JP2009242405A - 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸及びその誘導体の調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
に係る1,4,7,10−テトラアザシクロデカン−1,4,7−三酢酸(より一般的にはDO3Aとして知られる)は、式(VIII)
に係るモノ−N−置換誘導体の合成のための主要中間体である。
ここで、R1及びR2は、独立に、水素原子、1〜10個の酸素原子を含む(C1〜C20)アルキル、又はフェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基(これは、転じて、非置換又は(C1〜C5)アルキル若しくはヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、カルバモイル若しくはカルボキシル基で置換されている)である。
−ブロモ酢酸tert−ブチル(TBBA)反応物は、極めて毒性が強く、非常に高価である;
−ジメチルホルムアミドは、有害で、催奇形性を有し、無視できない経費が掛かる;
−トルエンの使用は、静電気自己発火により爆発の危険をもたらす;
−二種の溶媒(DMF及びトルエン)の混合物の使用は、それら両者の回収を高価なものとする;
−操作手順が長く、面倒であり、明らかに生産コストに影響する。成功に導く合成に対しては多くのきわどい操作を含む。したがって方法制御に関し著しくコストが掛かること及び/又は合成の成功の機会の減少を暗示している。
に示される工程からなる、式(I)に係る化合物の調製のための方法(これが本発明の目的である)が見出された。:
ここで、
a)は、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物を添加し、pH:9.5〜12.5、化合物(IV)又は(III)に対するハロ酢酸のモル比:3〜5モル/モル、水中、温度:7〜50℃で、3〜48時間かけて行なう、化合物(III)又は(IV)から出発するカルボキシメチル化反応であり、式(VI)に係る中間体、すなわち10−ホルミル−1.4.7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸塩(使用された水酸化物に対応する金属カチオンとの塩)を生成するものである。これは、分離されることなく、工程b)に対応する加水分解反応を受ける;
b)は、工程a)におけるのと同じ塩基の添加による塩基性条件にて、pH:12.5以上、温度:65℃〜100℃で、5〜48時間かけて行なう、中間体(VI)の加水分解反応であり、式(VII)に係る塩の水溶液を生成するものである。これは、分離されることなく、工程c)の操作を受ける;
c)は、化合物(I)の分離工程である。これは、一般には不必要であり、例えば、イオン交換樹脂上のクロマトグラフィー・ステップにて行ない得る。
に係るアルカリ又はアルカリ土類金属とそれとの塩である。
特に好適には、カルボキシメチル化工程a)におけるブロモ酢酸及びクロロ酢酸の使用である。
− 化合物(III)又は(IV)に対するハロ酢酸のモル比:3.2〜4.5;
− pH:10〜12。
に係る1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸(DO3A)モノ−N−置換誘導体の調製のための方法である。
ここで、R1及びR2は、独立に、水素原子、1〜10個の酸素原子を含む(C1〜C20)アルキル、又はフェニル、フェニルオキシ、フェニルジオキシ基(これは、非置換又は(C1〜C5)アルキル若しくはヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、カルバモイル若しくはカルボキシル基で置換されている)であり、スキーム3に示された次の工程からなる:
式(III)又は(IV)に係る化合物から出発し、上に定義したように、カルボキシメチル化反応a)による中間体(IV)の形成を経て、上に定義したように、引き続く加水分解b)により、式(VII)に係るアルカリ又はアルカリ土類金属塩のアルカリ性水溶液を生成する。これは、式(IX)に係るエポキシドでアルキル化され得る。ここで、R1及びR2は、上に定義された意味を有する。
ここで、式(IX)に係るエポキシドは、プロピレンオキシドであり、そして、[10−[2,3−ジヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1,4,7,10テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸の調製である。
ここで、式(IX)のエポキシドは、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ[5.1.0]オクタンである。
カラム: ポリマーラボ(Polymer Labs)PLRP-S 250×4μm
溶離: アイソクラチック溶出
移動相: A/B=99/1
A:85%H3PO4にてpH4に調整された50mM
NH4H2PO4
B:メタノール
温度: 30℃
検出: 270nm
流速: 0.5ml/分
試料の調製: 約2mgの生成物を20mlのフラスコに入れ、ついで約0.1M CuCl2・2H2Oの溶液0.5mlの溶液が加えられ、35℃で15分間、誘導体化され、ついで溶出液と共にカラムに導かれる。
ブロモ酢酸を用いる化合物(I)の調製
A)化合物(I)の水溶液
150mlの水中に40g(0.2モル)の化合物(IV)(US 4,085,106に記載された手順に従って調製されたもの)を含む溶液に122g(0.70モル)のブロモ酢酸溶液(80重量%)が加えられる。その結果としてのpH2は、192gのNaOH(30重量%水溶液)の添加で11.3に調整される。溶液は45℃に加熱される。反応の経過はHPLCで監視される。
4時間後、化合物(VI)への転化が完了。
72gのNaOHがpH13となるまで加えられ、そして溶液は、80℃で6時間加熱され、それにより所望の化合物67.8g(0.196モル)を含む溶液を得る。
収率:98%(三ナトリウム塩として;溶液のHPLC試験)。
工程A)からの溶液は、192gの40%H2SO4で酸性にされ、そしてアセトンが加えられて、70.2g(0.158モル)の所望の化合物を沈澱させる。
収率:81%
収率:79%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致している。
工程B)からの塩は、PVP樹脂に負荷される(Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265に記載される手順に従って)。
49.25g(0.142モル)の化合物(I)が得られる。
収率:90%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは指示された構造と一致している。
クロロ酢酸を用いる化合物(I)の調製
150mlの水中に化合物(IV)(40g、0.2モル)を含む溶液に85g(0.9モル)のクロロ酢酸が加えられる。pHは、NaOHで11.3に調整され、そして混合物は、40℃の温度で48時間反応させられる。pHは、NaOHで13に調整され、75℃で12時間加熱される。三ナトリウム塩として所望の化合物66.5gを含む溶液が得られる。
収率:96%(溶液のHPLC試験)
化合物(III)から出発する化合物(I)の調製
100gの水に65.2gのブロモ酢酸(0.47モル)及び62.6gのNaOH(30重量%水溶液)が加えられ、pHが5に調整される。その結果としての溶液は、30℃に保たれ、0.138モルの化合物(III)が加えられ、NaOHの添加でpHを10に保つ。その後、pHは11.3に調整され、30℃の温度で、24時間、この値に保たれる。続いて、77.3g(0.58モル)の30%NaOHが加えられ、溶液は75℃で9時間加熱される。三ナトリウム塩として所望の化合物58gを含む溶液が得られる。
収率:97.5%(溶液のHPLC試験)
中間体の回収を行なうことなく、化合物(II)から出発する化合物(I)の調製
0.8%の水を含む、式(II)に係る1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン253.6g(1.46モル)が、窒素雰囲気下で4350gのトルエンに溶解せしめられる。混合物は、110℃に加熱され、トルエン−水共沸混合物が3.7リットルの残留体積まで留去される。その溶液は、60℃まで冷却され、1.26gのプロピオン酸が加えられ、ついで187.2g(1.46モル)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが、30分かけてその中に滴下される。トルエン−水共沸混合物は90℃の温度で留去され、ついでその溶液は室温まで冷却され、15分かけて265gの脱イオン水が加えられる。18時間の撹拌後、水相は分離され、有機相は全部で835gの脱イオン水で二回洗浄される。洗液は水相に加えられ、その結果としての溶液に886gのブロモ酢酸(水中80%;5.11モル)が加えられる。pHは、2時間かけて加えられる30重量%NaOHで11.3に調整され、ついで混合物は45℃で4時間反応させられる。30重量%NaOH520gが加えられ、そしてその溶液は80℃で16時間加熱される。三ナトリウム塩としてDO3A455g(1.31モル)を含む水溶液が得られる。
収率:90%
化合物(III)の調製及びガドテリドール(Gadoteidol)の合成のために使用可能な1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸への即時転化
0.7重量%の水を含む110g(0.634モル)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンが110gのアミルアルコールに溶解される。水−アミルアルコール共沸混合物及び過剰のアミルアルコールは減圧下で蒸留され、引き続いて、113g(0.761モル)のオルト蟻酸トリエチル及び1.2gのプロピオン酸が窒素雰囲気中で加えられる。混合物は、135℃で8時間加熱される(生成したエタノールは蒸留される)。ついで35℃に冷却され、流体油として化合物(IV)を得る。これは、370gの水の中に274g(1.972モル)のブロモ酢酸及び263gの30重量%のNaOHを溶解して調製した溶液に加えられる。粗製化合物(IV)の添加の間、pHはNaOHの添加により10に保たれ;その後、pHは、再び30重量%NaOHの添加により、11.3に増進せしめられ、混合物は30℃で24時間反応させられる。pHが13に調整され、溶液は75℃で9時間加熱される。三ナトリウム塩として、204g(0.589モル)の化合物(I)(HPLC試験で決定された含量)を含む水溶液が得られる。pHが濃HClで12.3に調整され、そして75g(1.29モル)のプロピレンオキシドが加えられる;35℃で3時間の反応後、溶液は20℃まで冷却され、濃HClでpH1.5まで酸性にされ、そしてこれらの温度及びpH条件で6時間反応させられる。
10%の水和水を含む298g(0.482モル)のガドテリドール(Gadoteriol)が得られる。
総収量:76%
IR及びMSスペクトルは指示された構造と一致する。
化合物(III)の調製及びガドテリドール(Gadoteridol)の合成のために使用可能な、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸への即時転化。
A)化合物(III)の調製
0.7重量%の水を含む、23.8kg(0.138キログラムモル)の1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンが23.8kgのアミルアルコールに溶解せしめられる。水−アミルアルコール共沸混合物及び過剰のアミルアルコールは減圧で留去され、引き続いて、ついで24.5kg(0.166キログラムモル)のオルト蟻酸トリエチル及び355gのプロピオン酸が窒素雰囲気中で加えられる。混合物は125℃で11時間加熱される(生成したエタノールは蒸留される)。ついで、35℃まで冷却され、流体油として化合物(III)を得る。
工程A)からの化合物(III)が、100kgの水中に81.5kg(0.469キログラムモル)のブロモ酢酸及び約62.6kgの30重量%のNaOHを溶解して調製された溶液(pH5)に加えられる。粗製化合物(III)の添加の間、pHはNaOHの添加にて11に保たれる;その後、pHは、再び30重量%のNaOHの添加で、11まで増進せしめられ、そして混合物は35℃で24時間反応させられる。
30重量%のNaOH77.3kgが加えられ、そして混合物は70℃で9時間加熱される。0.131キログラムモルの化合物(VII)(HPLC試験で決定された含量)を含む水溶液が、三ナトリウム塩として得られる。
pHは濃HClで12.3に調整され、15.2kg(0.262キロモル)のプロピレンオキシドが加えられる。40℃で4時間の反応後、溶液は50℃まで加熱され、そして0.135キログラムモルの三塩化ガドリニウムを含む120kgの水溶液が加えられる。1時間後、溶液は17℃まで冷却され、濃HClでpH1.7に酸性化され、そしてpHは2時間この値に制御される。ついで溶液は50℃に加熱され、pHは水酸化ナトリウムで7に調整され、溶液はこれらの条件で1時間保持される。
先の工程からの粗製ガドテリドール(Gadoteridol)溶液は、冷却され、そしてインラインフィルタ及び150リットルのR&H社のアンバーライト(Amberlite)XAD 1600樹脂が充填されたカラムを介してデサル(Desal)DK4040Fエレメントが取り付けられたナノフィルトレーション・ユニットに移送される。反応器が空になったら、反応器、インラインフィルタ及びカラムは300リットルの脱イオン水で三回洗浄される。
その結果としての洗浄溶液は、ナノフィルトレーション・ユニット中(ここで生成物は濃縮され、32バール及び25℃で部分的に脱塩される)の生成物溶液と合わせられる。
2.9mS/cmの電導度を有する250リットルの粗製Gadoteridol溶液が最終的に得られる。
ガドテリドール(Gadoteridol)溶液は、ついで4床のイオン交換装置に200リットル/hrでシリーズに供給される。ここで、第一カラム(C1)は、炭酸水素型の強塩基性アニオン交換体:リライト(Relite) 3ASfb、120リットルからなり、第二カラム(C2)は、H+型の弱酸性カチオン交換体:リライト(Relite) CC、100リットルからなり、第三カラム(C3)は、OH−型のリライト(Relite) 3ASfb、20リットルからなり、第四カラム(C4)は、H+型のリライト(Relite) CC樹脂、20リットルからなる。全てのカラムは大気に開放されており、第二カラムからの液体は、ガス分離タンク(真空ポンプに連結されている)を通され、溶液から放出されたCO2が除かれる。第四カラムからの出口には、溶出液中の生成物を検出するためにデンシティ・トランスミッタが備えられている。最初の180リットルの溶出液は捨てられ;溶出液は、ついでプロダクトリッチ・フラクションに集められる。全ての粗製ガドテリドール(Gadoteridol)溶液がイオン交換ユニットに負荷されたら、生成物は、600リットルの脱イオン水で溶離され、その溶出液は、ついでプロダクトリッチ・フラクションと合わされる。これは、無色で、実質的にイオン性の不純物を含まない(電導度2.2μS/cm)。
HPLC試験に基づいて決定された、最終脱塩の収率は98%である。
プロダクトリッチ・フラクションは、ついで、粘凋な残渣まで熱的に濃縮される。これは、79℃で、350kgのイソプロパノールが加えられる。その結果としての懸濁液は1時間還流され、ついで冷却され、遠心分離され、減圧乾燥され、10%の水和水を含む68.2kg(0.111キログラムモル)のガドテリドール(Gadoteridol)を得る−HPLC試験98.5%(s.a.)。
総収率:80.7%
IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致した。
ガドテリドール(Gadoteridol)−薬学製剤:プロハンス(ProHance(R))−中に安定剤として使用される10−(2−ヒドロキシプロピル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸カルシウム塩(カルテリドール:Calteridol)の調製
硫酸塩(例1−B)に記載されたように調製されたもの)として回収された、100g(0.225モル)の化合物(III)が100mlの脱イオン水に溶解せしめられ、そして27g(0.458モル)のプロピレンオキシドにより処理される(pHは10N・NaOHの添加で12.3にされている)。40℃で3時間の反応後、溶液は、濃H2SO4でpH1.7に酸性化され、そして1時間このpHに保たれる。その後、pHは、10N・NaOHにより3.8に調整され、そして溶液は、真空下、200ミリリットルまで濃縮される。400mlのメタノールが混合物に加えられ、60℃で1持間加熱され、ついで室温まで冷却され、無機塩類はろ別され、メタノールで洗浄される。
メタノールは、ろ液から留去され、水で補給される。結果としての溶液は、ポリビニルピリジン樹脂床で浸出を受ける。
生成物を含むフラクションは、400ミリリットルまで濃縮され、そして68g(0.676モル)のCaCO3で処理される。混合物は90分間還流され、冷却され、不溶性塩類はろ別される。ろ液は、250ミリリットルまで濃縮され、そして2リットルのアセトンに加えられる。
室温で2時間後、生成物はろ過され、アセトンで洗浄され、ついで真空下、50℃で乾燥されて、所望の生成物88g(0.086モル)を得る。
収率:76%
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致する。
化合物(I)の溶液から出発するガドブトロール(Gadobutrol)の調製
例1で得られた化合物(I)のpH13の水溶液は、WO9324469に記載された手順に従い、4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ[5.1.0]オクタンと反応させられ、所望の生成物を得る。
1H−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致する。
10−ホルミル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7三酢酸の調製
機械撹拌機、温度計及び還流コンデンサーを備えた1リットルの5首フラスコに、例1−C)に記載されたようにして得られた、35gの化合物(I)及び253gの蟻酸が投じられ、ついで結果としての溶液を機械撹拌しつつ23℃で20分間保持した後、ついで74.6gの無水酢酸がすばやく加えられる。結果としての溶液は、55℃に加熱され、そしてこの温度に3時間保持される。23℃まで冷却後、290ミリリットルの無水アルコールがそこへ滴加される。結果としての溶液は、磁気撹拌しつつ、23℃の温度に3時間保持され、ついでロータリーエバポレータ中で油状残渣にまで濃縮される。
油状残渣は、真空中、スタティックドライヤで18時間乾燥され、重量44.47gののワックス状固体が得られる。これは、メタノールから再結晶化され、そして乾燥せしめられて25.7gの所望の生成物が得られる。
1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と一致する。
Claims (10)
- 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸及びその塩の調製のための方法であって、下記のスキーム
に従った下記の工程を含むことを特徴とする方法:
a)化合物(III)又は化合物(IV)から出発し、水中で、塩基性条件下、ハロ酢酸と反応させ、中間体(VI)を生ぜしめるカルボキシメチル化反応、(該中間体(VI)は分離することなく、引き続く工程b)で述べられる加水分解反応を受けさせる)工程;
b)工程a)におけるのと同じ塩基の添加による塩基性条件下に、中間体(VI)を加水分解し、式(VII)に係る塩の水溶液を得る工程;、及び該塩が分離されることなく使用されるか又は
c)引き続く化合物(I)の回収を行なう工程。 - 式(VI)に係る中間体が、ナトリウム、カリウム、カルシウムから選ばれる金属の塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記のハロ酢酸が、ブロモ酢酸、クロロ酢酸から選ばれる、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程a)において、ハロ酢酸に対する化合物(III)又は化合物(IV)のモル比が3〜5モル/モルであり、pHがアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の添加により9.5〜12.5に調整され、その温度が7〜50℃の範囲で、時間が3〜48hrの範囲である、請求項1乃至3のいずれか一に記載の方法。
- 前記のハロ酢酸が化合物(III)又は(IV)に対し3.2〜4.5のモル比で加えられ、pHが10〜12の範囲である、請求項4に記載の方法。
- ナトリウム、カリウム、カルシウム塩から選ばれる、請求項6に記載の化合物。
- R1が水素であり、R2がメチルである、請求項8に記載の方法。
- 化合物(VIII)において、R1及びR2がヒドロキシメチルであり、式(IX)に係るエポキシドが4,4−ジメチル−3,5,8−トリオキサビシクロ[5.1.0]オクタンである、請求項8に記載の方法。
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