SK379690A3 - Method for purifying aminomethylene phosphonic acids - Google Patents
Method for purifying aminomethylene phosphonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- SK379690A3 SK379690A3 SK3796-90A SK379690A SK379690A3 SK 379690 A3 SK379690 A3 SK 379690A3 SK 379690 A SK379690 A SK 379690A SK 379690 A3 SK379690 A3 SK 379690A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solution
- acid
- temperature
- precipitate
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- -1 aminomethylene phosphonic acids Chemical class 0.000 title description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 42
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 25
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N [Nitrilotris(methylene)]trisphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O YDONNITUKPKTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
SPÔSOB ČISTENIA AMINOMETYLÉNFOSFÓNOVÝCH KYSELÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu čistenia aminofosfónových kyselín.
Doterajší stav techniky
Rad organických aminofosfónových kyselín a ich solí sú známe látky, ktoré sa používajú obzvlášť na chelatáciu kovových iónov. Niektoré z týchto kyselín a ich solí sa používajú tiež na zníženie prahu. V US patentovom spise č. 2 599 807 sa popisujú niektoré z týchto zlúčenín a spôsoby ich výroby. Ako príklad výroby týchto zlúčenín slúži postup, pri ktorom sa zahrieva vodný roztok etyléndiamínu a potom sa k nemu pridá roztok sodnej soli kyseliny chlórmetylénfosfónovej a prebytok bázy, napríklad uhličitanu sodného na úpravu pH v rozmedzí 10 až 11,5. Po pridaní aspoň stechiometrického množstva fosfonačného činidla, t. j. dostatočného na tvorbu celkom fosfonovanej soli s amínom, t. j. sodnej soli kyseliny etyléndiamíntetrametylénfosfónovej, zvyčajne udávanej ako NaEDTMP, roztok sa zahrieva na teplotu varu na 1 až 5 hodín. Potom sa ochladí, neutralizuje na pH až 7 a odparí do sucha kvôli získaniu požadovanej kyseliny etyléndiamíntetra (metylénfosfónovej), známej ako EDTMP.
Ďalším postupom, ktorým možno získať tieto kyseliny v dobrom výťažku, je postup, pri ktorom sa na vodný roztok dvoch molárnych dielov kyseliny aminometylénfosfónovej pôsobí jedným molárnym dielom alkyléndihalogenidu pri vyššej teplote po dobu dostatočnú na dovŕšenie reakcie. Reakciu je možné dovŕšiť za niekoľko hodín pri teplote varu pod spätným chladičom v 50 % etanolu.
Podľa US patentového spisu 3 738 987 sa najprv privádza do vody chlorid fosforitý za vzniku kyseliny fosforitej a kyseliny chlorovodíkovej. Do roztoku sa potom privádza polyamín. Je výhodné použiť 5 až 10 % prebytku chloridu fosforitého. Po pridaní amínu má reakčné prostredie teplotu približne 38 až 50
V702/94 T °C. Po pridaní všetkého amínu sa teplota zvýši na 93 až 104 °C a do reakčnej zmesi sa pomaly pridá vodný roztok formaldehydu pri udržiavaní teploty v uvedenom rozmedzí ešte niekoľko ďalších hodín, potom sa zmes chladí.
V uverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 55-150501 sa popisuje, že oveľa vyššie výťažky požadovaného produktu sa dosiahnu pridaním amínu k zmesi kyseliny fosforitej a chlorovodíkovej, v ktorom kyselina fosforitá je v prebytku vzhľadom k amínu, s výhodou sa použijú 4,3 až 5,5 molov kyseliny na 1 mól amínu. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková sa s výhodou použije v množstve približne 2,2 molov na 1 mól amínu. Príliš veľké množstvo kyseliny zvýši množstvo vody v systéme, čo je nežiaduce. K reakčnej zmesi sa nepridáva žiadna voda, čo je zrejme príčinou vyšších výťažkov, pretože pri všetkých ostatných postupoch sa používa voda a zriedené kyseliny.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že niektoré z týchto látok možno použiť na kontrastné zobrazovanie a iné rádiofarmaceutické účely pri použití vo forme chelátov s rádioaktívnymi kovmi. Použitie zlúčenín na tieto účely však vyžaduje maximálnu čistotu.
Zistilo sa tiež, že k tvorbe nečistôt dochádza i pri výhodných známych pokusoch, tvoria sa hlavne N-metylované látky, v ktorých vodík aminoskupiny je nahradený metylovým zvyškom a nie zvyškom kyseliny metylénfosfónovej.
Niektoré polyaminometylénfosfónové kyseliny s dostatočnou čistotou pre rádiofarmaceutické použitie boli pripravené tak, že materiál bol prekryštalizovaný v niekoľkých stupňoch, a to:
1. bol rozpustený v báze, napríklad v hydroxide amónnom,
2. roztok bol okyslený anorganickou kyselinou, napríklad chlorovodíkovou k znovu vyzrážaniu kyseliny fosfónovej,
3. roztok bol zahrievaný na teplotu varu dlhšiu dobu,
4. potom bol roztok zahrievaný dlhšiu dobu na nižšiu teplotu,
5. pri tejto teplote bol sfiltrovaný a
V702/94 T
6. výsledné kryštáliky boli premyté.
Uvedené stupne sa opakovali až do dosiahnutia požadovanej kyseliny. Týmto postupom je možné získať produkty s obsahom nečistôt 0,1 % hmotnostných i nižšie.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť postup, v ktorom možno dosiahnuť ešte vyššiu čistotu uvedených látok. Podstatou tohto postupu je rovnako prekryštalizovanie týchto zlúčenín.
V súčasnosti sa neočakávane našiel postup, ktorým možno získať kyseliny aminometylénfosfónové, a to kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónové), známe ako EDTMP a 1,4,6,10tetraazacyklododekán-1,4,7,10-tetra(metylén-fosfónové), známe ako DOTMP s čistotou vyššou ako 99 %. Obidve tieto látky môžu vytvárať komplexy s rôznymi kovmi za vzniku farmaceutických produktov, popísaných napríklad v US patentových spisoch č. 4 898 724 a 4 882 142. Iné aminofosfónové kyseliny sa týmto spôsobom ľahko nečistia vzhľadom k ich vyššej rozpustnosti vo vode pri nízkom pH. Napríklad kyselinu dietyléntriamínpenta(metylénfosfónovú), známu ako DTPMP a kyselinu nitriltri(metylénfosfónovú), známu ako NTMP nemožno týmto spôsobom čistiť.
Spôsobom podľa vynálezu sa prekryštalizovanie vykonáva tak, že sa
a) rozpustí kyselina aminofosfónová vo vodnej báze,
b) roztok zo stupňa a) sa pridá k roztoku kyseliny zahriatemu na zvýšenú teplotu kvôli opätovnému vyzrážaniu aminofosfónovej kyseliny,
c) roztok sa zahrieva po dobu dostatočnú na to, aby sa kyselina aminofosfónová začala zrážať,
d) kryštáliky kyseliny aminofosfónovej sa odfiltrujú a
e) kryštáliky sa premyjú vodou.
V prvom stupni a) sa kyselina aminofosfónová rozpustí vo vodnom roztoku bázy, s výhodou v hydroxide amónnom, načo sa roztok okyslí pridaním kyseliny, s výhodou anorganickej na pH v rozmedzí 0 až 4 (stupeň b). Okyslený
V702/94 T roztok sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, s výhodou pri teplote 35 až 105, obzvlášť 70 až 105 °C určitú dobu, s výhodou 0,5 až 3, obzvlášť 0,5 až 1 hodinu (stupeň c). Roztok je potom možné prípadne ochladiť na nižšiu teplotu, s výhodou na teplotu miestnosti až 95 °C, obzvlášť 25 až 45 °C a na tejto teplote sa udržiava určitú dobu kvôli vykonaniu požadovaného zrážania, s výhodou po dobu v rozmedzí 1 až 24, obzvlášť 12 až 24 hodín. Vyzrážaná, t. j. prekryštalizovaná aminofosfónová kyselina sa potom odfiltruje výhodne pri tejto nižšej teplote kvôli získaniu čistených kryštálikov (stupeň d), ktoré sa potom premyjú dôkladne vodou kvôli odstráneniu roztoku s prípadným obsahom nečistôt (stupeň e). Postup je možné niekoľkokrát opakovať v prípade, že sa nedosiahla požadovaná čistota. Týmto postupom je možné získať produkt s obsahom nečistôt 0,1 % hmotnostných alebo nižšie.
Počet opakovaní postupu bude závisieť od požadovanej čistoty produktu a tiež od čistoty východiskovej aminometylénfosfónovej kyseliny.
V súčasnosti sa stanovilo, že v prípade EDTMP je výhodné sfiltrovať reakčné prostredie pred väčším ochladením, pretože týmto spôsobom je možné dosiahnuť vyššiu čistotu ako v prípade, že sa reakčné prostredie ochladí pred filtráciou. Najlepšie výsledky možno dosiahnuť pri filtrácii reakčného prostredia pri teplote varu pod spätným chladičom. Príčinou je zrejme skutočnosť, že nečistoty sú rozpustnejšie v horúcom roztoku.
Praktické vyhotovenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. Niektoré z príkladov uvádzajú prekryštalizovanie, ktorým je možné získať najčistejšie produkty, ktoré sú vhodné pre farmaceutické účely.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výhodný spôsob prípravy EDTMP
Do banky s obsahom 5 I s troma hrdlami, opatrenej mechanickým miešadlom s teflónovým povlakom sa vloží 755 g kyseliny fosforitej a 1,2 I
V702Z94 T koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Za energického miešania sa kyselina fosforitá rozpustí, čím dôjde k ochladeniu roztoku na 0 °C. K tomuto chladnému roztoku sa pridá 271 g etyléndiamíndihydrochloridu a za energického miešania sa zmes zahrieva. Pri teplote 60 °C sa vyvinie veľký objem plynného chlorovodíka, ktorý sa uvádza do vody. Pri teplote 88 °C sa rozpustí všetok etyléndiamíndihydrochlorid a zmes sa zahrieva na 100 °C pod spätným chladičom. Po dosiahnutí tejto teploty sa po kvapkách pridáva peristaltickým čerpadlom v priebehu 22 až 24 hodín 902 ml 37 % vodného roztoku formaldehydu rýchlosťou 0,65 ml/min. Potom sa zmes zahrieva ešte 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, vriaca suspenzia sa odfiltruje za odsávania cez sklenený filter s obsahom 1,5 I a premyje sa dvakrát 300 ml vody. Pevný podiel sa suší na vzduchu, v 70 % výťažku sa získa 607 g EDTMP s teplotou topenia 216 až 217 °C za rozkladu (literárne uvádzaná teplota topenia je 214 °C). H-1 a P-31 NMR analýza preukázala menej ako 1 % nečistôt.
Príklad 2
Čistenie EDTMP
050 g EDTMP, pripravenej spôsobom podľa príkladu 1, sa pridá k 1 050 ml vody v banke s objemom 2 I a kruhovým dnom, zmes sa mieša mechanickým miešadlom s teflónovým povlakom. Po podieloch 25 ml sa v priebehu 1 hodiny pridá 325 ml hydroxidu amónneho. Po skončenom pridávaní prejde takmer všetka kyselina do roztoku. Malé nerozpustné množstvo sa odfiltruje za odsávania. Číry filtrát sa potom za miešania vleje do 2 100 ml 3 M kyseliny chlorovodíkovej, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom v banke s objemom 5 I s kruhovým dnom, opatrenej zahrievacou manžetou a teplomerom, nastaveným na 100 °C. Výsledný roztok bol číry, teplota klesla na 68 °C. Pri stálom miešaní stúpla teplota po 6 minútach na 72 °C a vytvorila sa malá zrazenina. Po 16 minútach za stáleho miešania stúpla teplota na 87 °C a zrazenina bola masívna. Po 20 minútach sa opäť dosiahla teplota 100 °C. Po 30 minútach pri tejto teplote bol teplomer nastavený na 43 °C, po 21 hodinách pri teplote bola suspenzia za tepla
V702/94 T sfiltrovaná cez sklenený filter. Na prenesenie pevného podielu z banky na filter bolo použitých 500 ml vody. Získaný filtračný koláč bol premytý 3 x 500 ml vody a sušený na vzduchu cez noc, čím sa získalo 984,8 g EDTMP s teplotou topenia 214 až 215 °C. P-31 NMR spektrum tejto vzorky preukázalo 0,6 % nečistôt. EDTMP, použitá ako východisková látka, mala obsah nečistôt približne 1 %.
Príklad 3
Čistenie EDTMP
970 g vzorky, pripravenej v príklade 2 s obsahom nečistôt 0,6 % bolo rozpustených v 970 ml vody v banke s obsahom 2 I a kruhovým dnom pridaním 323 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho po podieloch 25 ml. Po rozpustení pevného podielu bol roztok za miešania vliaty do 1 940 ml 3N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesla na 74 °C a po 7 minútach opäť stúpla na 82 °C za vzniku jemnej zrazeniny. Po 30 minútach sa vytvorilo väčšie množstvo zrazeniny a teplota dosiahla 100 °C. Suspenzia bola zahrievaná ešte 1 hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom, potom bola teplota znížená na 43 °C a zmes sa miešala ešte 13 hodín. Na konci tejto doby bola suspenzia sfiltrovaná za odsávania s použitím 450 ml vody kvôli preneseniu pevného podielu, pevný podiel bol premytý 3 x 400 ml vody a sušený na vzduchu, získalo sa 920,4 g EDTMP s teplotou topenia 214 až 215 °C. P-31 NMR spektrum preukázalo 0,4 % nečistôt.
V nasledujúcich príkladoch je vysvetlené čistenie EDTMP z rôznych zdrojov.
Príklad 4
Čistenie EDTMP
900 g produktu z príkladu 3 s obsahom nečistôt 0,4 % sa rozpustí v 900 ml vody v banke s objemom 2 I a kruhovým dnom. Pridalo sa 300 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho v priebehu 20 minút. Roztok sa vleje za
V702/94 T miešania do 1 800 ml 3 N vodnej HCI, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota výsledného roztoku klesne na 72 ’C a po 5 minútach miešania opäť stúpne na 78 °C a súčasne sa začne tvoriť zrazenina. Po 30 minútach stúpne teplota späť na 100 ’C, na tejto teplote sa zmes udržiava ešte 1 hodinu a potom sa teplota zníži na 43 °C a pri tejto teplote sa mieša cez noc 17,5 hodiny, vzniknutá masívna zrazenina sa odfiltruje za odsávania pri použití 40Ô ml vody kvôli preneseniu materiálu, materiál sa premyje 3 x 400 ml vody a usuší na vzduchu, získa sa 805,62 g EDTMP s teplotou topenia 215 až 217 °C. P-31 NMR spektrum preukázalo približne 0,1 % nečistôt.
Príklad 5
Čistenie EDTMP g (115 mmól) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13,5 ml (193 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 15 minút. Roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota, ktorá klesne na 73 °C, sa opäť upraví na 100 °C pod spätným chladičom ďalším zahrievaním za energického miešania. EDTMP sa začne zrážať z roztoku takmer okamžite a za zahrievania a miešania zrážanie pokračuje. Roztok sa udržiava 1 hodinu na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C a suspenzia sa 21 hodín mieša, získaná masívna zrazenina sa odfiltruje za odsávania pri tej istej teplote pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny a 3 x 25 ml vody k jej premytiu. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 89 % získa 44,2 g (101 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto vzorky P-31 NMR je možné preukázať zníženie obsahu, nečistôt na 2,38 %.
Príklad 6
Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 5 minút. Tento roztok
V702/94 T amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI s teplotou varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a ďalším zahrievaním sa zmes znova zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne v roztoku zrážať takmer okamžite a zrážanie ďalej pokračuje za miešania a zahrievania. Roztok sa udržiava 22 hodín na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa vzniknutá masívna biela zrazenina pri tejto istej teplote odfiltruje za odsávania pri použití 25 ml vody kvôli prenosu zrazeniny na filter a 3 x 25 ml k jej premytiu. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 69 % získa 34,3 g (79 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 1,45 %.
Príklad 7
Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridá po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI, zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C, zmes sa opäť zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne z roztoku takmer okamžite zrážať a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa 1 hodinu udržiava na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 70 °C a suspenzia sa pri tejto teplote mieša 21 hodín, potom sa masívna biela zrazenina pri tej istej teplote odfiltruje za odsávania pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny na filter a 3 x 25 ml vody na jej premytie. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 83 % získa 41,4 g (95 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 2,05 %.
V702/94 Γ
Príklad 8
Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom 5,81 % nečistôt (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 13 ml (186 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a potom sa roztok opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne takmer okamžite zrážať z roztoku a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa udržiava 1 hodinu na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa prestane zahrievať a suspenzia sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti, potom sa masívna biela zrazenina odfiltruje pri tejto teplote za odsávania pri použití 25 ml vody na prenesenie zrazeniny na filter a 3 x 25 ml vody na premytie zrazeniny. Zrazenina sa usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 82 % získa 41,2 g (94 mmólov) EDTMP. Analýzou zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať pokles obsahu nečistôt na 2,11 %.
Príklad 9
Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP (DEQUEST 2041, komerčná vzorka od Monsanto Company na použitie ako chelatačné činidlo) s obsahom nečistôt 3,65 % (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 16 ml (229 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 5 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a zmes sa opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. EDTMP sa začne zrážať z roztoku takmer okamžite a zrážanie pokračuje za ďalšieho miešania a zahrievania. Roztok sa 1 hodinu udržiava na teplote varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C a suspenzia sa mieša 21 hodín, po tejto dobe sa masívna biela zrazenia odfiltruje pri tej istej teplote za
V702/94 T odsávania pri použití 25 ml vody na prenos zrazeniny a 3 x 25 ml na jej premytie. Zrazenina sa usuší na vzduchu, vo výťažku 89 % sa získa 44,3 g (102 mmólov) EDTMP. Analýzou zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať zníženie obsahu nečistôt na 1,85 %.
Príklad 10
Čistenie EDTMP g (115 mmólov) EDTMP s obsahom nečistôt 5,81 % (P-31 NMR) sa rozpustí v 50 ml vody pridaním 16 ml (229 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli EDTMP sa potom vleje za miešania do 100 ml (300 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 72 °C a nechá sa ďalej klesnúť na 43 °C za energického miešania. EDTMP sa začne takmer okamžite z roztoku zrážať a zrážanie pokračuje pri zahrievaní a miešaní suspenzie 21 hodín pri teplote 43 °C. Vzniknutá masívna biela zrazenina sa potom odfiltruje za odsávania pri tej istej teplote pri použití 25 mi vody na prenesenie zrazeniny a 3 x 25 ml vody na jej premytie. Zrazenina sa potom usuší na vzduchu, čím sa vo výťažku 85 % získa 42,7 % (98 mmólov) EDTMP. Analýzou tejto zrazeniny pomocou P-31 NMR je možné preukázať, že obsah nečistôt bol znížený na 2,95 %.
Ďalej budú uvedené porovnávacie príklad A a B.
Príklad A
Pokus o čistenie DTPMP g (8,73 mmólov) kyseliny dietyléntriamínpenta(metylénfosfónovej), DTPMP sa rozpustí v 4 ml vody pridaním 1,526 ml (21,82 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli DTPMP sa potom vleje za miešania do 9,15 ml (27,45 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota zmesi klesne na 76 °C a zmes sa opäť zahreje na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. Na tejto teplote sa roztok ešte 1 hodinu udržiava, potom sa teplota zníži na 43 °C a
V702/94 T suspenzia sa ďalej mieša 91 hodín. Ani po tejto dlhej dobe miešania sa nevytvorí žiadna zrazenina. Roztok sa nechá pri teplote miestnosti stáť bez miešania ešte 8 dní za občasného pozorovania, avšak ani po tejto dobe sa zrazenina nevytvorí.
Príklad B
Pokus o čistenie NTMP g (10 mmólov) kyseliny nitriltri(metylénfosforovej), NTMP sa rozpustí v 4,32 ml vody pridaním 1,49 ml (15,0 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho po malých podieloch v priebehu 15 minút. Tento roztok amónnej soli NTMP sa potom vleje za miešania do 6,3 ml (18,9 mmólov) 3N HCI, udržiavanej na teplote varu pod spätným chladičom. Teplota klesne na 83 °C, zmes sa zahreje späť na teplotu varu 100 °C pod spätným chladičom za energického miešania. Na tejto teplote sa zmes 1 hodinu udržiava, potom sa teplota zníži na 43 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote 89 hodín. Ani po tejto dlhej dobe nevznikne zrazenina. Roztok sa nechá stáť bez miešania pri teplote miestnosti ešte 8 dní. Ani po tejto dobe zrazenina nevznikne.
Príklad 11
Príprava DOTMP
Do banky s objemom 100 ml s okrúhlym dnom s troma hrdlami, opatrenej teplomerom, spätným chladičom a zahrievacou manžetou sa vloží 3,48 g (20,2 mmólov) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (Parish Chemical Company, Orem, Utah) a 14 ml vody. K tomuto roztoku sa pridá 17,2 ml koncentrovanej HCI a 7,2 g H3PO3 (87,7 mmól) a roztok sa zahreje na 105 °C. Pri tejto teplote sa pod spätným chladičom energicky mieša a súčasne sa v priebehu 1 hodiny pridá 13 g (160,2 mmólov) 37 % vodného roztoku formaldehydu. Roztok sa mieša pri teplote varu pod spätným chladičom ešte dve hodiny. Potom sa zdroj tepla odstráni a roztok sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti a stáť 62,5 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí zahrievaním na 40 °C vo vákuu na červenkavohnedú polotuhú látku. Pridá sa 30 ml vody, čím vznikne suspenzia, ktorá sa vleje za energického miešania do
V702/94 Γ
400 ml acetónu. Výsledná špinavobiela zrazenina sa odfiltruje za odsávania a suší cez noc, čím sa vo výťažku 97 % získa 10,69 g DOTMP.
Príklad 12
Čistenie DOTMP
2,0 g (3,65 mmólov) DOTMP z príkladu 11 sa rozpustí v 2 ml vody pridaním 700 μΙ koncentrovaného hydroxidu amónneho po podieloch 100 μΙ, čím vznikne roztok s pH 2 až 3. Tento roztok sa potom naraz pridá do 4,5 ml (13,5 mmólov) 3N HCI, zmes sa dobre premieša a nechá stáť. V priebehu jednej hodiny sa začnú tvoriť malé, takmer kubické kryštáliky na stene skla pod povrchom kvapaliny. Tieto kryštáliky sa nechajú rásť a jemne sa oddeľujú od steny nádoby, odfiltrujú sa, premyjú 4 x 3 ml vody a sušia na vzduchu do stálej hmotnosti, čím sa vo výťažku 60 % získa 1,19 g bielych kryštálikov s teplotou topenia 270 °C za rozkladu.
DOTMP signál v P-31 NMR spektre východiskového materiálu reprezentuje 78,1 % všetkých signálov pre fosfor v spektre, pričom je v spektre produktu po prekryštalizovaní 94,7 % celkového fosforu.'
Príklad 13
Príprava DOTMP
Do banky s objemom 250 ml, okrúhlym dnom a troma hrdlami, opatrenej teplomerom, zariadením na riadenie teploty, kvapkacou nálevkou a miešadlom a pripojenej k spätnému chladiču sa vloží 6,96 g (0,04 mólu) 1,4,7,10tetraazacyklododekánu (Parish Chemical Company, Orem, Utah). Potom sa pridá 14,5 g (1,77 mólu) kyseliny fosforečnej, 30 ml deionizovanej vody a 28 ml (0,336 mólu) koncentrovanej HCI. Roztok sa zahreje na teplotu varu 105 °C pod spätným chladičom a potom sa kvapkacou nálevkou v priebehu 30 až 40 minút pridá 26,0 g (0,32 mólu) formaldehydu vo forme 37 % vodného roztoku. Roztok sa potom zahreje a mieša ešte 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom, načo sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti.
Potom sa reakčný roztok prenesie do banky s objemom 500 ml s okrúhlym dnom a banka sa pripojí na rotačný odparovač. Roztok sa odparí na
V702/94 Γ tmavú, viskóznu polotuhú látku, teplota kúpeľa má byť najviac 40 °C. K tomuto viskóznemu materiálu sa pridá 300 ml acetónu s vysokou čistotou (HPLC), čím vznikne svetlo hnedý, lepkavý, viskózny olej, ktorý sa potom rozpustí v 22 ml vody a pridá pomaly za energického miešania do jedného litra acetónu. Acetón sa zleje a svetlo sfarbený olej sa suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 76 % získa 16,6 g surového DOTMP. 13,1 g tohto materiálu sa rozpustí v 39,3 g deionizovanej vody, roztok sa naočkuje kryštálikom a nechá stáť cez noc. Výsledná zrazenina sa odfiltruje za odsávania, premyje sa chladnou vodou a suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 36 % získa 4,75 g DOTMP.
Príklad 14
Čistenie DOTMP
3,0 g (5,47 mmólov) DOTMP z príkladu 13 sa nechá prekryštalizovať tak, že sa rozpustí v 3 ml vody pridaním 2,2 ml (31,5 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Tento roztok sa pridá za miešania k 2,4 ml (28,8 mmólov) koncentrovanej HCI, čím vznikne biela zrazenina, ktorá sa filtruje za odsávania a usuší, čím sa vo výťažku 81 % získa 2,42 g DOTMP s teplotou topenia 280 °C za rozkladu.
Signál pre DOTMP v P-31 NMR spektre východiskovej látky obsahoval 97,2 % všetkých signálov pre fosfor. Po prekryštalizovaní obsahovalo toto spektrum 98,2 % všetkých signálov pre fosfor.
Príklad 15
Príprava DOTMP
Do kadičky s objemom 250 ml, obsahujúcej 85,77 g (0,871 mólu) koncentrovanej HCI sa pridá 57,11 g (0,696 mólu) pevnej kyseliny fosforitej, ktorá sa za miešania rozpustí. Do banky s objemom 250 ml a okrúhlym dnom, opatrenej troma hrdlami, sa vloží 10,0 g (0,58 mólu) 1,4,7,10tetraazacyklododekánu a banka sa pripojí na spätný chladič. Zmes sa zahrieva za miešania a opatrí teplomerom, ktorý riadi infračervenú lampu. Kyslý roztok sa opatrne pridá do reakčnej banky s obsahom 1,4,7,10tetraazacyklododekánu.
V702Z94 T
Reakčná zmes sa zmení na bielu suspenziu a zahreje na teplotu varu približne 105 °C pod spätným chladičom, potom sa pridá 94,12 g (1,16 mólu) 37 % vodného roztoku formaldehydu v jednom podieli. Suspenzia sa okamžite zmení na číry roztok. Reakcia sa nechá pokračovať pri teplote varu pod spätným chladičom približne 5 hodín. Potom sa reakčný roztok ochladí, 188 ml roztoku sa prenesie do Erlenmeyerovej banky s objemom 1 liter a zriedi 470 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej (riedenie 1 : 3,5). Roztok sa naočkuje niekoľkými zrnkami DOTMP a uloží na noc do chladiaceho zariadenia. Po 17 hodinách sa 1,35 g výslednej bielej pevnej zrazeniny odfiltruje cez sklenenú fritu. Filtrát sa prenesie z filtračnej banky späť do Erlenmeyerovej banky a opäť naočkuje niekoľkými zrnkami DOTMP a znova sa uloží cez noc do chladiaceho zariadenia. Nasledujúceho dňa sa 2,70 g bielej zrazeniny oddelí filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu na objem 80 ml. Tento filtrát sa potom zriedi 200 ml vody, naočkuje rovnako ako hore a nechá stáť 12. hodín v chladiacom zariadení, potom sa biela pevná látka odfiltruje a suší, čím sa vo výťažku 28 % získa 8,85 g DOTMP.
Príklad 16
Čistenie DOTMP
Do reaktora z príkladu 15 (banka s objemom 50 ml s troma hrdlami) sa vloží 15,6 ml 3N HCI (46,8 mmólov) a roztok sa zahrieva za miešania až na teplotu varu 103 °C pod spätným chladičom. 8,00 g (14,6 mmólov) DOTMP, pripravenej podľa príkladu 15, sa vloží do banky s objemom 50 ml a rozpustí sa pridaním 8,00 g vysoko čistenej vody (HPLC) a 2,52 ml (36,0 mmólov) koncentrovaného 14,3 M roztoku hydroxidu amónneho.
Tento roztok sa potom pridá naraz za stáleho miešania k roztoku 3N HCI, zahriatemu na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota klesne približne na 75 °C, zmes sa rýchlo zahreje späť na teplotu varu pod spätným chladičom a na tejto teplote sa 1 hodinu udržiava. Potom sa teplota zníži na 43 °C a na tejto teplote sa udržiava 21 hodín. Suspenzia sa potom sfiltruje cez sklenený filter, prenesie sa s použitím približne 4 ml vody a filtračný koláč sa ešte premyje približne 4 ml vody. Potom sa filtračný koláč suší na vzduchu, čím v-702/94 Γ sa vo výťažku 85 % získa 6,79 g bielej pevnej látky. Analýzou je možné preukázať, že obsah vedľajších produktov bol znížený z pôvodného množstva 6,85 % v príklade 15 na 3,11 %.
Príklad 17
Čistenie DOTMP
Do banky s objemom 50 ml, opatrenej troma hrdlami s teplomerom a chladičom, chladeným vodou sa vloží 13,25 ml (39,76 mmólov) 3N HCl. Potom sa roztok za miešania zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom.
Oddelene sa pripraví roztok DOTMP tak, že sa 6,79 g (12,38 mmólov) DOTMP z príkladu 12 vloží do banky s objemom 50 ml a rozpustí sa pridaním 6,8 g vody a 2,14 ml (30,59 mmól) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Roztok sa sfiltruje cez papierový filter kvôli odstráneniu stôp pevného podielu, potom sa naraz pridá k vriacemu roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá biela suspenzia sa 1 hodinu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa teplota zníži na 43 °C. Pri tejto teplote sa suspenzia mieša celkom 21 hodín, potom sa biela pevná látka odfiltruje jemnou sklenenou fritou, premyje sa približne 8 ml deionizovanej vody a potom sa suší na vzduchu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 90 % získa 6,14 g DOTMP ako jemne biela látka. Analýzou P-31 NMR je možné preukázať zvýšenie čistoty z pôvodnej hodnoty 96,89 % na 98,37 %.
Príklad 18
Čistenie DOTMP
Do banky s objemom 50 ml s okrúhlym dnom a troma hrdlami sa vloží 12,0 g (36,0 mmólov) 3 N HCl. Do banky sa vloží miešadlo a roztok sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom.
Do banky s objemom 50 ml sa vloží 6,14 g (11,2 mmólov) DOTMP z príkladu 17. Pridá sa 6,14 g (341,1 mmólov) deionizovanej vody a DOTMP sa rozpustí pridaním 1,94 ml (27,7 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho. Roztok sa sfiltruje cez papierový filter kvôli odstráneniu nerozpusteného podielu a potom sa naraz pridá za energického miešania
V702/94 T k roztoku kyseliny chlorovodíkovej s teplotou varu. Okamžite sa z obidvoch čírych roztokov vytvorí biela zrazenina. Vzniknutá suspenzia sa približne 1 hodinu zahrieva za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa teplota zmesi zníži na 43 °C a pri tejto teplote sa zmes mieša celkom 21 hodín.
Potom sa biela pevná látka pri tejto teplote odfiltruje, premyje sa 8 ml vody a suší na vzduchu, čím sa vo výťažku 87 % získa 5,90 g čistenej DOTMP. Analýza pomocou P-31 NMR preukázala čistotu produktu vyššiu ako 99 %.
Príklad 19
Čistenie DOTMP
2,7 g vzorky z príkladu 15 a 1,35 g DOTMP sa spojí a rozomelie na jemný prášok. Analýzou P-31 NMR sa preukázalo, že táto vzorka obsahuje 6,40 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, odlišných od DOTMP. 1,00 g (1,82 mmólov) tohto DOTMP sa pridá do banky s troma hrdlami spolu s 1,00 g vody, vloží sa miešadlo a suspenzia sa mieša za súčasného pridávania 315 μΙ (4,5 mmólov) koncentrovaného hydroxidu amónneho, ktorý sa pridáva po malých podieloch 42 μΙ, čím dôjde k úplnému rozpusteniu DOTMP.
Do banky so Štyrmi hrdlami sa vloží 1,95 ml (5,85 mmólov) 3N HCI, vloží sa miešadlo a spätný chladič. Roztok sa zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom pri použití kúpeľa s minerálnym olejom. Potom sa k vriacemu roztoku HCI pridá hore pripravený roztok DOTMP. Teplota klesne na 75 °C. Roztok sa znova zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a na tejto teplote sa 1 hodinu udržiava za stáleho miešania. Potom sa teplota zníži na 43 °C a na tejto teplote sa zmes za miešania udržiava spolu 21 hodín. Vzniknutá biela pevná zrazenina sa potom odfiltruje a premyje sa 4 x 0,5 ml chladnej vody. Vo výťažku 72 % sa získa 0,72 g čistenej DOTMP, ktorá obsahuje iba 2,28 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, ako je možné preukázať pomocou P-31 NMR.
Príklad 20
Čistenie DOTMP
Opakuje sa prekryštalizovanie podľa príkladu 19 stým rozdielom,
VZ02/94 Γ že po hodinovom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pevný podiel sfiltruje za horúca, premyje sa horúcou vodou a potom sa suší, čím sa vo výťažku 84 % získa 0,84 g DOTMP. Tento materiál bol analyzovaný P-31 NMR a preukázalo sa, že obsahuje iba 1,74 % vedľajších produktov s obsahom fosforu, východisková DOTMP obsahovala 6,40 % týchto nečistôt.
Príklad C
Pokus o čistenie EDTMP
Vzariadení z príkladu 13 sa zmieša 7,51 g (0,125 mólu) etyléndiamínu, 47,3 g (0,5 mólu) kyseliny fosforečnej, 59 ml (0,737 mólu) koncentrovanej HCI a 80 ml vody. Roztok sa zahrieva na teplotu varu za miešania a v priebehu 1 hodiny sa pridá 16,6 g (0,5 mólu) paraformaldehydu po malých podieloch. Potom sa roztok zahrieva ešte 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa chladí na teplotu miestnosti, pri ktorej sa nechá stáť cez noc. Výsledná biela pevná látka sa potom sfiltruje za odsávania a premyje sa 2 x 50 ml vody. Vo výťažku 60 % sa získa 32,27 g EDTMP. Analýza vzorky P-31 NMR preukázala 6,4 % vedľajších produktov.
Príklad 21
Opakuje sa postup podľa porovnávacieho príkladu C pri použití polovice uvedeného množstva. Po pridaní paraformaldehydu sa časť reakčného roztoku udržiava cez noc na teplote 90 až 97 °C, čím vznikne objemná biela zrazenina. Suspenzia sa za horúca sfiltruje a premyje sa 2 x 40 ml horúcej 3N HCI. Pevný podiel sa suší na vzduchu, čím sa získa 5,25 g EDTMP s obsahom iba 1,4 % vedľajších produktov.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob čistenia kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónovej) vzorca:H2o3p,N po3h2 h2o3p-p°3h2 alebo kyseliny 1,4,7,10-tetraazacyklododekán-1,4,7,10tetra(metylénfosfónovej) vzorca:h2o3p-^[—|-N N-po3h2 h2o3p-po3h2 vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupne:(a) rozpustenie aminofosfónovej kyseliny vo vodnom roztoku hydroxidu amónneho, (b) pridanie roztoku získaného v stupni (a) do roztoku kyseliny a prípadné udržiavanie roztoku pri teplote v rozmedzí od 35 °C do 105 °C na vyzrážanie aminofosfónovej kyseliny, (c) prípadne zahrievanie tohto roztoku pri teplote v rozmedzí od 35 °C do 105 °C po dobu v rozmedzí od 0,5 hodiny do 3 hodín kvôli zaisteniu zahájenia zrážania kyseliny aminofosfónovej,V702/94 r (d) ochladenie tohto roztoku na teplotu v rozmedzí od 20 °C do 95 °C po vykonaní stupňa (b) alebo (c), ak bol tento roztok zahriaty a nechanie tohto roztoku pri uvedenej teplote po dobu v rozmedzí od 1 do 24 hodín kvôli zaisteniu vyzrážania aminofosfónovej kyseliny, (e) odfiltrovanie kryštálikov aminofosfónovej kyseliny a (f) premytie týchto kryštálikov vodou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným roztokom kyseliny v stupni (b) je roztok minerálnej kyseliny.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedenou minerálnou kyselinou je kyselina chlorovodíková.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH zmesi po pridaní roztoku kyseliny v stupni (a) je v rozmedzí od 0 do 4.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vstupní (c) je doba zahrievania v rozmedzí od 0,5 hodiny do 1 hodiny.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vstupní (c) je teplota zahrievania v rozmedzí od 70 °C do 105 °C.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vstupní (d) je teplota zahrievania v rozmedzí od 25 °C do 45 °C.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že časový interval je v stupni (d) v rozmedzí od 12 do 24 hodín.
- 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa stupne (a) až (f) vrátane opakujú prinajmenšom raz.
- 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v prípade čistenia kyseliny etyléndiamíntetra(metylénfosfónovej) sa stupeň (d) vypustí.
- 11. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu kyseliny etyléndiamíntetra (metylénfosfónovej), ktorý zahrňuje reakciu etyléndiamínu, kyseliny fosforitej, kyseliny chlorovodíkovej a formaldehydu alebo paraformaldehydu a zahrievanie tohto reakčného média pri teplote varu pod spätným chladičom, vyznačujúci sa tým, že sa získaný produkt z reakčného média odfiltruje pred1/702/94 T ochladením.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa filtrácia vykoná s reakčným médiom pri teplote varu pod spätným chladičom.
- 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že etyléndiamín je vo forme hydrochloridu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/389,441 US4937333A (en) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279107B6 SK279107B6 (sk) | 1998-06-03 |
| SK379690A3 true SK379690A3 (en) | 1998-06-03 |
Family
ID=23538280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3796-90A SK379690A3 (en) | 1989-08-04 | 1990-07-31 | Method for purifying aminomethylene phosphonic acids |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937333A (sk) |
| EP (1) | EP0411941B1 (sk) |
| JP (1) | JP2922263B2 (sk) |
| KR (2) | KR0178779B1 (sk) |
| CN (2) | CN1031191C (sk) |
| AP (1) | AP163A (sk) |
| AT (1) | ATE140459T1 (sk) |
| AU (1) | AU634267B2 (sk) |
| BG (1) | BG60519B1 (sk) |
| BR (2) | BR9003694A (sk) |
| CA (1) | CA2020950C (sk) |
| CZ (1) | CZ290556B6 (sk) |
| DD (1) | DD297414A5 (sk) |
| DE (1) | DE69027818T2 (sk) |
| DK (1) | DK0411941T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ1436A1 (sk) |
| EG (1) | EG19250A (sk) |
| ES (1) | ES2090105T3 (sk) |
| FI (1) | FI105033B (sk) |
| GR (1) | GR3020932T3 (sk) |
| HK (1) | HK1007558A1 (sk) |
| HU (1) | HU205128B (sk) |
| IE (1) | IE902812A1 (sk) |
| IL (3) | IL110861A (sk) |
| LV (1) | LV10718B (sk) |
| MA (1) | MA21922A1 (sk) |
| NO (2) | NO178196C (sk) |
| NZ (2) | NZ234464A (sk) |
| OA (1) | OA09300A (sk) |
| PH (1) | PH26901A (sk) |
| PL (2) | PL166453B1 (sk) |
| PT (1) | PT94188B (sk) |
| RO (1) | RO105967B1 (sk) |
| RU (1) | RU1838321C (sk) |
| SA (1) | SA90110175B1 (sk) |
| SK (1) | SK379690A3 (sk) |
| YU (1) | YU47368B (sk) |
| ZA (1) | ZA905564B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| EP0494603A3 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-20 | Hoechst Ag | Process for extractive separation of phospho- and sulphobetaines from acidic reaction solutions |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5495042A (en) * | 1993-11-04 | 1996-02-27 | Cytogen Corporation | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
| WO2000076556A2 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| CA2382877A1 (en) * | 1999-10-18 | 2001-04-26 | Dow Global Technologies Inc. | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| US7550042B2 (en) * | 2002-12-27 | 2009-06-23 | Sumitomo Chemical Company Limited | Method and apparatus for crystallization |
| WO2006020779A2 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
| CN101381377B (zh) * | 2008-10-23 | 2011-05-04 | 山东省泰和水处理有限公司 | 一种适用于电子级固体己二胺四亚甲基膦酸的制备工艺 |
| JP5581832B2 (ja) * | 2010-06-11 | 2014-09-03 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
| CN103724373A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-16 | 山东省泰和水处理有限公司 | 多聚甲醛生产氨基三亚甲基膦酸的方法 |
| DE102014210378B4 (de) | 2014-06-02 | 2018-10-04 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren |
| ES2721030T3 (es) | 2014-06-02 | 2019-07-26 | Schwarz Mohsdorf Gmbh & Co Kg | Procedimiento para la fabricación de DTPMP cristalino |
| CN113263580A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-08-17 | 广东工业大学 | 一种多功能床头柜制造设备 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| CA775575A (en) * | 1961-11-13 | 1968-01-09 | R. Irani Riyad | Organic phosphorus compounds |
| US3738937A (en) * | 1970-05-08 | 1973-06-12 | Textilana Corp | Polyalkylene polyamino polykis methylene phosphonic acids and salts thereof and methods for producing same |
| NL7903500A (nl) * | 1979-05-04 | 1980-11-06 | Philips Nv | Verbrandingsflitslamp en flitsinrichting voorzien van verscheidene verbrandingsflitslampen. |
| JPS5775990A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-12 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Preparation of n,n,n',n'-tetra(phosphonomethyl) diaminoalkane |
| EP0225409A1 (en) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| DE3911816A1 (de) * | 1989-04-11 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclotridecane, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben zur markierung von substanzen mit radionukliden |
-
1989
- 1989-08-04 US US07/389,441 patent/US4937333A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-29 PT PT94188A patent/PT94188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-11 NZ NZ234464A patent/NZ234464A/en unknown
- 1990-07-11 NZ NZ24788890A patent/NZ247888A/en unknown
- 1990-07-11 CA CA002020950A patent/CA2020950C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-16 IL IL11086190A patent/IL110861A/xx active IP Right Grant
- 1990-07-16 IL IL9509490A patent/IL95094A/en active IP Right Grant
- 1990-07-16 ZA ZA905564A patent/ZA905564B/xx unknown
- 1990-07-24 JP JP2194121A patent/JP2922263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-24 BR BR909003694A patent/BR9003694A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-25 YU YU145390A patent/YU47368B/sh unknown
- 1990-07-26 PH PH40907A patent/PH26901A/en unknown
- 1990-07-28 CN CN93108500A patent/CN1031191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-28 CN CN90104982A patent/CN1024196C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 DZ DZ900139A patent/DZ1436A1/fr active
- 1990-07-31 SK SK3796-90A patent/SK379690A3/sk unknown
- 1990-07-31 CZ CZ19903796A patent/CZ290556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 ES ES90308524T patent/ES2090105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 MA MA22192A patent/MA21922A1/fr unknown
- 1990-08-02 DK DK90308524.9T patent/DK0411941T3/da active
- 1990-08-02 EP EP90308524A patent/EP0411941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 DE DE69027818T patent/DE69027818T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 AT AT90308524T patent/ATE140459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 RO RO145690A patent/RO105967B1/ro unknown
- 1990-08-03 DD DD90343237A patent/DD297414A5/de unknown
- 1990-08-03 PL PL90286349A patent/PL166453B1/pl unknown
- 1990-08-03 AP APAP/P/1990/000202A patent/AP163A/en active
- 1990-08-03 KR KR1019900011923A patent/KR0178779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 BG BG92627A patent/BG60519B1/bg unknown
- 1990-08-03 OA OA59828A patent/OA09300A/xx unknown
- 1990-08-03 FI FI903864A patent/FI105033B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-03 PL PL90300181A patent/PL164908B1/pl unknown
- 1990-08-03 RU SU904830923A patent/RU1838321C/ru active
- 1990-08-03 HU HU904890A patent/HU205128B/hu unknown
- 1990-08-03 NO NO903419A patent/NO178196C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 IE IE281290A patent/IE902812A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-04 EG EG46290A patent/EG19250A/xx active
- 1990-08-06 AU AU60237/90A patent/AU634267B2/en not_active Expired
- 1990-12-18 SA SA90110175A patent/SA90110175B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-934A patent/LV10718B/lv unknown
-
1994
- 1994-09-05 IL IL11086194A patent/IL110861A0/xx unknown
-
1996
- 1996-09-03 GR GR960402289T patent/GR3020932T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-12 NO NO970653A patent/NO970653D0/no unknown
- 1997-05-14 BR BR1101174-2A patent/BR1101174A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106634A patent/HK1007558A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 KR KR1019980024928A patent/KR0178877B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK379690A3 (en) | Method for purifying aminomethylene phosphonic acids | |
| Kieczykowski et al. | Preparation of (4-amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid sodium salt, MK-217 (alendronate sodium). An improved procedure for the preparation of 1-hydroxy-1, 1-bisphosphonic acids | |
| CA2197267C (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| EP0724576B1 (en) | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids | |
| CA1135279A (en) | Process for the preparation of herbicidally active compounds containing phosphorus-carbon-nitrogen bond | |
| EP1169326B1 (en) | Process for preparing alendronic acid | |
| FI103118B (fi) | Parannettu menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfonihapon) valm istamiseksi | |
| US4255572A (en) | N,N-Dialkylureidomethane diphosphonic acid and its preparation | |
| JPS6058996A (ja) | ホスホノメチル化されたアミノ酸の製法 | |
| NO300098B1 (no) | Fremgangsmåte for rensing av 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(metylenfosfonsyre) | |
| JPH07196677A (ja) | 置換ホスホン酸 | |
| KR20040078941A (ko) | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의염의 제조방법 | |
| NO179451B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av etylendiamintetra(metylenfosfonsyre) | |
| PL165362B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL |