JP2002503237A - ５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロ−テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 溶媒の非存在下、かつ酸触媒の存在下において、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとオルトギ酸トリエチルを反応させることを含む、式（Ｉ）の５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロ−テトラアザシクロオクタ ［ｃｄ］ペンタレンの製造方法 以下に記載する式（Ｉ）の５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒド ローテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレン（ＣＡＳ ＲＮ ６７７０５−４ ２−４）は、３個の窒素原子が同じ官能基、たとえばカルボキシメチル基で置換 されており、第四の窒素原子が上記の基とは異なる基で置換されている、１，４ ，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体を製造するための中間体である。 これは、たとえば、種々の研究成果、はじめはＥＰ２９２，６８９およびＥＰ ２３，２７５１、ならびにその後は反応式１の合成が詳細に記載されている論文 （Dischinoら、Inorg．Chem.，1991，30，1265）に記載された、式（II）の１， ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａとし てより一般に知られる）の合成にとって、特に重要である。 市販の出発原料１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（III）から出 発して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を、米国特許第４，０８５，１０６号明細 書に記載の従来法によって実施した後、水−アルコール媒体中で、式（IV）の １−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを形成する。 続いて、この中間体を、ジメチルホルムアミド中でtert-ブチルブロモアセテ ート（ＴＢＢＡ）によりトリカルボキシメチル化した後、トルエン-水酸化ナト リウム二相混合物で処理して、式（Ｖ）の化合物である１０−ホルミル−１，４ ，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸トリス（１，１− ジメチルエチル）エステルを得て、これを酸性溶液中で、式（II）の化合物に加 水分解する。 このタイプの大環状誘導体は、磁気共鳴（ＭＲＩ）のための造影剤として使用 することができるガドリニウム錯体、たとえば式（VI）のGadoteridol、すなわ ち１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロド デカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体、または式（VII）のGadobutro l、すなわち［１０−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロ ピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の ガドリニウム錯体の製造のための中間体である。 容易に再現可能な条件における、高純度での化合物（Ｉ）の製造は、これらの 重要な診断剤を工業的規模で製造するために欠かせない要件である。 化合物（Ｉ）およびその製造は、はじめに米国特許第４，１３０，７１５号明 細書または米国特許第４，０８５，１０６号明細書に記載され、そのような方法 は、このタイプの中間体が必要である他の参考文献でも使用されている。 記載された方法は、ジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールの使用に 基づく。たとえば、J．Atkins（引用した特許）は、１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと（普 通は等モル量）を、触媒なしで反応させることによる、芳香族溶媒（ベンゼン） 中における化合物（Ｉ）の合成を開示している。 脂肪族および脂環式の炭化水素類、塩素化炭化水素類、ジアルキルエーテル類 およびアルキルニトリル類を、芳香族溶媒に代わる溶媒として使用することがで きる。 Atkins自身（J．Am．Chem．Soc．1980，102，6364-6365）もまた、溶媒の非存 在で操作する可能性に言及している。 これらの条件は、化合物（Ｉ）を良好な収率で提供するが、水および化合物（ Ｉ）そのもののような求核剤に対する、ジアルキルホルムアミド−ジアルキルア セタールの極端な反応性により、その工業的規模での応用は困難である。 収率の低下と化合物（Ｉ）の品質の悪化を伴う、副生物の過剰な形成を避ける ため、ａ）無水条件で作業すること、およびｂ）１，４，７，１０−テトラアザ シクロドデカンと等モルである量、または何らかの方法で１，４，７，１０−テ トラアザシクロドデカンの完全な転換を生じさせるような量で、ジアルキルホル ムアミド−ジアルキルアセタールを加えることが必要である。 反応における水の存在が、一方では、ジアルキルホルムアミド−ジアルキルア セタールの崩壊をもたらし、他方で、化合物（Ｉ）を加水分解して１−ホルミル −１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンにし、それが逆にジアルキルホ ルムアミド−ジアルキルアセタールと反応し、さらなる副生物を生じさせるおそ れがある。 市販の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、普通、水を最小限の 割合でしか含有しないが、それでさえ、反応体または化合物（Ｉ）そのものの無 視できない部分を加水分解させるのには十分である。したがって、ジメチルホル ムアミド−ジアルキルアセタールを添加する前には、反応環境が乾燥しているこ とが必要である。使用する溶媒が芳香族溶媒であるならば、反応溶液は、とりわ け乾燥させにくい。たとえば水−トルエン共沸混合物の蒸留は、多量の有機溶媒 の消費を伴い、比較的長い時間を要し、ひいては生産性に影響する。 他方、ジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールの添加は、その過剰が 何らかの方法で副生物の急速な形成を生じさせる点で注意を要するが、その不足 は、いくらかの残留１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンがなおも存在 して、上記に引用した大環状誘導体を製造するための合成の進行を害することを 意味する。反応の化学量論的量の制御もまた、ジメチルホルムアミド−ジメチル アセタール検定が時間とともに減少する傾向にあることを考慮すると、まったく 臨界的で、かつ困難である。したがって、工業的規模では、成果は、多数のプロ セス制御を介して反応の進行をチェックしてはじめて得ることができる。たとえ ば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、ガスクロマトグラフィー 制御による測定では、一般にジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールを 徐々に添加した後でのみ、実際に消滅する。 工業的規模でのジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールの使用から派 生するさらなる問題は、上記に引用した反応体が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド−ジメチルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタ ールのような市販されているものであるならば、プラントに適切なガススクラバ ーを装備しなければならないことである。これらの反応体によって実施される反 応は、実際に、たとえば硫酸吸収剤によって適切に除去しなければならない気体 であるジメチルアミンを形成させる。 そのうえ、反応は普通、どちらかといえば多量の芳香族溶媒の存在で実施され 、それにより、購入と、使用済み溶媒の回収および処分の点で、生産性およびコ ストが影響を受ける。実際、Atkinsによって記載されている大量反応は、最初の 試薬の反応性および毒性が高く、第二の試薬が固形であり、したがって作業およ び熱制御の点で問題があるため、工業規模ではほとんど応用できない。 最後に、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールの高いコストが、プロセ スの魅力をなくす。 ジアルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールの主要な代替は、文献（Weis man，Tetrahedron Letters，21，3635-3638，1980）によると、上述のジ アルキルホルムアミド−ジアルキルアセタールよりも低い反応性を有し、そのた め、酸触媒の添加にもかかわらず、反応を完了させることができないオルトギ酸 トリアルキルの使用にある。 Weismanによって、芳香族溶媒中で実施される反応の場合に報告される低い収 率は、工業的規模でのこの方法の応用性を裏付けない。 他方、ポリアミン類とオルトギ酸トリエチルとの間の酸触媒される大量反応の 例（Stetter，Chem．Ber．106，2523-2529，1973）もまた、化合物（Ｉ）の合成 で工業的に応用するには低すぎる収率を特徴とし、応用しようものならば、きわ めて非経済的になるであろう。 驚くべきことに今、溶媒の非存在下、かつ酸触媒の存在下における高温で、ま さにオルトギ酸トリエチルを使用して、適切な条件で、１，４，７，１０−テト ラアザシクロドデカンを高収率で化合物（Ｉ）に転換できることを見出し、これ が本発明の目的である。 反応環境から酸素および光を排除する条件がさらに好ましく、酸素は、たとえ ば、通常の窒素で覆う技術を利用して排除される。 オルトギ酸トリエチルは、化学量論的な値に対して、１０５〜２００％の範囲 の量で加えることができる。 反応温度は、１１０〜１５０℃の範囲であることができ、反応時間は、５〜２ ４時間の範囲であることができる。 触媒は、少なくとも３個の炭素原子を有するＣ₃〜Ｃ₁₈のカルボン酸であり、 好ましくは、プロピオン酸、酪酸およびピバル酸からなる群より選択され、基材 （substrate）１kgに対して４〜４２ｇの範囲の量で加えられる。 オルトギ酸トリエチルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセター ルよりも低廉な生成物であり、有害な非凝縮性の気体副生物を生成せず、唯一エ タノールを生成するが、このエタノールは、好都合にも、オルトギ酸トリエチル の製造または他の合成目的のために回収することができる。 そのうえ、オルトギ酸トリエチルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチ ルアセタールよりも反応性が低く、それが、反応物質の添加および反応そのもの を、大規模であっても、完全に安全な条件で実施することを可能にし、ガスクロ マトグラフィーによって進行をチェックすることなく、時間および温度のような 作業パラメータの基準で、反応の進行をより良好に監視することを可能にし、望 ましくない副生物を形成させることなく反応物質を最初から加えることができる 点で、反応物質の添加をより臨界的でなくする。これがすべて、この方法を、容 易に再現しうる条件での化合物（Ｉ）の製造に適したものにする。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールの場合のように、市販の １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンに含まれる水は、除去しなければ ならない。水の除去は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを窒素気 流中で溶融させることにより、または、適当な溶媒を加えた後、該溶媒を１１０ ℃よりも高い温度で蒸留して、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの 乾燥溶融物の残渣を得ることにより、容易に実施することができる。 オルトギ酸エチルおよび酸触媒は、オルトギ酸エステルが反応性に乏しく、反 応が発熱性ではないという点で、熱制御または安全性の問題なしで、そのままで この残渣に加えることができる。 乾燥用溶媒は、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₄〜Ｃ₆）アルコール類、好ましく は１−ブタノール、２−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール からなる群より選択することができる。 反応は、エタノールの発生を伴う。最初に発生した量のエタノールは、反応混 合物の蒸気圧が大気圧の値に達するような濃度に達するまで、反応混合物中に留 まる。そのような濃度に達した後、発生するエタノールは、少量のオルトギ酸エ ステルともに反応混合物から留出する。オルトギ酸エステルの損失を避けるため に、発生した蒸気を、小さな精留塔で容易に精留することができる。精留塔の塔 頂からの留出物が、実質的に純粋なエタノールであるのに対し、オルトギ酸エス テルを多く含む塔底からの液体は、反応器に再循環される。 事前に設定した操作条件で、発生したエタノールの重量または容量の測定が、 反応の進行の簡便で正確な指標である。 反応が完了すると、合成目的によって、化合物（Ｉ）をそのまま使用すること もできるし、分別蒸留によって精製することもできる。いずれの場合でも、化合 物（Ｉ）の収率はきわめて高い（粗化合物（Ｉ）の場合で、通常は９５〜９８％ 、 精製された化合物（Ｉ）の場合でも、９０％を越える)。 本発明のさらなる目的は、化合物（II）１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７−三酢酸の製造方法であって、 ａ）本発明の方法によって、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンから 出発して、５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロ−テトラアザシ クロオクタ［ｃｄ］ペンタレンを製造し、この化合物を、単離することなく、既 知の方法によってカルボキシメチル化し、続いて加水分解して、目的の生成物を 得る工程を含む方法である。 以下の例が、本発明の方法を実施するのに最良の実験条件を例示する。 反応の進行を制御するために、以下のガスクロマトグラフィー法を使用した。 計器類： オートサンプラーシリーズ7673およびユニットHP-3365を備えたガスクロマト グラフィーユニット Hewlett-Packardシリーズ5890 II Plus カラム：２５ｍ溶融シリカ細管、内径０．３２mm、固定相ＣＰ Sil 19CB、膜 厚０．２μm（Chrompack art．7742） オーブン温度プログラム：まず、１２０℃等温で５分、その後、１５℃／min で傾斜、最後に２６０℃等温で２分 注入量：１μl 検出器：ＦＩＤ 温度２７５℃ 実験の部 例１ プロピオン酸の存在における１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとオ ルトギ酸トリエチルとの反応による化合物（Ｉ）の製造 ランダム充填塔、蒸留ヘッドおよび凝縮器を備え、アルミニウム箔で遮光した ガラス反応器に、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン７１．４ｇ（０ ．４１４mol）およびｎ−ブタノール７１．４ｇを仕込んだ。この混合物を完全 に溶解するまで８０℃に加熱し、ｎ−ブタノール−水共沸混合物（１４．４g） を減圧で蒸留することによって、溶液を乾燥させた後、底部の温度が１２０℃に 達し、残留圧力が２０mbarに達するまで、残留ｎ−ブタノール を留去した。窒素で大気圧に戻した後、オルトギ酸トリメチル７３．５g（０． ４９８mol）およびプロピオン酸０．６ｇを加えた。この混合物を１３５℃で７ 時間加熱し、その間、発生するエタノールを凝縮させ、それを別個に回収した。 オルトギ酸トリエチルの過剰分を減圧で留去して、目的化合物７６．０ｇを得た (ＧＣ検定、９５面積％)。 減圧(７mbar)、１２８℃で蒸留すると、精製５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７， ９ａ−オクタヒドロ−テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレン６８．８g（ ０．３７７mol）が得られた(ＧＣ検定、９９面積％)。 全収率９１％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造 と一致していた。 例２ ピバル酸の存在における１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとオルト ギ酸トリエチルとの反応による化合物（Ｉ）の製造 ランダム充填塔、蒸留ヘッドおよび凝縮器を具備し、１mbarゲージ圧下に窒素 でブランケットされ、アルミニウム箔で遮光したガラス反応器に、水０．５重量 ％を含有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０２．６g（０． ５９３mol）を仕込み、化合物を、穏やかな窒素気流の下、１４０℃で溶融させ た。昇華した基材からなる白色の結晶が、塔中に形成された。１３０℃に冷却し た後、オルトギ酸トリエチル１２３ｇ（０．８２９mol）を加え、次いでピバル 酸１gを加えた。１４０℃で５時間加熱した後、化学量論的量の９０％の量のエ タノールを回収するまで、オルトギ酸トリエチルの過剰分を減圧下に留去して、 目的化合物１０８gを、粘ちょうな黄色の油状物として得た(ＧＣ検定、９６面積 ％)。 収率９６％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造 と一致していた。 例３ 大気圧の酸素および光の存在における例２の製造の繰り返し アルミニウム箔で遮光することなく、乾燥空気でブランケットした反応器の中 で例２の手順を繰り返した。同じ量の生成物を得たが、色が暗く、顕著に低いＧ Ｃ検定値（８９％）を示した。 例４ プロピオン酸の存在における１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンとオ ルトギ酸トリエチルとの反応による化合物（Ｉ）の製造 ランダム充填塔、蒸留ヘッドおよび凝縮器を具備し、アルミニウム箔で遮光し たガラス反応器に、水０．７重量％を含有する１，４，７，１０−テトラアザシ クロドデカン１１０ｇ（０．６３４mol）を仕込み、化合物を、穏やかな窒素気 流の下、１４０℃で溶融させた。１１５℃に冷却した後、オルトギ酸トリエチル １１３g（０．７６１mol）およびプロピオン酸１．６５ｇを加えた。この混合物 を、１１５℃で２０時間反応させ、その間、エタノールを留去した。最後に、オ ルトギ酸トリエチルの過剰分を減圧で蒸留して、目的物１１５ｇを得た(ＧＣ検 定、９５面積％)。 収率９４％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造 と一致していた。 例５ 化合物（Ｉ）の製造およびその直後の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−三酢酸（II）への転換 Ａ）三ナトリウム塩としての化合物（II）の水溶液の製造 水０．７重量％を含有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１ ０ｇ（０．６３４mol）を、アミルアルコール１１０gに溶解させた。水−アミル アルコール共沸混合物およびアミルアルコールの過剰分を、減圧下で順に留去し た後、窒素雰囲気下で、オルトギ酸トリエチル１１３g（０．７６１mol）および プロピオン酸１．２gを加えた。発生するエタノールを蒸留しながら、混合物を １３５℃で８時間加熱した後、反応混合物を３５℃に冷却し、粗化合物（Ｉ）を 流動性油状物として得て、これを、ブロモ酢酸２７４ｇ（１．９７２mol）およ び３０重量％ＮａＯＨ２６３gを水３７０gに溶解させる ことによって調製した溶液に加えた。粗化合物（Ｉ）を添加する間、ＮａＯＨの 添加によってｐＨを１０に維持し、添加が終了すると、３０重量％ＮａＯＨの添 加でｐＨを再び１１．３に調節し、混合物を３０℃で２４時間反応させた。 次に、３０重量％ＮａＯＨ３６０ｇを加え、溶液を７５℃で９時間加熱した。 １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸２０４g（ ０．５８９mol）(含有量はＨＰＬＣによって測定)を、三ナトリウム塩として含 有する水溶液を得た。 収率９３％ Ｂ）硫酸塩としての化合物（II）の回収 工程Ａ）からの溶液を、４０％Ｈ₂ＳＯ₄１９２gで酸性化し、アセトンを加え て目的化合物７０．２ｇ（０．１５８mol）を沈殿させた。 収率８１％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造 と一致していた。 Ｃ）工程Ｂ）で得た塩からの遊離酸 工程Ｂ）で得た塩を、ＰＶＰ樹脂に載置した(DischinoらのInorg．Chem.，199 1，30，1265に記載された手順によった)。 化合物（II）４９．２５g（０．１４２mol）を得た。 収率９０％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造 と一致していた。 例６ 化合物（Ｉ）の製造およびその直後のGadoteridolの合成に使用することができ る１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（II）へ の転換 Ａ）化合物（Ｉ）の調製 水０．７重量％を含有する１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２３ ．８kg（０．１３８kmol）を、アミルアルコール２３．８ｋｇに溶解させた。水 −アミルアルコール共沸混合物およびアミルアルコールの過剰分を、減圧下で順 に蒸留した後、オルトギ酸トリエチル２４．５kg（０．１６６kmol）およびプロ ピオン酸３５５gを、窒素雰囲気下で加えた。発生するエタノールを蒸留しなが ら、混合物を１２５℃で１１時間加熱した後、反応混合物を３５℃に冷却して、 化合物（Ｉ）を流動性油状物として得た。 Ｂ）１０−ホルミル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４， ７−三酢酸ナトリウム塩の製造 ブロモ酢酸８１．５kg（０．４６９kmol）および３０重量％ＮａＯＨ約６２． ６kgを、ｐＨ５になるように水１００kgに溶解させることによって調製した溶液 に、工程Ａ）から得た化合物（Ｉ）を加えた。粗化合物（Ｉ）を添加する間、Ｎ ａＯＨの添加によってｐＨを１１に維持した。添加が終了すると、 ３０重量％ＮａＯＨの添加でｐＨを再び１１．１に調節し、混合物を３５℃で２ ４時間反応させた。 Ｃ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ナトリ ウム塩の製造 次に、工程Ｂ）からの混合物に、３０重量％ＮａＯＨ７７．３kgを加え、７０ ℃で９時間加熱した。得られた水溶液は、目的化合物０．１３１kmol（含有量は ＨＰＬＣによって測定）を、三ナトリウム塩として含有していた。 Ｄ）Gadoteridolの合成 濃ＨＣｌでｐＨを１２．３に調節し、プロピレンオキシド１５．２kg（０．２ ６２kmol）を加え、混合物を４０℃で４時間反応させた。その後、溶液を５０℃ に加熱し、三塩化ガドリニウム０．１３５kmolを含有する水溶液１２０kgを加え た。１時間後、混合物を１７℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを１．７まで酸性化し 、ｐＨをこの値に２時間制御した。その後、溶液を５０℃に加熱し、水酸化ナト リウムでｐＨを７に調節し、溶液をこれらの条件で１時間維持した。 Ｅ）Gadoteridol粗溶液の予備精製 前工程からのGadoteridolの粗溶液を冷却し、インラインフィルタおよびＲ＆ Ｈ Amberlite XAD 1600樹脂１５０Lを充填したカラムに通して、Desal DK4040F エレメントを備えたナノろ過装置に移した。反応器が空になると、反応器、イン ラインフィルタおよびカラムを、脱イオン水３００Ｌで３回洗浄した。得られた 洗浄溶液を、ナノろ過装置の中で生成物溶液と合わせ、そこで、３２barおよび ２５℃で生成物を濃縮し、部分的に脱塩した。 最後に、２．９mS/cmの導電率を有すろ粗Gadoteridol溶液２５０Lを得た。 Ｆ）最終的な脱塩 次に、Gadoteritol溶液を２００L/hで、４個一連のイオン交換床に供給した。 第一のイオン交換床（Ｃ１）は、炭酸水素塩形の強塩基性アニオン交換体Relite 3ASfb １２０Lからなり、第二のイオン交換床（Ｃ２）は、Ｈ⁺形の弱酸性カチ オン交換体Relite CCI１００Lからなり、第三のイオン交換床（Ｃ３）は、ＯＨ^- 形のRelite 3ASfb ２０Lからなり、第四のイオン交換床（Ｃ４）は、Ｈ⁺ 形のRelite CC樹脂２０Lからなるものであった。すべてのカラムを外気に通気し 、発生したＣＯ₂を溶液から除去するため、第二のカラムからの液体を、減圧ポ ンプに接続されたガス分離タンクに通した。第四のカラムからの出口は、溶出液 中の生成物を検出するための密度トランスミッタを備えていた。最初の１８０L 分の溶出液を捨てた後、生成物に富む画分で溶出液を収集した。すべての粗Gado teridol溶液をイオン交換装置に装填すると、脱イオン水６００Lで生成物を溶離 させ、溶出液を生成物に富む画分と合わせた。これは無色であり、イオン不純物 を実質的に含まなかった(導電率２．２μS/cm)。 最終的な脱塩の収率は、ＨＰＬＣによる測定で９８％であった。 Ｇ）生成物（Gadoteridol）の回収 次に、生成物に富む画分を熱的に濃縮して、粘ちょうな残渣を得て、この残渣 に７９℃のイソプロパノール３５０kgを加えた。 得られた懸濁液を１時間還流させた後、冷却し、遠心分離し、減圧下で乾燥さ せて、水和水１０％（０．１１１kmol）を含有するGadoteridol６８．２kgを得 た。ＨＰＬＣ検定９８．５％（ｓ．ａ．） 全収率：８０．７％ ¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、指示された構造と一致していた 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 セッキ，カルロ イタリア国、イ―20134 ミラノ、ヴィ ア・エ・フォッリ、50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶媒の非存在下、かつ酸触媒の存在下において、１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカンとオルトギ酸トリエチルを反応させることを含む、５Ｈ，９ ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペ ンタレンの製造方法。 ２．反応環境から酸素および光を排除する、請求項１記載の方法。 ３．酸素を、従来の窒素で覆う技術によって排除する、請求項２記載の方法。 ４．オルトギ酸トリエチルを、化学量論的な値の１０５〜２００％の範囲の量で 加える、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 ５．温度が、１１０℃〜１５０℃の範囲であり、反応時間が、４〜２４時間の範 囲である、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．触媒が、炭素原子３〜１８個を有するカルボン酸であり、基材１kgあたり４ 〜４２gの範囲の量で加える、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７．該カルボン酸が、プロピオン酸、酪酸およびピバル酸からなる群より選択さ れる、請求項６記載の方法。 ８．窒素気流雰囲気中での溶融によって、１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカンを乾燥させる、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 ９．適切な溶媒を加えた後、該溶媒を蒸留することによって、１，４，７，１０ −テトラアザシクロドデカンを乾燥させる、請求項１〜７のいずれか１項記載の 方法。 １０．該溶媒が、直鎖状または分岐鎖状のＣ₄〜Ｃ₆アルコールである、請求項９ 記載の方法。 １１．該アルコールが、１−ブタノール、２−ブタノール、アミルアルコール、 イソアミルアルコールからなる群より選択される、請求項１０記載の方法。 １２．反応中に発生する蒸気を精留し、塔底からの液体を反応器に再循環させる 、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 １３．発生したエタノールの量を測定することによって、反応の進行をチェック する、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 １４．１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸の製 造方法であって、 ａ）請求項１〜１３記載の方法によって中間体５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７， ９ａ−オクタヒドロテトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンを製造する工程 ；該中間体を単離せずに、 ｂ）該中間体をカルボキシメチル化して、ホルミル−１，４，７，１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸を得る工程；および ｃ）工程ｂ）からの化合物を加水分解する工程 を含む方法。