلاثية العنق سعتها 5٠ مل ب ١7,٠ جم YU) ملي مول) من محلول حمض هيدروكلوريك تركيزه “ عياري HCL 327. وأضيف قضيب تقليب ورفعت درجة حرارة محلول 1501 إلى درجة حرارة الترجيع مع تقليب شديد. Y. شحن كأس سعته 5٠ مل ب 61,14 جم ١١,7( ملي (Use من DOTMP المحضر في : المثال (VY) وأضيف وزن متساو من ماء منزوع الأيونات )), YE) ملي مول) وأنيب DOTMP بإضافة ٠,14 مل (77,7 ملي مول) من هيدروكسيد أمونيوم مركز. ورشضح هذا المحلول من خلال ورقة ترشيح لإزالة المواد الصلبة غير الذائبة؛ ثم أضيف كله دفعة واحدة . مع تقليبٍ شديد إلى محلول حمض الهيدروكلوريك المسخن عند درجة_حرارة الترجيع. Yo وتشكل راسب أبيض مباشرة من إضافة المحلولين المائيين الرائقين. وسخن المعلق إلى درجة ض 9
حرارة .الترجيع وترك ليقلب لمدة بلغت نحو ساعة واحدة عند درجة الحرارة هذه. ومن ثم خفضت درجة حرارة القارورة إلى نحو 47م وتركت لتقلب عند درجة الحرارة هذه لفترة ض زمنية كلية بلغت YY ساعة. ا
رشحت المادة الصلبة البيضاء عند درجة الحرارة هذه وغسلت باستخدام A مل من © الماء وجففت بالهواء لينتج 5,930 جم من DOTMP منقى (معدل الانتاج (TAY بين التحليل Caudal Gi الرنين النووي المغناطيسي (NMR) ل 2-31 أن نقاوة تزيد عن 7449 ل DOTMP
قد تحققت. المثال :)١9١( تنقية DOTMP : خلطت العينة التي تزن ٠,75 جم والعينة التي تزن 7,١7 جم DOTMP Ge المحضرتان YS في المثال (V0) وطحنتا إلى مسحوق دقيق الحبيبات. وبين تحليل هذه العينة LE لطيف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) 7-31 وجود منتجات ثانوية by-products تحتوي على ض فسفور غير DOTMP بنسبة 77,60 أضيف ١ جم VAY) ملي مول) من عينة من DOTMP هذه إلى قنينة سعتها ؟ درامات 3-dramvial بالإضافة إلى مقدار من الماء بلغ ١ جم وقضيب تقليب. وقلب هذا الرديغ slurry مع إضافة 2٠١ ميكرولتر (54,5 ملي مول) من هيدروكسيد ض ٠ أمونيوم مركز على دفعات صغيرة مقدار كل منها 7؛ ميكرولتر حتى ذاب بشكل كلي. وشحنت قارورة سعتها ؛ درامات 4-dramvial ب 1,18 مل (5,85 ملي مول) محلول HCL تركيزه “ عياري وزودت بقضيب تقليب ومكثف ترجيع. ووصلت درجة حرارة هذا المحلول إلى درجة حرارة الترجيع باستخدام حمام زيت معدني. وأضيف محلول DOTMP المحضر أعلاه إلى محلول 1501 المسخن عند درجة حرارة الترجيع مع التقليب مما أدى إلى Ye هبوط درجة. الحرارة إلى 70"م. ورفعت درجة حرارة هذا المحلول مرة أخرى إلى درجة حرارة الترجيع وحوفظ عليه عند درجة الحرارة هذه لمدة ساعة واحدة مع تقليب ثابت. ومن ثم خفضت درجة الحرارة إلى 47م وحوفظ عليها مع تقليب ثابت لفترة زمنية كلية بلغت 7١ ساعة. ومن ثم رشح الراسب الأبيض وغسل بالماء البارد أربعة مرات بمقدار بلغ C00 مل في كل مرة. ووجد أن YY جم من DOTMP (معدل الإنتاج 777) المنقى بهذه الطريقة
Y ' . يحتوي على منتجات ثانوية تحتوي على فسفور بنسبة 77,78 فقط عندما حلل Uy لطيف . الرنين التووي المغناطيسي (NMR) ل P31 المثال )+ :(Y تنقية DOTMP كررت عملية إعادة التبلور Gay لمثال (V4) باستثناء أنه بعد التسخين مع الترجيع لمدة © ساعة واحدة؛ رشحت المادة الصلبة وهي ساخنة وغسلت باستخدام ماء ساخن وجففت لينتج > 4,؛ جم من DOTMP (معدل الإنتاج = 7/4). حللت هذه المادة Gig لطيف الرنين التووي المغناطيسي (NMR) ل 2-31 ووجد أنها تحتوي على منتجات ثانوية تحتوي على فسفور بنسبة 721,764 فقط بالمقارنة مع نسبة وجوذها في مادة DOTMP البادئة حيث بلغت JRE المثال (ج): مثال مقاونة لتحضير EDTMP Ye في الجهاز المذكور في المثال (VF) وضع 7,5١ جم (se V0) من اثيلين ثاني أمين ethylenediamine و 5/7 جم )° v, مول) من حمض الفسفوروز phosphorous acid 5 4© مل YY) مول) من HCL مركز و 80 مل من الماء. سخن المحلول إلى درجة حرارة الترجيع مع التقليب وعولج بإضافة 16,1 جم )10+ مول) من بارافورمالدهيد paraformaldehyde على دفعات صغيرة لمدة ساعة واحدة. ومن ثم سخن المحلول مع الترجيع Vo لمدة ساعتين ونصف إضافيتين وترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ومن ثم رشح EDTMP الصلب الأبيض الناتج ترشيحآً فراغيا وغسل بالماء مرتين باستخدام 5٠ مل في كل مرة. ونتج عن هذا الإجراء 77,77 جم من EDTMP (معدل الإنتاج- (AV وبين تحليل هذه العينة وفقاً لطيف الرنين النووي المغناطيسي (NMR) ل 7-31 وجود منتجات ثانوية by-products بنسبة JE ٠ المثال (YY) أعيد إجراء مثال المقارنة (ج) المذكور أعلاه باستخدام نصف المقادير المذكورة أعلاه. وبعد إضافة كل البارافورمالدهيد «paraformaldehyde حوفظ على جزء من محلول التفاعل عند درجة حرارة من 90 إلى TAY طوال الليل؛ ثم ظهر راسب أبيض بكمية CS ورشح المعلق وهو ساخن وغسل ب HCl ساخن تركيزه ¥ عياري 3N HCL مرتين
71١ | باستخدام 5٠0 مل في كل مرة. وجففت المادة الصلبة المعزولة بهذه الطريقة بالهواء لينتج ٠ 0,Y0 جم من EDTMP يحتوي على منتجات ثانوية بنسبة 71,4 فقط. . 1 1
Claims (1)
- YY عناصر الحماية عملية لتتقية حمض اثيلين ثتائي أمين رباعي مثيلين فسفونيك ١ ١ “Yo Vf) اوحمض ethylenediaminetetra(methylenephosphonic acid) Y 1,4,7,10- مثيلين فسفونيك يعابر-٠١ oF of = رباعي أزادوديكان حلقي v تشتمل على tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra(methylenephosphonic acid) ¢ : الخطوات التالية ° قاعدة مائية؛ aminophosphonic acid إذابة حمض الأمينو فسفونيك 0 1 لا (ب) تحميض المحلول «الناتج من الخطوة 0( باستخدام حمض لترسيب حمض : taminophosphonic acid الأمينو فسفونيك A taminophosphonic acid ترشيح بلورات حمض الأمينو فسفونيك (—) q غسل البلورات بالماء. (9) ٠١ لعنصر الحماية (١)؛ حيث تكون القاعدة المائية المستخدمة في الخطوة (أ) Gig عملية -7 ١ ٍ هي هيدروكسيد أمونيوم. أو (7)؛ حيث يكون الحمض المستخدم في الخطوة )١( لعنصر الحماية Gag عملية ¥ ١ (ب) عبارة عن محلول من حمض معدني. Y لعنصر الحماية )9( حيث يكون الحمض المعدني هو حمصض (ad عملية J ١ ل هيدروكلوريك. تتراوح قيمة الاس الهيدروجيني Cus عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ 8 ١ للمزيج بعد إضافة المحلول الحمضي الناتج من الخطوةلا) إلى الحمض من (PH) ل ض صفر إلى 4. ض yy عملية وفقآ لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث انه بعد إضافة المحلول الحمضسي -١ ١ الناتج من الخطوة )1( إلى الحمض»؛ يسخن المحلول للمساهمة في تنقية حمض الأمينو Y .aminophosphonic acid فسفونيك vo . عملية وفقا لعنصر الحماية ) 7(« حيث يجرى التسخين المذكور لمدة تتراوح من > ١ ١ نصف ساعة إلى ثلاث ساعات. Y لعنصر الحماية (7)؛ حيث تتراوح فترة التسخين من نصف ساعة إلى Gay عُملية 8“ ١ : ساعة واحدة. Y حيث يجرى التسخين المذكور ‘ (A) لأي من عناصر الحماية من ) ( إلى Gs, عملية 1 ١م. ٠٠# عند درجة حرارة تتراوح من © إلى Y V0 إلى 7١ لعنصر الحماية )3 حيث تتراوح درجة الحرارة من Gay عملية ٠١ ١ تشتمل على خطوة تبريد )٠١( I(T) لأي من عناصر الحماية من Gay عملية ١١ ١ المحلول قبل خطوة الترشيح (ج). Y يبرد المحلول إلى درجة حرارة تتراوح من Cus ( ١١ ) عملية وفقاً لعنصر الحماية VY ١ نحو درجة حرارة الجو المحيط إلى 46 م. Y . ةرارح حيث يبرد المحلول إلى درجة (VY) أو )١١( لعنصر الحماية Gag عملية ١" ١ تتراوح من 7*5 إلى 46 ام. YYt -١4 ١ عملية Gy لأي من عناصر الحماية من (VY) إلى (VF) حيث يبرد المحلول لمدة تتراوح من ساعة واحدة إلى YE ساعة. ١١ ١ عملية ty لعنصر الحماية (V6) حيث يبرد المحلول لمدة تتراوح من ١١ إلى YE Cy ساعة. ١ 7- عملية وفقآ لأي من عناصر الحماية ALL حيث يكون الحمض المستخدم لتحميض المحلول الناتج من الخطوة (آ) عند درجة حرارة مرتفعة. ١7 ١ عملية Gy لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تعاد الخطوات من )1( إلى (لجب) Y مرة واحدة على الأقل. VA) عملية لتحضير حمض اثيلين (SB أمين رباعي (ميثيلين فسفونيك) ethylenediaminetetra (methylenephosphonic acid) Y تشمل تفاعل اثيلين ثنائي أمينethylenediamine vo وحمض الفسفوروز phosphorous acid وحمض الهيدروكلوريك ¢ والفورمالدهيد formaldehyde أو البارا-فورمالدهيد paraformaldehyde وتسخين وسط التفاعل إلى درجة حرارة الترجيع reflux تتميز في أن المنتج يرشح من وسط 1 التفاعل قبل التبريد. Gag Adee -4 ١ لعنصر الحماية ١ A) ل حيث يجرى الترشيح عندما يكون وسط التفاعل عند درجة حرارة الترجيع reflux ٠٠ ١ عملية وفقآ لعنصر الحماية (VA) حيث يكون الاثيلين ثاني cthylenediamine (pd .© ِ في صورة هيدروكلوريد.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,441 US4937333A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA90110175B1 true SA90110175B1 (ar) | 2004-03-09 |
Family
ID=23538280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA90110175A SA90110175B1 (ar) | 1989-08-04 | 1990-12-18 | عملية لتنقية أحماض أمينو مثيلين فسفونيك aminomethylenephosphosphnic |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937333A (ar) |
| EP (1) | EP0411941B1 (ar) |
| JP (1) | JP2922263B2 (ar) |
| KR (2) | KR0178779B1 (ar) |
| CN (2) | CN1031191C (ar) |
| AP (1) | AP163A (ar) |
| AT (1) | ATE140459T1 (ar) |
| AU (1) | AU634267B2 (ar) |
| BG (1) | BG60519B1 (ar) |
| BR (2) | BR9003694A (ar) |
| CA (1) | CA2020950C (ar) |
| CZ (1) | CZ290556B6 (ar) |
| DD (1) | DD297414A5 (ar) |
| DE (1) | DE69027818T2 (ar) |
| DK (1) | DK0411941T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ1436A1 (ar) |
| EG (1) | EG19250A (ar) |
| ES (1) | ES2090105T3 (ar) |
| FI (1) | FI105033B (ar) |
| GR (1) | GR3020932T3 (ar) |
| HK (1) | HK1007558A1 (ar) |
| HU (1) | HU205128B (ar) |
| IE (1) | IE902812A1 (ar) |
| IL (3) | IL95094A (ar) |
| LV (1) | LV10718B (ar) |
| MA (1) | MA21922A1 (ar) |
| NO (2) | NO178196C (ar) |
| NZ (2) | NZ247888A (ar) |
| OA (1) | OA09300A (ar) |
| PH (1) | PH26901A (ar) |
| PL (2) | PL164908B1 (ar) |
| PT (1) | PT94188B (ar) |
| RO (1) | RO105967B1 (ar) |
| RU (1) | RU1838321C (ar) |
| SA (1) | SA90110175B1 (ar) |
| SK (1) | SK279107B6 (ar) |
| YU (1) | YU47368B (ar) |
| ZA (1) | ZA905564B (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| EP0494603A3 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-20 | Hoechst Ag | Process for extractive separation of phospho- and sulphobetaines from acidic reaction solutions |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5495042A (en) * | 1993-11-04 | 1996-02-27 | Cytogen Corporation | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
| CA2371728C (en) | 1999-06-11 | 2009-06-02 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| JP2003512331A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| US7550042B2 (en) * | 2002-12-27 | 2009-06-23 | Sumitomo Chemical Company Limited | Method and apparatus for crystallization |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN101381377B (zh) * | 2008-10-23 | 2011-05-04 | 山东省泰和水处理有限公司 | 一种适用于电子级固体己二胺四亚甲基膦酸的制备工艺 |
| JP5581832B2 (ja) * | 2010-06-11 | 2014-09-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
| CN103724373A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-16 | 山东省泰和水处理有限公司 | 多聚甲醛生产氨基三亚甲基膦酸的方法 |
| DE102014210378B4 (de) * | 2014-06-02 | 2018-10-04 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren |
| US10590153B2 (en) | 2014-06-02 | 2020-03-17 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH & Co. KG | Process for producing crystalline DTPMP |
| CN113263580A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-08-17 | 广东工业大学 | 一种多功能床头柜制造设备 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| CA775575A (en) * | 1961-11-13 | 1968-01-09 | R. Irani Riyad | Organic phosphorus compounds |
| US3738937A (en) * | 1970-05-08 | 1973-06-12 | Textilana Corp | Polyalkylene polyamino polykis methylene phosphonic acids and salts thereof and methods for producing same |
| NL7903500A (nl) * | 1979-05-04 | 1980-11-06 | Philips Nv | Verbrandingsflitslamp en flitsinrichting voorzien van verscheidene verbrandingsflitslampen. |
| JPS5775990A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-12 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Preparation of n,n,n',n'-tetra(phosphonomethyl) diaminoalkane |
| EP0225409A1 (en) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| DE3911816A1 (de) * | 1989-04-11 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclotridecane, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben zur markierung von substanzen mit radionukliden |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,441 patent/US4937333A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-29 PT PT94188A patent/PT94188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 CA CA002020950A patent/CA2020950C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 NZ NZ24788890A patent/NZ247888A/en unknown
- 1990-07-11 NZ NZ234464A patent/NZ234464A/en unknown
- 1990-07-16 IL IL9509490A patent/IL95094A/en active IP Right Grant
- 1990-07-16 IL IL11086190A patent/IL110861A/xx active IP Right Grant
- 1990-07-16 ZA ZA905564A patent/ZA905564B/xx unknown
- 1990-07-24 BR BR909003694A patent/BR9003694A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-24 JP JP2194121A patent/JP2922263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 YU YU145390A patent/YU47368B/sh unknown
- 1990-07-26 PH PH40907A patent/PH26901A/en unknown
- 1990-07-28 CN CN93108500A patent/CN1031191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-28 CN CN90104982A patent/CN1024196C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 DZ DZ900139A patent/DZ1436A1/fr active
- 1990-07-31 SK SK3796-90A patent/SK279107B6/sk unknown
- 1990-07-31 CZ CZ19903796A patent/CZ290556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 EP EP90308524A patent/EP0411941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 AT AT90308524T patent/ATE140459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 DE DE69027818T patent/DE69027818T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 RO RO145690A patent/RO105967B1/ro unknown
- 1990-08-02 DK DK90308524.9T patent/DK0411941T3/da active
- 1990-08-02 MA MA22192A patent/MA21922A1/fr unknown
- 1990-08-02 ES ES90308524T patent/ES2090105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-03 OA OA59828A patent/OA09300A/xx unknown
- 1990-08-03 IE IE281290A patent/IE902812A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 RU SU904830923A patent/RU1838321C/ru active
- 1990-08-03 DD DD90343237A patent/DD297414A5/de unknown
- 1990-08-03 AP APAP/P/1990/000202A patent/AP163A/en active
- 1990-08-03 PL PL90300181A patent/PL164908B1/pl unknown
- 1990-08-03 BG BG92627A patent/BG60519B1/bg unknown
- 1990-08-03 KR KR1019900011923A patent/KR0178779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 FI FI903864A patent/FI105033B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-03 HU HU904890A patent/HU205128B/hu unknown
- 1990-08-03 NO NO903419A patent/NO178196C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 PL PL90286349A patent/PL166453B1/pl unknown
- 1990-08-04 EG EG46290A patent/EG19250A/xx active
- 1990-08-06 AU AU60237/90A patent/AU634267B2/en not_active Expired
- 1990-12-18 SA SA90110175A patent/SA90110175B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-934A patent/LV10718B/lv unknown
-
1994
- 1994-09-05 IL IL11086194A patent/IL110861A0/xx unknown
-
1996
- 1996-09-03 GR GR960402289T patent/GR3020932T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-12 NO NO970653A patent/NO970653D0/no unknown
- 1997-05-14 BR BR1101174-2A patent/BR1101174A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106634A patent/HK1007558A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 KR KR1019980024928A patent/KR0178877B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA90110175B1 (ar) | عملية لتنقية أحماض أمينو مثيلين فسفونيك aminomethylenephosphosphnic | |
| CN104540839B (zh) | 磷铂化合物的合成和提纯方法及其用途 | |
| US5525733A (en) | Process for preparing tetrazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| US5099049A (en) | Chelate compositions and their production | |
| US6570022B2 (en) | Preparation of bis-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-amine monohydrate | |
| JPS6058996A (ja) | ホスホノメチル化されたアミノ酸の製法 | |
| JP3848714B2 (ja) | エチレンジアミン−ｎ，ｎ’−ジコハク酸およびその第二鉄錯塩の製法 | |
| JPS6160A (ja) | ４、４′−アゾビス（４−シアノ吉草酸）の製造法 | |
| JPH04261189A (ja) | トリフルオロメタンスルホン酸スズの製造法 | |
| NO300098B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) | |
| JPH01106895A (ja) | ホスホン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| JP2001270868A (ja) | 水和ヒドラジンとジシアンを原料とする５，５’−ビ−１ｈ−テトラゾールジアンモニウム塩の製造方法 | |
| HU190428B (en) | Process for the production of n-/phosphono-methyl/-glycine | |
| FI103118B (fi) | Parannettu menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfonihapon) valm istamiseksi | |
| JP2002012415A (ja) | フリーヒドロキシルアミン水溶液の製造方法 | |
| NO179451B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av etylendiamintetra(metylenfosfonsyre) | |
| JP2003176257A (ja) | 高濃度ｎ，ｎ−ジアルキルグリシン水溶液およびその製造方法 |