NO970653L - Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) - Google Patents

Description

Mange organiske aminofosfonsyrer og deres salter er velkjente forbindelser, spesielt for deres anvendelse i chelaterende metal1ioner. Noen av disse organiske aminofosfon-syrene og deres salter benyttes som "threshold inhibitors". US-patent 2.599.807 omtaler enkelte av disse forbindelsene og beskriver fremgangsmåter for deres fremstilling. Et eksempel på fremstilling angitt i patentet, består i å oppvarme en vandig oppløsning av etylendiamin og deretter tilsette en oppløsning av natriumsaltet av klormetylenfosfonsyre og et overskudd av en base, f.eks. Na2C03, for å holde en pH på 10-11,5. Etter tilsetning av minst en støkiometrisk mengde av fosfoneringsmidlet, dvs. tilstrekkelig til å danne det full-stendig fosfonerte aminsalt [dvs. natriumsaltet av etylen-diamintetra(metylenfosfonsyre), (kjent som NaEDTMP)], tilbake-løpsbehandles oppløsningen ved kokepunktet fra 1 til 5 timer. Oppløsningen blir deretter avkjølt og nøytralisert til en pH på 6-7 og inndampet til tørrhet for å isolere den ønskede etylendiamintetra(metylenfosfonsyre) [kjent som EDTMP].

En annen fremgangsmåte som fører til symmetrisk etylendiamin (metylenf osf onsyre) i godt utbytte, innebærer behandling av en vandig oppløsning av to molare deler aminometylen-fosfonsyre med en molar del av et alkylendihalogenid ved høyere temperatur i tilstrekkelig lang tid til å sikre full-stendig omsetning. Reaksjonen kan fullføres i løpet av noen få timer under tilbakeløp i 50% etanol.

I et annet patent, US-patent 3.738.987, innledes reaksjonen for å danne aminofosfonsyren ved å tilsette PC13til vann for å danne fosforsyrling og saltsyre. Polyaminet inn-føres deretter i denne sure oppløsningen. Det foretrekkes å benytte et overskudd av PC13på 5-10%. Under tilsetningen av aminet har reaksjonsmediet en temperatur på ca. 38-50°C. Når alt amin er tilsatt, heves temperaturen til ca. 93-104°C og en vandig oppløsning av formaldehyd dusjes inn i reaksjonsblandingen, hvorunder temperaturen holdes ved dette nivå i flere timer før blandingen tilslutt avkjøles.

I det mer nylig publiserte japanske patent nr. 55-150501, hevdes det at vesentlig høyere utbytter av det ønskede produkt oppnås ved å tilsette aminet til en blanding av fosforsyrling og saltsyre, hvor H3P03foreligger i overskudd i forhold til aminet, fortrinnsvis fra ca. 4,3 til 5,5 mol syre per mol amin. Konsentrert HC1 benyttes, fortrinnsvis ca. 2,2 mol HCl per mol amin. For meget syre kan bevirke at mengden av vann i systemet øker, hvilket ikke er ønskelig. Ytterligere vann-mengde tilsettes ikke til reaksjonsblandingen, og dette er antagelig årsaken til de forbedrede utbytter, i og med at alle andre prosesser benytter vann og fortynnede syrer.

Det er nylig oppdaget at enkelte av de metylenfosfonerte aminene er egnet for avbildningsformål og andre radiofarma-søytiske anvendelser når de komplekseres som chelater med radioaktive metaller. Bruk av forbindelsene for slike formål fordrer materialer av høyeste renhet.

Det har nå vist seg at selv om de foretrukne kjente fremgangsmåter benyttes, dannes det forurensninger, f.eks. de N-metylerte forbindelser hvor et aminhydrogen er erstattet med en metylgruppe i stedet for med metylenfosfonsyre-delen.

Selv om en fremgangsmåte for å oppnå aminofosfonsyre av høy renhet er kjent, er gjenstand for foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike produkter med enda høyere renhet. Foreliggende prosess innebærer enkelte fremgangsmåter for omkrystallisasjon for å oppnå de ønskede produkter med høy renhet.

Det er nå funnet en krystallisasjonsprosess som fører til 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-l,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) [kjent som DOTMP], med forbausende høy renhet (99<+>prosent) . En annen prosess for rensing av DOTMP er beskrevet i søknad 94.0643. En tilsvarende prosess for rensing av etylendiamintetra(metylenfosfonsyre) [kjent som EDTMP] er beskrevet i søknad 90.3419 (patent 178.196). Fremstilling av DOTMP er beskrevet i søknad 90.3632. DOTMP kan kompleksbindes til ulike metaller for å danne farmasøytiske produkter (se for eksempel henholdsvis US-patent 4.898.724 og 4.882.142). Andre aminofosfonsyrer lar seg ikke lett rense på denne måte på grunn av deres høyere oppløs-elighet i vann ved lave pH-verdier. For eksempel kan ikke dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) [kjent som DTPMP] og nitrolotri(metylenfosfonsyre) [kjent som NTMP] renses gjennom foreliggende fremgangsmåte.

Foreliggende fremgangsmåte for omkrystallisasjon oppnås gjennom følgende trinn: (a) oppløsning av DOTMP i en vandig base; (b) tilsetning av den eventuelle oppløsningen fra trinn (a) til en sur oppløsning holdt ved høyere temperatur for å felle DOTMP ut igjen; (c) frafiltrering av DOTMP-krystallene; og (d) vasking av krystallene med vann.

I det første trinn (a) oppløses aminofosfonsyren DOTMP i en vandig base, fortrinnsvis ammoniumhydroksyd, som etterfølges av surgjøring av oppløsningen med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre, til en pH i området fra 0 til 4 (trinn b). Den utfelte, dvs. omkrystalliserte, aminofosfonsyre filtreres deretter ved den lavere temperatur for å oppnå de ønskede rensede krystaller (trinn c) som så vaskes grundig med vann for å fjerne eventuell oppløsning som kunne inneholde uønskede forurensninger (trinn e). Prosessen gjentas én eller flere ganger dersom den ønskede renhet ikke er oppnådd. Et produkt som inneholder 0,1%, eller mindre, urenheter kan oppnås ved hjelp av ovennevnte fremgangsmåte.

Selvsagt vil det antall ganger omkrystallisasjons-prosessen i henhold til oppfinnelsen gjentas, avhengig av renheten som ønskes i sluttproduktet og også av renheten av utgangs-aminometylenfosfonsyren.

Eksempel 1

a) Fremstilling av DOTMP

I en 100 ml trehalset rundkolbe, forsynt med et termo-meter, tilbakeløpskjøler og varmemantel, ble det anbragt 3,48 g (20,2 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododecan (et kommersielt produkt fra Parish Chemical Company, Orem, Utah) og 14 ml vann. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 17,2 ml kons. HC1 og 7,2 g H3P03(87,7 mmol), hvorpå oppløsningen ble oppvarmet til 105°C. Den tilbakeløpskokende oppløsning ble kraftig omrørt mens 13 g (160,2 mmol) formaldehyd (37% vandig oppløsning) ble tilsatt i løpet av 1 time. Den tilbakeløps-kokende oppløsning ble omrørt i ytterligere 2 timer. Oppvar-mingen ble deretter avbrutt og oppløsningen gitt anledning til avkjøling til romtemperatur og henstand i 62,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert ved oppvarming til 4 0°C i vakuum til et rødaktig, brunt halvfast stoff. En 30 ml porsjon vann ble tilsatt og førte til en suspensjon. Suspensjonen ble deretter helt over i 400 ml aceton under kraftig omrøring. Det resulterende hvitaktige bunnfall ble frafiltrert under vakuum og tørket over natten for å gi 10,69 g (97% utbytte) DOTMP.

b) Rensning av DOTMP

En 2,0 g (3,65 mmol) prøve av DOTMP fra Eksempel 1 ble

oppløst i 2 ml vann ved tilsetning av 700 fil kons. NH4OH i 100 jil porsjoner, for å gi en oppløsning med en pH på 2-3. Denne oppløsningen ble deretter på én gang tilsatt til 4,5 ml 3N HC1 (13,5 mmol), blandet grundig og satt tilside. I løpet av 1 time hadde små, nesten kvadratiske krystaller begynt å dannes på glass-sidene nedenfor væskeoverflaten. Krystall-veksten fikk fortsette, og krystallene ble forsiktig dunket av beholderveggene, filtrert, vasket med fire 3 ml porsjoner vann og lufttørket til konstant vekt for å gi 1,19 g (60% utbytte) av et hvitt krystallinsk faststoff, smp. 270°C (d) .

DOTMP-signalet i det dekoblede P-31 NMR-spektrum av utgangsmaterialet representerte 78,1% av de totalt forekommende fosforsignaler, mens spekteret av produkt oppnådd etter base/syre-omkrystalliseringen, utgjorde 94,7% av det totalt foreliggende fosfor.

Eksempel 2

a) Fremstilling av DOTMP

I en 250 ml trehalset rundkolbe, forsynt med et termo-meter, temperaturstyring, dråpetrakt og en rørestav og for-bundet med en tilbakeløpskjøler, ble det anbragt 6,96 g

(0,04 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododecan (et kommersielt produkt fra Parish Chemical Company, Orem, Utah). Til dette

ble det tilsatt 14,5 g (1,77 mol) fosforsyrling, 30 ml deionisert vann og 28 ml (0,336 mol) kons. HCl. Etter at oppløsningen var bragt til kokepunktet (105°C) , ble vandig (37%) formaldehyd (26,0 g, 0,32 mol) ført inn i kolben gjennom dråpetrakten i løpet av 30 til 40 minutter. Oppløsningen ble oppvarmet til kokepunktet og omrørt i ytterligere 3 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur.

Reaksjonsoppløsningen ble deretter overført til en 500 ml rundkolbe som ble koblet til en rotasjonsfordamper. Oppløs-ningen ble inndampet til et ravfarvet, viskøst halvfast stoff, hvorunder temperaturen i varmebadet aldri overskred 40°C. Til dette viskøse materiale ble det tilsatt ca. 300 ml aceton av HPLC-kvalitet, hvilket førte til en lysebrun, klebrig, viskøs olje, som deretter ble oppløst i 22 ml vann og under kraftig omrøring langsomt tilsatt til 1 liter aceton. Acetonet ble avdekantert og den svakt farvede olje tørket under vakuum for å gi 16,6 g (76% utbytte) rå DOTMP. En porsjon (13,1 g) av det rå DOTMP ble oppløst i 3 9,3 g deionisert vann, behandlet med en krystallkim og satt tilside over natten. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert under vakuum, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum for å gi 4,75 g (36% utbytte) DOTMP.

b) Rensning av DOTMP

En del (3,0 g, 5,47 mmol) av det DOTMP som var frem-stillet i Eksempel 13, ble omkrystallisert ved å løse det opp i 3 ml vann under tilsetning av 2,2 ml (31,5 mmol) kons. NH40H. Denne oppløsningen ble under omrøring tilsatt til 2,4 ml

(28,8 mmol) kons. HCl, hvorved et hvitt faststoff utfeltes. Bunnfallet ble filtrert under vakuum og tørket for å gi 2,42 g (81% utbytte) av DOTMP, smp. 280°C (d) .

DOTMP-signalet i det dekoblede P-31 NMR-spektrum av utgangsmaterialet representerte 97,2% av de totalt forekommende fosforsignaler. DOTMP-signalet i det dekoblede 31-P NMR-spektrum av produktet etter base/syre-omkrystalliseringen, representerte 98,2% av de totalt forekommende fosforsignaler.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for rensning av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) (DOTMP), karakterisert ved følgende trinn: (a) oppløsning av DOTMP i en vandig base; (b) tilsetning av oppløsningen fra trinn (a) til en sur oppløsning som eventuelt holdes ved høyere temperatur for å utfelle DOTMP på nytt; (c) frafiltrering av DOTMP-krystallene; og (d) vasking av krystallene med vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved ved at den vandige base i trinn (a) er ammoniumhydroksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den sure oppløsningen i trinn (b) er en oppløsning av en mineralsyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at mineralsyren er saltsyre .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at pH er fra 0 til 4.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) til og med (e), gjentas minst én gang.