PL165362B1 - Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PLInfo
- Publication number
- PL165362B1 PL165362B1 PL28769390A PL28769390A PL165362B1 PL 165362 B1 PL165362 B1 PL 165362B1 PL 28769390 A PL28769390 A PL 28769390A PL 28769390 A PL28769390 A PL 28769390A PL 165362 B1 PL165362 B1 PL 165362B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- product
- dihydro
- hydroxy
- amino
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 claims abstract description 3
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K Arsenate3- Chemical class [O-][As]([O-])([O-])=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- -1 monoperphthalic acid magnesium salt Chemical class 0.000 abstract description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 3
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical class O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 abstract 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(=N)N1O DOYINGSIUJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005725 2,4-diamino-6-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- ULVUGRJTZCWZRN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ULVUGRJTZCWZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical class C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFYUEFWOBCOCX-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxypyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 DEFYUEFWOBCOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro- 1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny, pole- gajacy na utlenianiu 2,4-diamino-6-chloro pirymi- dyny i kondensacji produktu utleniania z pirymidyna, znamienny tym, ze reakcje utleniania przeprowadza sie za pomoca nadmiaru soli magnezowej kwasu mononadftalowego w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie i/lub w ich mieszaninie w temperaturze -10 - +60°C, korzystnie +5-25°C, nastepnie oczyszcza sie otrzymany produkt przez zwiazanie jonów magnezo- wych w postaci trudno rozpuszczalnego osadu, korzy- stnie w postaci soli fosforanowej, arsenianowej lub polaczenia z 8-hydroksychinolina, lub w postaci trwa- lego zwiazku kompleksowego, korzystnie z werse- nianem disodowym, bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej badz po uprzednim wydzieleniu wytraco- nego, zanieczyszczonego produktu i przeniesieniu go do wody lub dojednorodnej mieszaniny wody z rozpu- szczalnikiem organicznym, ogrzewajac roztwór do rozpuszczenia sie produktu, a nastepnie saczac, jesli konieczne, na goraco i wydzielajac krystalizujacy z przesaczu produkt, który nastepnie kondensuje sie z piperydyna. Rysunek 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6-amino-1,2- dihydro-1-hydroksy-2imino-4-piperydynopirymidyny.
Związek 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyna znany pod międzynarodową nazwą Minoxidil, jest stosowany doustnie jako lek przeciwko nadciśnieniu oraz zewnętrznie jako środek zapobiegający oraz cofający proces łysienia, m.in. typu androgenowego (męskiego).
Stosowane metody syntezy minoxidilu polegają na utlenieniu 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (patent USA 3 461 461 i 3 644 364 oraz patent RFN 2 114 887) bądź 2,4-diamino-6fenoksypirymidyny (patent USA 3 382 247) do odpowiedniego N-tlenku, a następnie wymianie podstawnika w pozycji 6 na resztę piperydyny. Schemat reakcji przedstawiony jest na rysunku 1.
2,4-diamino-6-chloropirymidynę można łatwo otrzymać znanymi, klasycznymi metodami, np. w wyniku kondensacji guanidyny z cyjanooctanem etylu w obecności sodu, a następnie wymianie grupy hydroksylowej na chlor za pomocą tlenochlorku fosforu (Organic Synthesis Coll. Vol. 4, 245(1963)).
Drugi etap, kluczowy dla syntezy, polega na utlenieniu otrzymanej aminy do jej N-tlenku. Jako czynnik utleniający stosuje się kwasy nadbenzoesowe, takie jak: niepodstawiony kwas nadbenzoesowy, o-, m- i p-chloro lub bromonadbenzoesowy, 3,5-dichloronadbenzoesowy,
165 362
4-metyIonadbenzoesowy, o-, m- i p-metoksynadbenzoesowy, 3-nitronadbenzoesowy, o-, m- i p-karboksynadbenzoesowy itp., przy czym praktycznie reakcję utleniania realizuje się najczęściej za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego. Wymaga to stosowania jako rozpuszczalnika etanolu lub mieszaniny etanolu z glikolem etylenowym, w którym odczynnik ten jest rozpuszczalny. Prowadzi to do dużych strat produktu spowodowanych jego znaczną rozpuszczalnością w stosowanych mediach i, co za tym idzie, małą wydajność reakcji (maksymalnie 45%). Nie bez znaczenia jest też wysoka cena kwasu m-chloronadbenzoesowego.
W trzecim etapie otrzymaną w wyniku utleniania 6-amino-4-chłoro-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-iminopirymidynę sprzęga się z piperydyną w ogólnie znany sposób, polegający na zmieszaniu obu składników przy 10 - 50-krotnym nadmiarze piperydyny i ogrzewaniu w temperaturze 70 - 150°C przez kilka godzin.
Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny poprzez zastosowanie nowego czynnika utleniającego, który byłby znacznie tańszy od kwasu m-chloronadbenzoesowego oraz umożliwiał zwiększenie wydajności.
Założony cel został osiągnięty według wynalazku w ten sposób, że reakcję utleniania
2,4-diamino-6-chloropirymidyny prowadzi się za pomocą soli magnezowej kwasu mononadftalowego w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym i/Iub ich mieszaninach w temperaturze -10° do +70°C, korzystnie +5-25°C. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się niższe alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe o ilości atomów węgla od 1 do 6, lub cykliczne etery, takie jak: tetrahydrofuran, 1,4-dioksan albo 1,3-dioksan, lub kwasy karboksylowe posiadające w cząsteczce 1 do 3 atomów węgla, lub estry tych kwasów i wymienionych alkoholi, lub ketony mające od 3 do 6 atomów węgla w cząsteczce, lub częściowo alkilowane alkohole wielowodorotlenowe posiadające od 3 do 9 atomów węgla w cząsteczce, lub mieszaniny wymienionych mediów.
Do reakcji utleniania używa się nadmiaru soli magnezowej kwasu mononadftalowego w ilości 0,505-2 moli na 1 mol substratu, korzystnie 0,75-1 mola.
Izolację produktu, czyli 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroksy- 2-iminopirymidyny, i jego oczyszczanie przeprowadza się według wynalazku jedną z dwóch niżej przedstawionych metod. Pierwszy sposób polega na tym, że roztwór po reakcji ogrzewa się do rozpuszczenia osadu, a następnie usuwa się jony magnezowe przez utworzenie nierozpuszczalnych związków w wyniku reakcji np. z rozpuszczalnymi fosforanami, rozpuszczalnymi arsenianami cz 8hydroksychinoliną, które odsącza się na gorąco. Alternatywną metodą usunięcia jonów magnezowych jest utworzenie trwałego, rozpuszczalnego związku kompleksowego, np. z kwasem etylenodiaminoczterooctowym (EDTA). Wolny od jonów magnezowych roztwór chłodzi się, wykrystalizowany produkt odsącza i suszy. Według drugiego sposobu roztwór po reakcji chłodzi się do około 0°C, odsącza wydzielony osad, a następnie rozpuszcza się go na gorąco w minimalnej objętości wody, ewentualnie mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym i usuwa jony magnezowe oraz izoluje produkt postępując tak jak w sposobie pierwszym,.
Otrzymaną 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroksy-2- iminopirymidynę sprzęga się z piperydyną w ogólnie znany sposób uzyskując końcowy produkt, czyli 6-amino-1,2-dihydro-1hydroksy- 2-imino-4-piperydynopirymidynę.
Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1-hydrosky-2-imino-4- piperydynopirymidyny ilustrują przykłady.
Przykład I. 5g 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (34,6 mmola) rozpuszczono na gorąco w 30 cm3 metanolu, schłodzono i dodano porcjami, mieszając, 18,25g 75% mononadftalanu magnezu (27,7 mmola) w 80 cm3 wody w temperaturze 10°C. Kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną wstawiono na noc do lodówki, odsączono wydzielony osad, przemyto go niewielką ilością zimnej wody i zawieszono w roztworze zawierającym 1,2g wodorofosforanu, 0,45g chlorku amonu i 0,5g wodorotlenku amonu w 75 cm3 wody. Mieszaninę ogrzano do temperatury 90°C, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Po ponownym ogrzaniu do 90°C odsączono osad. Z przesączu po schłodzeniu krystalizował produkt, który odsączono, przemyto niewielką ilością zimnej wody i suszono. Otrzymano 3,8g monohydratu 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro- 1-hydroksy-2-iminopirymidyny z wydajnością
165 362
61,5%. Rekrystalizacja z wody prowadzi do uzyskania 3,4g produktu o temperaturze topnienia 173-176°C z rozkładem.
3,8 g monohydratu 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-iminopirymidyny (21,3 mmola) dodano do 40 cm3 piperydyny i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono na noc w lodówce, wydzielony osad odsączono, a następnie zawieszono w 30 cm3 2% roztworu wodorotlenku sodowego i mieszano przez około 0,5 godziny. Osad ponownie odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono. Po krystalizacji z układu metanol - woda otrzymano 4,1g 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4- piperydynopirymidyny (wydajność 92,1%) o temperaturze topnienia 252-255°C z rozkładem.
Przykład II. 12,0g 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (83 mmole) rozpuszczono w 70 cm3 tetrahydrofuranu, a następnie dodano porcjami, intensywnie mieszając, 49,3g 75% mononadftalanu magnezu (74,7 mmola) w 180 cm3 zimnej wody. Dalej postępowano jak w przykładzie I, używając do wytrącenia jonów magnezu 1,2g wodorofosforanu sodowego, 0,6g chlorku amonowego i 0,78g wodorotlenku amonowego. Otrzymano 9,6g monohydratu 6-amino-4- chloro-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-iminopirymidyny z wydajnością 64,8%. Po reakcji z piperydyną, postępując jak w przykładzie I, uzyskano 9,77g 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy2-imino-4- piperydynopirymidyny (wydajność 87%).
Przykład III. 3g 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (20,7 mmola) rozpuszczono w 20 cm3 lodowatego kwasu octowego po czym, mieszając, dodano porcjami 12,3g 75% mononadftalanu magnezowego (18,7 mmola) w 55 cm3 zimnej wody. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny, utrzymując przez pierwszą godzinę temperaturę 10°C, potem roztwór pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę poreakcyjną ogrzano do rozpuszczenia osadu, dodano jeszcze około 10 cm3 wody oraz wodorotlenek sodowy do uzyskania wartości pH około 10, a następnie 9g wersenianu disodowego. Po ochłodzeniu roztworu krystalizował osad, który odsączono uzyskując 1,7g produktu, czyli monohydratu 6-amino-4-chloro-1,2- dihydro-1-hydroksy-2-iminopirymidyny, z wydajnością 46%. Po reakcji z piperydyną jak w przykładzie I, otrzymano 1,69g (wydajność 85%) 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4- piperydynopirymidyny.
P r z y k ł a d IV. 2g 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (13,8 mmola) rozpuszczono w 8 cm3 glikolu etylenowego i mieszając dodano 9,13g 75% mononadftalanu magnezowego (13,85 mmola) w 32 cm3 zimnej wody. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze 7°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Pozostawiono na noc w tej temperaturze, po czym całość podgrzano do rozpuszczenia osadu, dodano 1,0g chlorku amonowego i 3,17g 8-hydroksychinoliny w 60 cm3 2M kwasu octowego, a następnie za pomocą wodorotlenku amonowego doprowadzono pH roztworu do wartości 9,0 - 9,5. Powstający osad odsączono na gorąco, a przesącz pozostawiono w lodówce. Odsączono krystaliczny produkt, czyli monohydrat 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-iminopirymidyny, uzyskując 1,26g (wydajność 51%). Postępując dalej jak w przykładzie I otrzymano 1,2g (wydajność 83%) 6-amino- 1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
Przykład V. 25g 2,4-diamino-6-chloropirymidyny (173 mmole) rozpuszczono w 250 cm3 metanolu i dodano 250 cm3 wody. Roztwór schłodzono do 5°C i dodano mieszając porcjami 83,5g 82% mononadftalanu magnezowego (138,4 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny w temperaturze 5°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę pozostawiono na noc w lodówce. Wypadający osad sączono, a następnie rozpuszczono na gorąco w około 400 cm3 wody, po czym dodano 11 g chlorku amonowego, 29g wodorofosforanu sodowego i 7,2g wodorotlenku amonowego. Roztwór schłodzono, a po kilku godzinach ponownie ogrzano i sączono. Krystalizujący z przesączu po ochłodzeniu produkt odsączono, przemyto zimną wodą i suszono. Otrzymano 22,2g (wydajność 72%) monohydratu 6-amino-4-chloro-1,2-dihydro-1- hydroksy-2-iminopirymidyny. Po reakcji z piperydyną jak w przykładzie I, otrzy-mano 22,9g (wydajność 88%) 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
165 362
165 362
Rysunek 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 6-amino-I,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny, polegający na utlenianiu 2,4-diamino-6- chloropirymidyny i kondensacji produktu utleniania z pirymidyną, znamienny tym, że reakcję utleniania przeprowadza się za pomocą nadmiaru soli magnezowej kwasu mononadftalowego w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie i/lub w ich mieszaninie w temperaturze -10 - +60°C, korzystnie +5-25°C, następnie oczyszcza się otrzymany produkt przez związanie jonów magnezowych w postaci trudno rozpuszczalnego osadu, korzystnie w postaci soli fosforanowej, arsenianowej lub połączenia z 8-hydroksychinoliną, lub w postaci trwałego związku kompleksowego, korzystnie z wersenianem disodowym, bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej bądź po uprzednim wydzieleniu wytrąconego, zanieczyszczonego produktu i przeniesieniu go do wody lub do jednorodnej mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym, ogrzewając roztwór do rozpuszczenia się produktu, a następnie sącząc, jeśli konieczne, na gorąco i wydzielając krystalizujący z przesączu produkt, który następnie kondensuje się z piperydyną.
2. Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny, według zastrz. 1, znamienny tym, że nadmiar soli magnezowej kwasu mononadftalowego w stosunku molowym do substratu czyli 2,4-diamino-6-chloropirymidyny wynosi od 0,505:1 do 2:1, korzystnie od 0,75:1 do 1:1.
3. Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksy-2-imino-4- piperydynopirymidyny, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się niższe alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe o ilości atomów węgla od 1 do 6 lub cykliczne etery takie jak tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, lub też kwasy karboksylowe posiadające w cząsteczce 1 do 3 atomów węgla,lub estry tych kwasów i wymienionych alkoholi, lub ketony mające od 3 do 6 atomów węgla w cząsteczce, lub częściowo alkilowane alkohole wielowodorotlenowe posiadające od 3 do 9 atomów węgla w cząsteczce, albo mieszaniny wyżej wymienionych mediów.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28769390A PL165362B1 (pl) | 1990-11-07 | 1990-11-07 | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28769390A PL165362B1 (pl) | 1990-11-07 | 1990-11-07 | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL165362B1 true PL165362B1 (pl) | 1994-12-30 |
Family
ID=20052841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28769390A PL165362B1 (pl) | 1990-11-07 | 1990-11-07 | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL165362B1 (pl) |
-
1990
- 1990-11-07 PL PL28769390A patent/PL165362B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0478558B1 (en) | An improved process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| KR0178877B1 (ko) | 아미노메틸렌포스폰산의 제조 방법 | |
| JP2009242405A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸及びその誘導体の調製のための方法 | |
| JPS6153353B2 (pl) | ||
| HK1007558B (en) | Process for purifying aminomethylenephosphonic acids | |
| KR20030077555A (ko) | Ｎ-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 리튬 착체및 그의 제조 방법 및 용도 | |
| PL165362B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny PL | |
| CN118388412A (zh) | 一种制备6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2h)-酮的方法 | |
| US4757142A (en) | Process for preparing 6-amino-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| US4985563A (en) | Process for the preparation of 6-piperidino-2,4-diamino pyrimidine-3-oxide | |
| JP2002513022A (ja) | １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法 | |
| Monge‐Vega et al. | Synthesis of some new derivatives of 4‐hydrazino‐5H‐pyridazino [4, 5‐b] indole | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| WO2006070379A1 (en) | A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod) | |
| EP0483754B1 (en) | Novel process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| EP0052959B1 (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| KR20020004957A (ko) | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| RU2127270C1 (ru) | Способ получения 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-хинолин-3- карбоновой кислоты, 1-замещенной-6-фтор-4-оксо-7-(4-замещенной-1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-карбоксилат-бор-диацетат и способ его получения | |
| PL160288B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu ftalazynooctowego PL PL PL | |
| JP3471045B2 (ja) | 高純度キノフタロンジカルボン酸の製造方法 | |
| Barrett et al. | Alkylation of 1-(N-(Hydroxymethyl)-N-methylamino)-4-quinolones. An Improved Preparation of Intermediates for Novel Potent Tricyclic Quinolone Antibacterial Agents. | |
| JP3259196B2 (ja) | ２−ヒドラジノ−４，６−ジメトキシピリミジンの製造法 | |
| JP3244560B2 (ja) | アミノ基を有するピラゾロトリアゾール類の製造方法 | |
| JPH0328432B2 (pl) |