DD297414A5 - Verfahren zum reinigen von aminomethylenphosphonsaeuren - Google Patents
Verfahren zum reinigen von aminomethylenphosphonsaeuren Download PDFInfo
- Publication number
- DD297414A5 DD297414A5 DD90343237A DD34323790A DD297414A5 DD 297414 A5 DD297414 A5 DD 297414A5 DD 90343237 A DD90343237 A DD 90343237A DD 34323790 A DD34323790 A DD 34323790A DD 297414 A5 DD297414 A5 DD 297414A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- solution
- temperature
- acid
- precipitate
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- -1 AMINOMETHYLENE Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 83
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 43
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 59
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 54
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 101150044757 danr gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Hochreine Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsaeure) und * werden durch Aufloesen der Aminomethylenphosphonsaeure in einer waeszrigen Base, Ansaeuern mit einer Mineralsaeure bei einer erhoehten Temperatur, um die Kristalle auszufaellen, Halten der Loesung fuer einen ausreichenden Zeitraum bei erhoehter Temperatur, um Kristallisation sicherzustellen, Abkuehlen auf eine niedrigere Temperatur und Halten dieser Temperatur fuer einen ausreichenden Zeitraum, um die Kristalle zu praezipitieren und Filtrieren der resultierenden Kristalle bei dieser Temperatur, Waschen der Kristalle mit Wasser und Gewinnen der erwuenschten hochreinen Aminophosphonsaeure hergestellt. Die Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsaeure) wird bei ihrer Synthese in reinerer Form erhalten, wenn die Kristalle ohne vorheriges Kuehlen heisz filtriert werden.
Description
Viele organische Aminophosphonsäuren und ihre Salze sind bekannte Verbindungen, insbesondere für ihren Einsatz bei der Chelatierung von Metallionen. Einige dieser organischen Aminophosphonsäuren und ihre Salze werden als Schwellen-Inhibitoren verwendet. Das U.S. Patent 2,599,807 offenbart einige dieser Verbindungen und beschreibt Verfahren für ihre Herstellung. Ein Beispiel für die Herstellung, das in diesem Patent gegeben wird, offenbart das Erhitzen einer wäßrigen Lösung von Ethylendiamin und danr. ^azu die Zugabe von einer Lösung des Natriumsalzes von Chlormethylenphosphonsäure und einem Überschuß Base, z. B. Na2CO3, um einen pH-Wert von 10 bis 11,5 aufrecht zu erhalten. Nach Zugabe von mindestens einer stöchiometrischen Menge des Phosphonierungsmittels, d. h. ausreichend zur Bildung des vollständig phosphonierten Aminsalzes (d. h. des Natriumsalzes von Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure), (bekannt als NaEDTMP), wird die Lösung für eine bis fünf Stunden an ihrem Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgukühlt und auf ein pH von 6 bis 7 neutralisiert und dann zur Trockene eingedampft, um die erwünschte Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (bekannt als EDTMP) zu gewinnen.
Ein weiteres Verfahren, bei dem die symmetrische Ethylendiamin-di(methylenphosphonsäure) in guter Ausbeute hergestellt wird, beinhaltet das Behandeln einer wäßrigen Lösung von zwei molaren Teilen Aminomethylenphosphonsäure mit einem molaren Teil eines Alkylendihalogcnids bei einer erhöhten Temperatur für eine ausreichende Zeit, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Diese Reaktion kann in wenigen Stunden unter Rückfluß in 60%igem Ethanol durchgeführt werden. In einem anderen Patent, U. S. Patent 3,738,987 wird die Reaktion zur Bildung der Aminophosphonsäure begonnen, indem PCI3 in Wasser eingeleitet wird, um phosphorige Säure und Salzsäure (HCI) zu bilden. Dann wird das Polyamid ir diese saure Lösung eingebracht. Dabei ist ein 5 bis 10%iger Überschuß des PCI3 bevorzugt. Bei Zugabe des Amins ist das Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 38 bis 50°C. Nach Zugabe des gesamten Amins wird die Temperatur auf etwa 93 bis 1040C erhöht, und eine wäßrige Formaldehyd-Lösung wird in das Reaktionsgemisch eingeleitet, währenddessen und für einige Stunden danach die Temperatur auf di <>er Höhe gehalten und dann endgültig abgekühlt wird.
erwünschten Produkts durch Zugabe des Amins zu einer Mischung von phosphoriger Säure und Salzsäure erhält, worin H3PO3
im Überschuß im Hinblick auf das Amin vorliegt, vorzugsweise von etwa 4,3 bis 5,5 Mol Säure pro Mol Amin. Man verwendet konzentrierte HCI, vorzugsweise 2,2 Mol pro Mol Amin. Zu viel Säure neigt dazu, die Wassermenge im System zu erhöhen, was unerwünscht Ist. Es wird kein zusätzliches Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, was offenbar der Grund für die verbesserten
pharmazeutische Anwendungen geeignet sind, wenn sie als Chelate mit radioaktiven Metallen komplexiert vorliegen. Die
gebildet werden, d. h. die N-methylierten Spezies, bei denen ein Amin-Wasserstoff durch eine Methylgruppe ansteile der
besitzen, sind durch Umkristallisation durch die Schritte (1) Auflösen in einer Base, z.B. Ammoniumhydroxid (NH4OH), (2)
vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Erzeugen einer noch höheren Reinheit von solchen Produkten für die
von sehr hoher Reinheit (+99%) erzeugt werden, z. B. Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (bekannt als EDTMP) und
jeweils an verschiedene Metalle komplexiert werden, um pharmazeutische Produkte zu bilden (siehe z. B. die U. S.
penta(methylenphosphonsäure) (bekannt als DTMP) und Nitril-tri(methylenphosphonsäure) (bekannt als NTMP) durch das vorliegende Verfahren nicht gereinigt werden.
(a) Auflösen der Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base;
(b) Zugeben der Lösung aus Schritt (a) zu einer sauren Lösung, die bei einer erhöhten Temperatur gehalten wird, um die Aminophosphonsäure wieder zu präzipitieren;
(c) Erhitzen der Lösung für einen ausreichenden Zeitraum, um sicherzustellen, daß die Präzipitation der Aminophosphonsäure begonnen hat;
(d) Filtrieren der Aminophosphonsäure-Kristalle und
(e) Waschen der Kristalle mit Wasser.
Der erste Schritt (a) löst die Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base, vorzugsweise Ammoniumhydroxid, und ist gefolgt von einem Ansäuern der Lösung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure auf ein pH im Bereich von 0 bis 4 (Schritt b). Die saure Lösung wird dann unter Rückfluß erhitzt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 35 bis 105°C, besonders bevorzugt von 70 bis 1050C, für einen Zeitraum vorzugsweise von 0,5 bis 3 Stunden, besonders bevorzugt von 0,5 bis 1 Stunde (Schritte). Dann kann man die Lösung gegebenfalls abkühlen, vorzugsweise auf etwa Raumtemperatur bis etwa 950C, besonders bevorzugt auf 25 bis 450C, und bei dieser Temperatur einen Zeitraum stehenlassen, um Präzipitation zu ermöglichen, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden, besondere ^vorzugt von 12 bis 24 Stunden. Die ausgefallene, d. h. umkristallisierte Aminophosphonsäure wird dann bei der geringeren Temperatur abfiltriert, um die erwünschten gereinigten Kristalle zu erhalten (Schritt d), die anschließend gründlich mit Wasser gewaschen werden, um alle Lösung zu entfernen, welche unerwünschte Verunreinigungen enthalten könnte (Schritt e). Das Verfahren wird ein oder mehrere Male wiederholt, wenn die erwünschte Reinheit nicht erreicht won an ist. Durch das obige Verfahren kann man ein Produkt mit 0,1 % oder weniger Verunreinigungen erhalten. Natürlich wird die Anzahl, mit der man das erfindungsgemäße Umkristallisationsverfahren wiederholt, von der erwünschten Reinheit des Endprodukts und auch von der Reinheit der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminomethylenphosphonsäure abhängen.
Im Falle von EDTMP wurde jetzt festgestellt, daß bei Filtrieren des Reaktionsmediums vor einer nennenswerten Abkühlung das resultierende EDTMP Produkt eine höhere Reinheit hat, als wenn das Reaktionsmedium vor dem Filtrieren abgekühlt wird. Die besten Ergebnisse erhält man, wenn die Filtration durchgeführt wird, während das Medium auf Rückflußtemperatur ist. Man nimmt an, daß dies so ist, weil die Verunreinigungen in der heißen Lösung löslicher sind.
Das folgende Beispiel verdeutlicht das Herstellungsverfehren, welches das reinste EDTMP Produkt ergibt. Weitere Beispiele zeigen im folgenden das Umkristallisationsverfahren zur Bereitstellung von Produkten, dia für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden können.
Ein 5 I-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, der mit einer Teflon* Schaufel versehen war, wurde mit phosphoriger Säure (755g) gefüllt, zu der konzentrierte (konz.) HCI (1,21) zugegeben wurde. Nach heftigem Rühren löste sich die phosphorige Säure auf, was ein Absinken der Lösungstemperatur auf O0C verursachte. Zu dieser kalten Lösung wurde Ethylendiamin-Dihydrochlorid (271 g) gegeben und bei starkem Rühren erhitzt. Bei ungefähr 600C war eine große Menge HCI Gas abgegeben worden, die günstigerweise mit einer Wasser-Gasfalle rückgewonnen wurde. Bei etwa 88eC hatte sich das gesamte
Ethylendiamin-Dihydrochlorid aufgelöst, und das Erhitzen wurde bis 1000C (Rückfluß) fortgesetzt. Als die Reaktion 1000C erreicht hatte, wurde eine 37%ige wäßrige Formaldehvd-Lösung (902ml) tropfenweise durch eine peristaitische Pumpe über einen Zeitraum von 22-24Stunden zugegeben (die Rate war 0,65ml/min). Nach weiteren 4Stunden unter Rückfluß wurde die kochende Suspension im Vakuum filtriert (1,51 Glasfilter) und mit zwei 300 ml Portionen Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde an Luft getrocknet, wobei 607g EDTMP (70% Ausbeute), Schmp. 216-217CC unter Zersetzung (d) (Lit. Schmp. 2140C d) gewonnen wurden. 1H- und 31P-NMR Analysen dieser Probe zeigten an, daß die Verunreinigungen bei weniger als 1 % waren.
Eine Menge von 1050g EDTMP, hergestellt durch die Prozedur von Beispiel 1, wurde zu 1050ml Wasser in einen 2-l-Rundkolben gegeben und mit einem mechanischen Rührer gerührt, der mit einer Teflon* Schaufel versehen war. Konzentriertes NH4OH (325 r;l) wurde in 25-ml-Portionen über den Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Nach Zugabe des gesamten NH4OH hatte sich beinahe das gesamte EDTMP gelöst. Die kleine, nicht lösliche Menge wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Dann wurde das klare Fittrat unter Rühren zu 2100 ml unter R'jckfluß kochender 3-M-Salzsäure in einem 5-l-Rundkolben, ausgestattet mit Heizmantel und Thermometer (eingestellt auf ι CO0C) gegossen. Die resultierende gerührte Lösung war klar und die Temperatur war auf 680C gefallen. Das Rühren wurde fortgesetzt, und nach sechs Minuten war die Temperatur auf 720C gestiegen und ein feiner Niederschlag war sichtbar. Nach 16Minuten bei fortgesetztem Rühren betrug die Temperatur 87°C und der Niederschlag war dicht. Nach 20 Minuten war die Temperatur wieder auf Rückfluß (100"C). Nach 30 Minuten bei Rückflußtemperatur wurde die Thermometereinstellung auf 43°C verringert. Nach 21stündigem Rühren bei 430C wurde die Lösung im Vakuum durch einen Glasfrittentrichter gefiltert, während sie noch warm war. Um den dichten Niederschlag vom KoIb-") in den Filtertrichter zu überführen, wurde Wasser (500 ml) verwendet. Der so erhaltene Filterkuchen wurde mit drei 500 mi -ortionen Wasser gewaschen und über Nacht an Luft getrocknet, wobei 984,8g EDTMP, Schmp. 214-2150C erhalten wurden. Ein 31P-NMR Spektrum dieser Probe zeigte etwa 0,6% Verunreinigungen an. Das als Ausgangsmaterial verwendete EDTMP hatte etwa 1 % Verunreinigungen.
unter Rühren in 1940ml unter Rückfluß kochende, wäßrige 3 N HCI gegossen. Die Temperatur sank auf 740C und war nach sieben
und die Temperatur hatte 1000C erreicht. Die Suspension wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die
im Vakuum filtriert, wobei 450ml Wasser für die Überführung verwendet wurde, mit drei 400ml Portionen Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, um 920,4g EDTMP, Schmp. 214-2150C zu ergeben. Ein 31P-NMR Spektrum dieser Probe zeigte eine
Das Produkt von Beispiel 3 (0,4% Verunreinigung, 900g) wurde in 900ml Wasser in einem 2-l-Rundkolben durch Zugabe von 300ml konz. NH4OH über einen Zeitraum von 20 Minuten gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren in 1800 ml unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die Temperatur der resultierenden Lösung sank auf 720C und war nach fünf Minuten Rühren unter Hitze auf 780C gestiegen, wobei einiger Niederschlag vorhanden war. Innerhalb 30Minuten hatte die Temperatur wieder 100°C erreicht und wurde dort eine Stunde gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Nach Rühren über Nacht (17,5Stunden) bei 430C wurde der dichte Niederschlag im Vakuum filtriert, wobei 400ml Wasser für die Überführung verwendet wurden, mit drei 400ml Portionen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 805,62g EDTMP, Schmp. 215-2170C zu ergeben. Ein Hochfeldt 31P-Spektrum dieser Probe zeigte eine Verunreinigungskonzentration von etwa 0,1 % für diese Probe EDTMP.
Eine Probe EDTMP(50g, 115 mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13,5ml (193 mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3nHCI gegossen. Die auf 730C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 44,2g (101 mmol, 89% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,38%.
Eine Probe EDTMP (50g, 115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml ßOOmmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde 22 Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25 ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 34,3g (79 mmol, 69% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 1,45%.
-4- 297 409
Eine Probe EDTMP (5Og1115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Οϊβοΰ Lösung des Ammoniumsalzes νjn EDTMP wurde dann unter Rühren in 100 ml (300nimol) unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 70°C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 41,4g (95mmol, 83% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,05%.
Eine Probe EDTMP (50g, 115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml ßOOmmol) ur>. rr Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 72°C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebrecht. EDTMP bekann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Wärmequelle entfernt wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25 ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25 ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 41,2 g (94 mmol, 82 % Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,11%.
Eine Probe EDTMP (50g, 115 mmoll) (DEQUEST9 2041, eine kommerzielle Probe der Monsanto Company für eine Reihe von Aminophosphonsäure-Chelatoren) mit 3,65% Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 16ml (229mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (100°C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 44,3g (102 mmol, 89% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigt eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 1,85%.
(229 mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3NHCI gegossen. Man ließ die auf 720C abgesunkene Temperatur unter fortgesetztem starkem Rühren auf 430C abkühlen. EDTMP bekann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort weiter auszufallen, während die Suspension 21 Stunden bei 430C rühren gelassen wurde. Der dichte weiße Niederschlag wurde bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 42,7 g (98mmol, 85% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der
Eine Probe Diethylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) DTPMP (5g, 8,73mmol) wurde in 4ml Wasser durch Zugabe von 1,526ml (21,82mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von DTPMP wurde dann unter Rühren in 9,15 ml (27,45 mmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 760C abgesunkene Temperaturwurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wiederzurückauf Rückfluß (1000C) gebracht. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert und 91 Stunden rühren gelassen wurde. Sogar am Ende dieses langen Rührzeitraums hatte sich kein Niederschlag gebildet. Die Lösung wurde weitere 8Tage unter zeitweiliger Beobachtung ohne Rühren bei Raumtemperatur belassen. Nach dieser Zeit hatte sich kein Niederschlag gebildet.
Eine Probe Nitril-tri(methylenphosphonsäure) NTMP (3g, 10mmol) wurde in 4,32ml Wasser durch Zugabe von 1,049 ml (15,0mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von NTMP wurde dann unter Rühren in 6,3ml (18,9 mmol) unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die auf 830C abgesunkene
Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehal an, wonach man die Temperatur auf 430C verringerte und bei dieser Temperatur 89Stunden rühren ließ. Sogar am Ende dieses langen Rührzeitraums hatte sich kein Niederschlag gebildet. Die Lösung wurde weitere 8Tage unter zeitweiliger Beobachtung ohne Rühren bei Raumtemperatur belassen. Nach dieser Zeit hatte sich kein Niederschlag gebildet.
In einen 100-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, Rückflußkühler und Heizmantel ausgestattet war, wurden 3,48g (20,2 mmol) MJ.IO-Tetraazacyclododecan (ein kommerzielles Produkt der Parish Chemical Company, Orem, Utah) und 14ml Wasser gegeben. Zu dieser Lösung wurden 17,2 ml konz. HCI und 7,2g H3PO3 (87,7mmol) zugegeben, und die Lösung wurde auf 105"C erhitzt. Die unter Rückfluß kochende Lösung wurde stark gerührt, während 13g (160,2 mmol) Formaldehyd (37% Wbßrige Lösung) über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben wurden. Die unter Rückfluß kochende Lösung wurde weitere zwei Stunden gerührt. Dann wurde die Heizung entfernt, und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und 62,5Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Erhitzen auf 40°C im Vakuum auf eine rötlich-braune, halbfeste Substanz konzentriert. Es wurde eine 30ml Portion Wasser zugegeben, wodurch eine Suspensioin erzeugt wurde. Diese Suspension wurde dann unter starkem Rühren in 400ml Aceton gegossen. Der resultierende nicht-weiße Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und über Nacht getrocknet, um 10,69g (97% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
(13,5mmol) gegeben, gut vermischt und stehon gelassen. Innerhalb hatte die Bildung von kleinen, nahezu quadratischen
In einen 250-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit oinem Thermometer, Thermostat, Zugabetrichter und Rührstab ausgestattet und an einen Rückflußkühler angeschlossen war, wurden 6,96g (0,04mol) I^^.IO-Tetraazacyclododecan (ein kommerzielles Produkt der Parish Chemical Company, Orem, Utah) gegeben. Dazu wurden 14,5g (1,77mol) phosphorige Säure, 30ml deionisiertes Wasser und 28ml (0,336mol) konz. HCI gegeben. Nachdem die Lösung auf Rückflußtemperatur (1050C) gebracht worden war, wurde wäßriger (37%) Formaldehyd (26g, 0,23mol) in den Kolben durch den Zugabetrichter während 30 bis 40 Minuten eingebracht. Die Lösung wurde erhitzt, drei weitere Stunden unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen.
Die Reaktionslösung wurde dann in einen 500-ml-Rundkolben überführt, der an einer Rotationsverdampfer-Vorrichtung angeschlossen war. Die Lösung wurde zu einer bernsteinfarbenen, viskosen halbfesten Substanz eingedampft, wobei die Temperatur des Heizbads nie 4O0C überstieg. Zu dem viskosen Material wurden etwa 300ml Aceton von HPLC-Qualität gegeben, wobei ein hellbraunes, klebriges, viskoses Öl erzeugt wurde, das dann in 22ml Wasser aufgelöst und dann unter starkem Rühren in 11 Aceton gegeben wurde. Das Aceton wurde dekantiert, und das hellfarbene Öl unter Vakuum getrocknet, um 16,6g (76% Ausbeute) DOTMP-Rohprodukt zu ergeben. Ein Teil (13,1 g) des DOTMP-Rohprodukts wurde in 39,3g deionisiertem Wasser gelöst, mit einem Impfkristall behandelt und über Nacht stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde im Vakuum filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 4,75g (36% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
konz. NH4OH (31,5mmol) umkristallisiert. Diese Lösung wurde dann unter Rühren zu 2,4ml (28,8mmol) konz. HCI gegeben, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und getrocknet, um 2,42g (81 % Ausbeute)
entsprach 98,2% der gesamten vorhandenen Phosphorsignale.
einen Rückflußkühler angeschlossen. Diese Vorrichtung wurde auf einen Heizrührer gestellt und mit einem Thermometer versehen, der eine Infrarot-Lampe über ein Temperatur-Kontrollelement steuerte. Die Säurelösung wurde vorsichtig in den
annähernd fünf Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, und 188ml wurden in einen 1-l-Erlenmeyer-Kolben überführt und mit 470ml 0,1 M Salzsäure verdünnt (1 zu 3,5 Verdünnung). Die Lösung wurde mit einigen Körnern DOTMP
angeimpft und Ober Nacht in den Kühlschrank gestellt. 17 Stunden später wurde der resultierende feste weiße Niederschlag (1,35g) durch Filtration in einem mittleren Glasfrittentrichter gesammelt. Das Filtrat wurde aus dem Filterkolben zurück in den 1 -I-Erlenmeyer-Kolben überführt, erneut mit einigen Körnern DOTMP angeimpft und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wurde das weiße Präzipitat filtriert (2,70 g) und das Filtrat unter Vakuum auf 80 ml konzentriert. Dieses Filtrat wurde anschließend mit 200ml Wasser verdünnt, wie oben angeimpft und 72 Stunden in einem Kühlschrank stehen gelassen, wonach der weiße Feststoff filtriert und getrocknet wurde, um 8,85g (28% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
Im Reaktor von Beispiel 15 wurde ein 50-ml-Dreihalskolben mit 15,6ml 3 N HCI Lösung (46,8 mmol) gefüllt und auf einen Heizrührer gestellt. Diese Losung wurde auf Rückflußtemperatur (etwa 1030C) erwärmt. Es wurde eine separate Lösung hergestellt, indem DOTMP (8,00g, 14,6mmol), das in Beispiel 15 hergestellt wurde, in einen 50ml Becher gegeben und durch Zugabe von 8,00g HPLC reinem Wasser und 2,52ml (36,0mmol) konzentriertem Ammoniumhydroxid (Ί4.3Μ) gelöst wurde. Die DOTMP/NH3 Lösung wurde auf einmal unter konstantem Rühren zu der unter Rückfluß kochenden 3 N HCI Lösung gegeben. Die Temperatur sank auf etwa 750C und wurde schnell zurück auf Rückfluß gebracht und dort für etwa eine Stunde gelassen. Die Temperatur wurde auf 430C erniedrigt und dort für einen Zeitraum von 21 Stunden gelassen. Diese Aufschlämmung wurde dann durch einen mittleren Glasfiltertrichter filtriert, wobei sie mit etwa 4ml Wasser überführt und der Filterkuchen zusätzlich mit etwa 4ml Wasser gewaschen wurde. Der Filterkuchen wurde an Luft getrocknet, um 6,79g (85% Ausbeute) eines feinen weißen Feststoffs zu ergeben. Die Analyse ergab, daß die Nebenprodukte von 6,85% in der ursprünglichen DOTMP Probe von Beispiel 15 auf 3,11 % in dieser Probe reduziert wurden.
In einen 50-ml-Dreihalskolben, versehen mit einem Thermometer und einem Kühler mit Wassermantel, wurde eine 3 N HCI Lösung (13,25ml, 39,76mmol) eingebracht. Diese Vorrichtung wi rde auf einen Heizrührer gestellt und auf Rückfluß erwärmt. Eine separate Lösung von DOTMP wurde hergestellt, indem DOTMP (6,79 g, 12,38 mmol), das in Beispiel 12 hergestellt wurde, in einen 50-ml-Becher gegeben und durch Zugabe von 6,8g Wasser und 2,14 ml (30,59 mmol) konzentriertem Ammoniumhydroxid gelöst wurde. Die Lösung wurde durch ein Filterpapier zur Entfernung von Feststoff-Spuren filtriert und dann auf einmal zu der oben hergestellten, unter Rückfluß kochenden HCI Lösung gegeben. Die reultierende weiße Suspension wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde die Temperatur auf 43°C erniedrigt. Nachdem man die Suspension bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen hatte, wurde der weiße Feststoff durch eine feine Glasfritte filtriert, mit etwa 8ml deionisiertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Auf diese Weise wurden insgesamt 6,14g (90% Ausbeute) DOTMP als feiner weißer Feststoff gewonnen. Die Analyse durch 31P-NMR ergab einen Zuwachs der Reinheit von 96,89% für das als Ausgangsmaterial verwendete DOTMP auf 98,37% für das erhaltene DOTMP Produkt.
die HCI Lösung wurde mit konstantem Rühren auf Rückflußtemperatur gebracht.
dann auf einmal unter starkem Rühren zu der unter Rückfluß kochenden HCI-Lösung gegeben. Durch die Vereinigung der beiden wasserklaren Lösungen bildete sich sofort ein weißes Präzipitat.Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt, und dort für etwa eine (1) Stunde auf dieser Temperatur rühren gelassen. Dann wurde die Temperatur des Kolbens auf etwa 430C erniedrigt und dort für einen Zeitraum von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen.
erreicht worden war.
Die 1,35-g- und 2,7-g-Probe DOTMP aus Beispiel 15 wurden vereinigt und zu einem feinem Pulver vermählen. Eine 31P-NMR-Analyse dieser Probe ergab, daß 6,40% von DOTMP verschiedene, phosphorhaltige Nebenprodukte vorhanden waren. Eine 1,00-g(1,82mmol)-Probe dieser DOTMP wurde in ein 3-Drachmen-Fläschchen zusammen mit einer 1,00g Portion Wasser und einem Rührer gegeben. Diese Aufschlämmung wurde während der Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid (315μΙ, 4,5mmol) in kleinen Portionen (42 μΙ) bis zur vollständigen Lösung gerührt.
Ein 4-Drachmen=Fläschchen wurde mit 1,95ml 3NHCI Lösung (5,85mmol) gefüllt und mit einem Rührer und Rückflußkühler versehen. Unter Verwendung eines Mineralölbads wurde diese Lösung auf Rückflußtemperatur gebracht. Die DOTMP-Lösung von oben wurde zu der unter Rückfluß kochenden HCI-Lösung unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 75°C sank. Die Lösung wurde wieder auf Rückfluß gebracht und dort für eine Stunde unter konstantem Rühren gehalten. Die Temperatur wurde auf 43°C erniedrigt und dort für einen Zeitruam von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen. Der weiße Niederschlag wurde dann filtriert und mit 4 Portionen von 0,5 ml kaltem Wasser gewaschen. Die so gereinigten 0,72 g (72 % Ausbeute) DOTMP zeigten nur 2,28% an phosphorhaltigen Nebenprodukten bei Analyse durch 31P-NMR.
Die Umkristallisation von Beispiel 19 wurde wiederholt, abgesehen davon, daß nach der einstündigen Rückflußperiode die Feststoffe in heißem Zustand filtriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet wurden, um 0,84 g (84% Ausbeute) DOTMP zu ergeben. Dieses Material wurde durch 31P-NMR analysiert, wobei ein Gehalt von nur 1,74% phosphorhaltigen Nebenprodukten im Vergleich zu 6,40% im DOTMP-Ausgangsmaterial gefunden wurde.
Beispiele Vergleich für EDTMP
In die Vorrichtung von Beispiel 13 wurden 7,51 g (0,125mol) Ethylendiamin, 47,3g (0,5mol) phosphorige Säure, 59ml konz. HCI (0,737mol) und 80ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und mit 16,6g (0,5mol) Paraformaldehyd versetzt, der in kleinen Portionen über eine Stunde zugegeben wurde. Man erhitzte die Lösung weitere 2,5Stunden unter Rückfluß und ließ sie über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierende weiße, feste EDTMP wurde dann im Vakuum filtriert und mit zwei 50ml Portionen Wasser gewaschen. Diese Prozedur ergab 32,37 g (60% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieser Probe durch 31P-NMR ergab 6,4% vorhandene Nebenprodukte.
Die Prozedur des obigen Vergleichsbeiopiels C wurde unter Verwendung oar halben obigen Mengen wiederholt. Nach Zugabo des gesamten Paraformaldehyds wurde ein Teil der Reaktionslösung über Nach; bei 99-970C gelassen, wonach ein dichter weißer Niederschlag aufgetreten war. Die Suspension wurde filtriert, während sie noch heiß war, und mit zwei 40ml Portionen heißer 3 N HCI gewaschen. Die so isolierte Festsubstanz wurde an Luft getrocknet, um 5,25 g EDTMP mit einem Nebenproduktgehalt von nur 1,4%zu ergeben.
Claims (18)
1. Verfahren zum Reinigen von Ethylendiamin-tetra(methylenpi)osphonsäure) oder 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-I^J.IO-tetradnethylenphosphonsäure), umfassend die Schritte:
(a) Auflösen der Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base;
(b) Zugeben der Lösung aus Schritt (a) zu einer sauren Lösung, die bei einer erhöhten Temperatur gehalten wird, um die Aminophosphonsäure wieder zu präzipitieren;
(c)' Erhitzen der Lösung für einen ausreichenden Zeitraum, um sicherzustellen, daß Präzipitation der Aminophosphonsäure begonnen hat;
(d) Filtrieren der Aminophosphonsäure-Kristalle und
(e) Waschen der Kristalle mit Wasser.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wäßrige Base in Schritt (a) Ammoniumhydroxid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die saure Lösung in Schritt (b) die Lösung einer Mineralsäure ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Mineralsäure Salzsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der pH-Wert von 0 bis 4 ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Zeitraum zum Erhitzen in Schritt (c) von 0,5 bis 3 Stunden ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Heizdauer von 0,5 bis 1 Stunde ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Temperatur von Schritt (c) von 35 bis 1050C ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Temperatur von 70 bis 1050C ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schritte (a) einschließlich (θ) mindestens einmal wiederholt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 1, einschließlich des Schritts, die Lösung nach Schritt (c) und von dem Filtrationsschritt abzukühlen und eine ausreichende Zeit abgekühlt zu lassen, um die Präzipitation der Aminophosphonsäure sicherzustellen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 950C ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Temperatur im Bereich von 25 bis 450C ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, worin die Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Zeitdauer von 12 bis 24 Stunden ist.
16. Beim Verfahren zum Herstellen von Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure), welches das Reagieren von Ethylendiamin, phosphoriger Säure, Salzsäure und Formaldehyd oder Paraformaldehyd und Erhitzen des Reaktionsmediums auf Rückflußtemperatur umfaßt, wobei die Verbesserung das Filtrieren des Produkts vom Reaktionsmedium vor dem Abkühlen umfaßt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Filtration durchgeführt wird, während das Reaktionsmedium bei Rückflußtemperatur ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, worin das Ethylendiamin in Form des Hydrochlorids ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/389,441 US4937333A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD297414A5 true DD297414A5 (de) | 1992-01-09 |
Family
ID=23538280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD90343237A DD297414A5 (de) | 1989-08-04 | 1990-08-03 | Verfahren zum reinigen von aminomethylenphosphonsaeuren |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4937333A (de) |
EP (1) | EP0411941B1 (de) |
JP (1) | JP2922263B2 (de) |
KR (2) | KR0178779B1 (de) |
CN (2) | CN1024196C (de) |
AP (1) | AP163A (de) |
AT (1) | ATE140459T1 (de) |
AU (1) | AU634267B2 (de) |
BG (1) | BG60519B1 (de) |
BR (2) | BR9003694A (de) |
CA (1) | CA2020950C (de) |
CZ (1) | CZ290556B6 (de) |
DD (1) | DD297414A5 (de) |
DE (1) | DE69027818T2 (de) |
DK (1) | DK0411941T3 (de) |
DZ (1) | DZ1436A1 (de) |
EG (1) | EG19250A (de) |
ES (1) | ES2090105T3 (de) |
FI (1) | FI105033B (de) |
GR (1) | GR3020932T3 (de) |
HK (1) | HK1007558A1 (de) |
HU (1) | HU205128B (de) |
IE (1) | IE902812A1 (de) |
IL (3) | IL95094A (de) |
LV (1) | LV10718B (de) |
MA (1) | MA21922A1 (de) |
NO (2) | NO178196C (de) |
NZ (2) | NZ247888A (de) |
OA (1) | OA09300A (de) |
PH (1) | PH26901A (de) |
PL (2) | PL164908B1 (de) |
PT (1) | PT94188B (de) |
RO (1) | RO105967B1 (de) |
RU (1) | RU1838321C (de) |
SA (1) | SA90110175B1 (de) |
SK (1) | SK379690A3 (de) |
YU (1) | YU47368B (de) |
ZA (1) | ZA905564B (de) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
EP0494603A3 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-20 | Hoechst Ag | Process for extractive separation of phospho- and sulphobetaines from acidic reaction solutions |
US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
US5495042A (en) * | 1993-11-04 | 1996-02-27 | Cytogen Corporation | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
WO2000076556A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
AU1092601A (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-30 | Dow Global Technologies Inc. | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
DE10393967T5 (de) * | 2002-12-27 | 2007-03-15 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Kristallisierungsverfahren und Kristallisierungsvorrichtung |
EP1778699A4 (de) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | Targeting von chelanten und chelaten |
CN101381377B (zh) * | 2008-10-23 | 2011-05-04 | 山东省泰和水处理有限公司 | 一种适用于电子级固体己二胺四亚甲基膦酸的制备工艺 |
JP5581832B2 (ja) * | 2010-06-11 | 2014-09-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
CN103724373A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-16 | 山东省泰和水处理有限公司 | 多聚甲醛生产氨基三亚甲基膦酸的方法 |
DE102014210378B4 (de) | 2014-06-02 | 2018-10-04 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren |
DE102015210145A1 (de) | 2014-06-02 | 2015-12-03 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung kristalliner DTPMP |
CN113263580A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-08-17 | 广东工业大学 | 一种多功能床头柜制造设备 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
NL285361A (de) * | 1961-11-13 | 1900-01-01 | ||
US3738937A (en) * | 1970-05-08 | 1973-06-12 | Textilana Corp | Polyalkylene polyamino polykis methylene phosphonic acids and salts thereof and methods for producing same |
NL7903500A (nl) * | 1979-05-04 | 1980-11-06 | Philips Nv | Verbrandingsflitslamp en flitsinrichting voorzien van verscheidene verbrandingsflitslampen. |
JPS5775990A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-12 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Preparation of n,n,n',n'-tetra(phosphonomethyl) diaminoalkane |
EP0225409A1 (de) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organoaminophosphonische Säurekomplexe für die Behandlung von Kalktumoren |
US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
DE3911816A1 (de) * | 1989-04-11 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclotridecane, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben zur markierung von substanzen mit radionukliden |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,441 patent/US4937333A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-29 PT PT94188A patent/PT94188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 NZ NZ24788890A patent/NZ247888A/en unknown
- 1990-07-11 CA CA002020950A patent/CA2020950C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 NZ NZ234464A patent/NZ234464A/en unknown
- 1990-07-16 IL IL9509490A patent/IL95094A/en active IP Right Grant
- 1990-07-16 IL IL11086190A patent/IL110861A/xx active IP Right Grant
- 1990-07-16 ZA ZA905564A patent/ZA905564B/xx unknown
- 1990-07-24 BR BR909003694A patent/BR9003694A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-24 JP JP2194121A patent/JP2922263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 YU YU145390A patent/YU47368B/sh unknown
- 1990-07-26 PH PH40907A patent/PH26901A/en unknown
- 1990-07-28 CN CN90104982A patent/CN1024196C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-28 CN CN93108500A patent/CN1031191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 SK SK3796-90A patent/SK379690A3/sk unknown
- 1990-07-31 DZ DZ900139A patent/DZ1436A1/fr active
- 1990-07-31 CZ CZ19903796A patent/CZ290556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 MA MA22192A patent/MA21922A1/fr unknown
- 1990-08-02 DK DK90308524.9T patent/DK0411941T3/da active
- 1990-08-02 DE DE69027818T patent/DE69027818T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 ES ES90308524T patent/ES2090105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 EP EP90308524A patent/EP0411941B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 AT AT90308524T patent/ATE140459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 RO RO145690A patent/RO105967B1/ro unknown
- 1990-08-03 PL PL90300181A patent/PL164908B1/pl unknown
- 1990-08-03 BG BG92627A patent/BG60519B1/bg unknown
- 1990-08-03 KR KR1019900011923A patent/KR0178779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 DD DD90343237A patent/DD297414A5/de unknown
- 1990-08-03 HU HU904890A patent/HU205128B/hu unknown
- 1990-08-03 PL PL90286349A patent/PL166453B1/pl unknown
- 1990-08-03 IE IE281290A patent/IE902812A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 NO NO903419A patent/NO178196C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 RU SU904830923A patent/RU1838321C/ru active
- 1990-08-03 OA OA59828A patent/OA09300A/xx unknown
- 1990-08-03 FI FI903864A patent/FI105033B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-03 AP APAP/P/1990/000202A patent/AP163A/en active
- 1990-08-04 EG EG46290A patent/EG19250A/xx active
- 1990-08-06 AU AU60237/90A patent/AU634267B2/en not_active Expired
- 1990-12-18 SA SA90110175A patent/SA90110175B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-934A patent/LV10718B/lv unknown
-
1994
- 1994-09-05 IL IL11086194A patent/IL110861A0/xx unknown
-
1996
- 1996-09-03 GR GR960402289T patent/GR3020932T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-12 NO NO970653A patent/NO970653D0/no unknown
- 1997-05-14 BR BR1101174-2A patent/BR1101174A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106634A patent/HK1007558A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 KR KR1019980024928A patent/KR0178877B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD297414A5 (de) | Verfahren zum reinigen von aminomethylenphosphonsaeuren | |
DE69430206T2 (de) | Nichtalkalische reinigung von aminophosphonsäuren | |
DE4136921A1 (de) | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure | |
DE3425812A1 (de) | Neue 1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmakologische zubereitungen, insbesondere zur behandlung von knochentumoren | |
DE19503966C2 (de) | Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung | |
EP1517731B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer spezifischen kristallmodifikation von 2-(2-chlor-4-mesyl-benzoyl)-cyclohexan-1,3-dion | |
FI103118B (fi) | Parannettu menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfonihapon) valm istamiseksi | |
DE2446749C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Ureide- und Carbamoyloxy-alkan-1,1diphosphonsäuren | |
DE69703373T2 (de) | Chelierende Verbindungen, ihre Chelate mit paramagnetischen Metallen, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP3149014B1 (de) | Verfahren zur herstellung kristalliner dtpmp | |
DE2829174A1 (de) | Phosphinylmethyliminoessigsaeure- n-oxide, sie enthaltende zubereitungen und ihre verwendung | |
DE102014210378B4 (de) | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren | |
DE884367C (de) | Verfahren zur Herstellung von Lactoflavin-monophosphorsaeureestern | |
WO2000032610A1 (de) | Phosphonathaltige mischungen | |
DE2453037A1 (de) | Monophosphorsaeureester von hydroxyalkylharnstoffen und ihre verwendung zur steinverhuetung | |
DE2234905A1 (de) | Chelat-komplexe bildende aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellung | |
DD235068A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oligomeren, c-nh-c-verknuepften amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren und ihren monomeren | |
DD265144A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-carbamoyl-3-methylpyrazol | |
DE3435675A1 (de) | Ammoniummonofluorphosphate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
CH299109A (de) | Verfahren zur Herstellung eines Lactoflavin-monophosphorsäureesters. | |
CH299110A (de) | Verfahren zur Herstellung eines Lactoflavin-monophosphorsäureesters. | |
NO300098B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20100804 |