PT988305E - Processo para a preparação de 5h, 9bh,-2a, 4a, 7,9a-octahidro-tatraazaciclo-octa [cd]-pentaleno - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5H,9BH-2a,4a,7,9a-OCTA-HIDRO-TETRAAZACICLO-OCTA[cd]-PENTALENO" 0 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octa-hídro-tetraazaciclo- octa[cd]-pentaleno (CAS RN 67705-42-4) de fórmula (I), descrito adiante, é um intermediário para a preparação, de derivados de 1,4,7,10-tetraazacíclododecano em que três átomos de azoto são substituídos pelo mesmo grupo funcional/ por exemplo um grupo carboxímetílo, ao passo que o quarto átomo de azoto é substituído por um grupo diferente do anterior. É particularmente importante, por exemplo, a síntese do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-tríacético (mais vulgarmente conhecido como DOSA), de fórmula (II) que foi descrito em vários trabalhos, primeiro nos documentos EP 292.689 e E.P 23.2751 e subsequentemente numa publicação (Dischino et ai., Inorg. Chem,, 1991, 30., 1265), em que a síntese de acordo com o esquema 1 é descrita em pormenor,

Esquema 1

CIII) ^ ' C1V) TBBA, tolueno NaOH; Hz0 tBuOOr' ' ”"\ I ^ /""ΡΟΟΙΒύ w “~-N· tBueoc^y \ j cho . Vwwnrw (V) Ψ* VΊ N Ν'"1 ι«οε··ν\ j\^cm Vt-MVi*·** :ii; O passo a partir do produto de partida disponível comercialmente 1,4,7, lO-tetraazacielododecano (III), para o composto de fórmula (I) é realizado de acordo com o método convencional descrito no documento US 4.085.106,-seguido pela formação de 1-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecario de fórmula (IV) em meio. de água-álcool .

Este intermediário é subsequentemente tricaboximetilado com bromoacetato de terc-butilo (TBBA) em dimetilformamida, em seguida tratado com uma mistura dífásicà de tolueno-hidróxido de sódio para dar o composto de fórmula (V), éster tris(1,1-dimetiletílico) do ácido 10-formil-l, 4,7,10-tetraazaciclododeca.no-l, 4,7-triacético, que é, então, hidrolizado para dar o composto de fórmula (II) em solução ácida.

Os derivados nacrociclicos deste tipo são intermediários para a preparação de complexos de gado Linio que podem ser utilizados como agentes de contraste para a ressonância magnética (MRI), tal como o Gadoteridol de fórmula (VI), o complexo de gadolinio do ácido 10-(2-hidroxiprop.i 1) -1,4,7,10-tetraazaciclodOdecano-l, 4,7-triacético ou Gadobutrol de fórmula (VII), complexo de gadolinio do ácido [10-[2,3-di-hidroxi-l- -3- (hidroximetil) propí 1] 4^1f 10-tetraazaciclodo.decano- 1,4,7-triacético.

A preparação do composto (I) em nível de alta pureza em condições facilmente reproduzíveis é uma exigência essencial para a preparação destes importantes agentes de diagnóstico em escala industrial. 0 composto (I) e a sua preparação foi descrita primeiro no documento US 4.130.715 ou no documento U3 4,085,106, tal como um processo a ser utilizado também nas outras referências em que este tipo de intermediário é necessário.

Os procedimentos descritos têm por base a utilização de dialquilformamidas-dialquilacetais: por exemplo, J. Atkins (patentes citadas) revela a síntese do composto (I) num solvente aromático (benzeno), fazendo reagi r 1,4,7,10-tetraezaciclododecanc· e A1,N-dimetilformamida-dimetilacetal (de um modo geral, em quantidades molares) sem catalisador. -4-

Os hidrocarbonetos alifáticos e cicloalifáticos, os hidrocarbonetos clorinados, os éteres dialquílieos e os alquilnitrilos podem ser utilizados como solventes alternativos aos aromáticos. 0 próprio Atkins (J. Am. Chem. Soç. 1980, 102, 6364 6365) também faz referência à possibilidade de funcionar na ausência de solventes.

Embora estas condições proporcionem o composto (I) em bom rendimentos, a sua aplicação em escala industrial é difícil devido à extrema reactividade do díalquilformamida-dialquilacetal em relação a nucleófilos tais como a água e o próprio composto (I). A fim de evitar uma formação excessiva de produtos secundários, ò què envolve uma diminuição no rendimento e uma deterioração na qualidade do composto (I), é necessário: a) funcionar em condições anidras e b) adicionar o dialquilformamida-dialquilacetal em quantidades que são equimolares a 1,4/7,10-tetraazaciclododecáno ou, de qualquer modo, de maneira a provocar a completa conversão deste último. A presença de água na reacção pode envolver, por um lado, a destruição do dialquilformamida-dialquilacetal e, por outro lado, a hidrólise do composto (I) para formar 1-fdrmil-1,4,7,lO-tetraazâciclcdecano, que pode, por sua vez, reagir com o dialquilformamida-dialquilacetal e produzir outros produtos secundários. -5- 0 1,4,7,10-tetraazaciclodecano comercial, de um modo geral, contém água em percentagens mínimas, o que, no entanto, é suficiente para hidrolisar urna parte não insignificante do reagente ou do próprio composto (I) : deste modo, é necessário que o ambiente de reacção seja seco antes da adição de dimetilformarnida-dialquilacetal, Se o solvente utilizado for um solvente aromático, a solução de reacção é particularmente difícil de secar: por exemple, a destilação do azeotrópico água-tolueno envolve altos consumos do solvente orgânico e leva tempos bastante mais prolongados, deste modo, afectando o rendimento.

Por outro lado, a adição de dialquilf.omamid.a-dialquilacetal é critica, uma vez que um excesso do mesmo causa, de qualquer modo, a rápida formação de produtos secundários, ao passo que a falta do mesmo significa que álgum 1,4,7,10-tetraazaciclodecanc residual ainda se encontra presente, em detrimento do progresso da síntese para a preparação dos derivados macrccíclicos acima citados. 0 controlo da estequiometria da reacção é bastante crítica e difícil, levando também em consideração que a determinação de dimetilformamida-dimetilacetal tende a diminuir com o tempo. Deste modo, numa escala industrial, pode-se obter resultados de êxito apenas quando o progresso da reacção è verificado por vários controlos de processo: por exemplo, o 1,4,7,10-tetraazaciclodecano, de facto, só desaparece depois de adições. graduais dê d.ial.quilfórrnamida-diá.lquilacetal, determinado por meio de controlos de cromat.ograf ia gasosa. -6-

Uma outra complicação que deriva da utilização de um dialquilíormamida-dialquilacetal numa escala industrial é que as instalações têm de ser equipadas com um purificador de gás adequado, se o reagente acima citado estiver disponível na forma comercial, tal ccmo N, N-dímetilfarmamida-dimetilacetal ou N,?/-dimetilformamida-dietilaeetal, A reaeção levada a cabo com estes reagentes, de facto, provoca a formação de dimetilamina gasosa, que tem de ser removida adequadamente, por exemplo, por meio de um absorvente de ácido sulfúrico.

Além disso, a reaeção, de um modo geral, é levada a cabo na presença de quantidades bastante elevadas de um solvente aromático, afectando, deste modo, o rendimento e custos em termos de Compra, recuperação e eliminação do: solvente utilizado: de facto, a reaeção de massa descrita por Atkins é de pouca aplicabilidade numa escala industrial, uma vez que o primeiro reagente é altamente reactivo e altamente tóxico e o segundo é um sólido causando, deste modo, problemas em termos de funcionamento de controlo térmico.

Finalmente, o elevado custo de dimetilformamida dimetilacetal torna o processo menos atraente. A principal alternativa a dialqullformamidas-díalquilacetais consiste na utilização de ortoformatos de trialquilõ, que têm, de acordo com a literatura (Weisman, Tetrahedron Letters, 21, 3635-3638, 19801 uma reactividade rnais baixa do que os dialquilformamidas-dialquilacetais -7- acima mencionados, de modo que a reacção não pode ser completa, apesar da adição de um catalisador ácido.

Os baixos rendimentos registados por Weisman no caso das reacções levadas a cabo em solventes aromáticos não suporta a aplicabilidade do procedimento numa escala industrial.

Por outro lado, os exemplos de reacções de massa ca.talizad.as· por ácido entre poliaminas e ortoformato de trietilo {Stetter, Çhem. Ber. 106, 2523-2529, 1973) são caracterlzados também por rendimentos excessivamente baixos para qualquer aplicação industrial na síntese do composto (I), o que seria não rentável ao extremo.

Verificou-se agora, surpreendencemente, e este é o objectivo da presente invenção, que, em condições adequadas o 1,4,7,10-tetraazáciclododecanò pode ser transformado no composto (I) em altos rendimentos utilizando precisamente o ortof.ormato de trietilo, na ausência de solvente e na presença de um catalisador ácido a alta temperatura.

As condições que excluem oxigénio e luz do ambiente reaccional são mais preferidas, sendo o oxigénio excluído, por exemplo, utilizando as técnicas usuais de manto de azoto. O ortoformatò de trietilo pode ser adicionado em quantidades que variam de 105% a 200% no valor e st equiomé tríco. -8- A temperatura de reacção pode variar de 110 a 150°C e o tempo de reacção de 5 a 24 horas. 0 catalisador é um ácido carboxílico tendo, pelo menos, 3 átomos de carbono, Ch-Cia, de preferencia seleçcionado do grupo que consiste nos ácidos propiónico, butírico e piválico e é adicionado em quantidades que variam entre 4 e 42 g/kg de substrato. 0 ortoformato de trietilo é um produto ma i s económico do que o AT,N-dímetilformamida-dímetilacetal, não produz produtos secundários1 nocivos, não condensáveis gasosos, mas apenas etanol, que pode ser recuperado, de forma vantajosa, para a preparação de ortoformato de trietilo ou para outras finalidades sintéticas.

Além. disso, o ortoformato de trietilo é menos reactivo do que o AbA7-dimetilformaraida-dimetilacetal, o que possibilita realizar as adições dos reagentes e a própria reacção em condições extremamente seguras, mesmo em grande escala; permite monitorizar melhor o progresso da reacção com base em parâmetros operacionais tais com o tempo e temperatura, sem verificar o progresso por cromatcgrafia gasosa e torna a adição do reagente menos critica, uma vez que o mesmo pode ser adicionado desde o principio sem causar a formação de produtos secundários indesejáveis: tudo isto tornando o processo adequado para a produção do composto (I) em condições facilmente reprodutíveis. -9-

Como no caso do I\í,I\^dimetilformamída-dimetilacetal, a água contida no 1, 4, 1,10-tetraazaciclododecano tem de ser removida: a remoção de água pode ser facilmente realizada seja fundindo o 1,4,7,10-tetraazaciclododecano num fluxo de azoto, ou pela adição de um solvente adequado e a subsequente destilação do solvente num resíduo de fusão seca de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano a uma temperatura superior a 110°C. 0 ortoformato de trietilo e o catalisador ácido podem ser adicionados directamente a este resíduo sem qualquer controlo térmico, ou problemas de segurança, uma vez que o ortoformato é pouco reactivo e a reacção náo é exotérmica. 0 solvente de secagem pode ser seleccionado de álcoois lineares ou ramificados (Cí-Cc), de preferência do grupo qUe consiste èm: -ouI.ano 1, 2-buLanol, álcool amilico, álcool isoamilico. A reacção envolve a evolução do etanol: uma primeira quantidade do etanol evoluído permanece na mistura de reacção até alcançar uma concentração tal que a pressão do vapor da mistura de reacção alcance o valor atmosférico: deste ponto em diante, o etanol evoluído destila da mistura de reacção juntamente com uma pequena quantidade de ortoformato. A fim de evitar perdas de ortoformato, o vapor evoluído pode ser facilmente rectif içado corri umã pequena coluna de rectif icação: o destilado da cabeça da coluna é: substancialmente etanol -10- puro, ao passo que o líquido do fundo, que é enriquecido em ortoformato, é reciclado para o reactor.

Em condições operacionais pré-reguladas, a medição do peso ou do volume do etanol evoluído é um índice conveniente e preciso do progresso da reacção.

Quando a reacção está completa, dependendo das finalidades sintéticas, o composto (I) pode ser utilizado como tal, ou pode ser purificado por meio de destilação fraçcional. Em ambos os casos, o rendimento no composto (I) é extremamente elevado (tipicamente 95 - 98% para o composto (I) em bruto e ma is elevado do que 90% para o composto (I) purificado). E um outro o.bjectivo da presente invenção o processo para a preparação do composto (II), ácido 1,4,7,10-tetrâazaciclodGdècano-l,4,7-triacético, compreendendo os seguinte passos: a) preparação de 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octa-hidro-tetraazaciclo-octa [cd.Jpentaleno a partir de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano de acordo eom o método da invenção, cujo composto, sem ser isolado, é carboximetι1ado e subsequentemente hidrolisado de acordo com métodos conhecidos para dar o produto desejado.

Os exemplos a seguir ilustram as melhores condições experimentais para levar a cabo o processo da invenção. -11 -

Foi utilizado c seguinte método de cromatografia gasosa para controlar o progresso das reaeções:

Instrumentação: Unidade de cromatografia gasosa Hewlett-Packard, série 5890 II Plus· equipada, com a.uto-amostrador série 7673 e unidade H? 3365

Coluna: Capilar de sílica fundida de 25 m, diâmetro interno de 0,32 mm, fase estacionária CP Sil 19CB, espessura da película de 0,2 μιη (Chrompak arl.. 77 42)

Programa de temperatura

do forno: primeiro isotérmico a 120°C durante 5 min; subida 15°C./min; final isotérmico a 260 °C durante 2 mm

Volume

injectado: 1 pL

Detector FID; temperatura de 275°C

Secção Experimental

Exemplo 1

Preparação do composto (I) por meio de reacção entre 1,4,7,1G-totraazaci clooodecano e ortoformato de tríetilo na presença de ácido propiónico

Um reactor de vidro equipado com coluna do enchimento aleatória, cabeça de destilação e condensador, protegido da luz com uma folha de alumínio é carregado com 71.4 g (0,414 mol) de 1,4,7,10-tet.raazaciclododecano e 71.4 g de n-butanol. A mistura foi aquecida a 80°C até a completa dissolução e a solução é seca pela destilação do azçtrópico n-butanol-água (14,4 g) a pressão reduzida, em seguida o n-butanol residual é eliminado por destilação até que a temperatura do fundo atinja 120°C e a pressão residual atinja 20 mbar. Depois da pressão atmosférica ser restaurada com azoto, são adicionados 73,5 g (0,498 mol) de ortoformato de tríetilo è 0,6 g de ácido propiónico. A mistura é aquecida durante 7 h a 135°C ao mesmo tempo que condensa o etanol evoluído e o recupera separadamente. Q ortoformato de tríetilo em excesso é eliminado por destilação a pressão reduzida para obter-se 76,0 g do composto desejado (determinação GG: 95¾ da área). Ά destilação a pressão reduzida (7 mbar) a 128°C dá 68,8 g (0,377 mol) de 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octa-hidro-tetraazaciclo-octa[cd]-pentaleno purificado (determinação CG: 99'1 da área) .

Rendimento total :91¾ -13 -

As análises de di-RMN, láC-RMN,: IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 2

Preparação do composto fI} por meio de reacção entre 1,4,?,10-tetraazaeiclododecano e ortoformato de trietilo na presença de ácido piválico

Um reactor de vidro equipado ccm coluna de enchimento aleatória, cabeça de destilação e condensador, coberto com um manto de azoto sob um calibre de pressão de 1 mbar e protegido da luz com uma folha de. alumínio é carregado com 102,6 g (0,593 mol) de 1,4,7,10- tetraazâciclododecano, contendo 0,5% p/p de água e o composto é fundido a 1.40 °C sob uma corrente suave de azoto. Cristais brancos que consistem no substrato sublimado formam-se na coluna. Depois do arrefecimento a 130°C, foram adicionados 123 g (0,829 mol) de ortoformato de trietilo e, em seguida, 1 g de ácido piválico. Depois de aquecer a 140°C durante 5 h, até recuperar uma quantidade de etanol de 90% por cálculo estequiométrico, o excesso de ortoformato de trietilo c eliminado por destilação sob vácuo para obter-se 108 g do composto desejado como um óleo amarelo viscoso (determinação CG: 96% da área).

Rond i.rnenlo: 96%

As análises de 1H-RMN, i5C-RMN, IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada. -14 -

Exemplo 3

Repetição da preparação do Exemplo 2 na presença de oxigénio atmosférico e luz 0 procedimento do Exemplo 2 é repetido num reactor coberto com um manto' de ar seco sem protecção com folha de alumínio. A mesma quantidade, de produto é obtida, mas é escuro e com uma determinação por C.G. claramente inferior (89%) .

Preparação do composto (1} por meio de reacção entre 1, 4,7,10-tét.raazciclododecano e ortoformato de trietilo na presença de ácido propiónico

Um reactor de vidro equipado com coluna de enchimento aleatória, cabeça de destilação e condensador, protegido da luz com uma folha de alumínio é carregado com 110 g (0,634 mol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contendo 0,7% p/p de água e o composto é fundido a 140°C sob uma corrente suave de azoto. Depois de arrefecer a 115°C, foram adicionados 113 g (0,761 mol) de ortoformato de trietilo e, em seguida, 1,65 g de ácido propiónico. A mistura é feita reagir durante 20' h a 115°C, enquanto elimina o etanol por destilação. Fínalmente, o excesso de ortoformato de trietilo é e destilado sob vácuo para - 1.5-obter-se 115 g do produto desejado (determinação CG: 95% da área) .

Rendimento: 94%

As análises de iH-RMN, iJC-RMN, IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 5

Preparação do composto (I) e conversão imediata em ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecanc-l,4,7-triacètico (II) A) Preparação de uma solução aquosa do composto (II) como sal trissõdico 110 g (0, 634 inol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano contendo 0,72 p/p: de água são dissolvidos em 110 g de álcool amilico. O azeotrópico água-álcool amilíco e o excesso de álcool, amilico são eliminados por destilação sob vácuo, em sucessão, em seguida 113 g (0,761 mol) de ortoformato de trietilc e 1,2 g de ácido propiónlco são adicionados, em atmosfera de azoto. A mistura é aquecida durante 8 horas a 135QC, enquanto o etanol formado é destilado, em seguida, a mistura de reacção é arrefecida a 35°C, para obter-se o composto (I) em bruto como um óleo fluido que é adicionado a uma solução preparada dissolvendo 274 g (1, 972 mol)· de ácido bromoacétic© e 263 g de NaOH a 30%: p/p. em 370 g de água. Durante a adição do composto (I) em bruto, o pH é mantido em 10 pela adição de NaOH; no final da adição, o pH é ajustado para 11,3, uma - 16- vez ma is pela adição de 30% p/p de NaOH, e a mistura é feita reagir durante 24 h a 30°C. 360 g de NaOH a 30% p/p são, então, adicionados, e a solução é aquecida a 7 5°C durante 9 h. É obtida uma solução aquosa contendo 204 g {0,589 mol) de ácido 1, 4,7,10-tetraazaçiclododecano-l,4,7-triacético (teor determinado por HPLC), como sal trissódico.

Rendimento:: 93% B) Recuperação do composto (II) como sulfato A solução do passo A) é acidificada com 192 g de H2S04 a 40% e adicionada com acetona para precipitar 70,2 g do composto desejado (0,158 mol).

Rendime n to: 81%

As análises de ''Ή-RMN, j3C-RMN, IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada. C) Ácido livre do sal obtido no passo B) O sal obtido no passo B) é carregado numa resina PVP (de acordo com o procedimento descrito em Dischino et al.r Itiorg.. Chem., 1991, 30. 1265).

Obteve-se 49,25 g do composto (II) (0,142 mol).

Rendimento: 90% - 17-

As análises de di-RMN, iJC-RMN, IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada.

Exemplo 6

Preparação do composto (I) e imediata conversão em ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacétíco (II) que pode ser utilizado para a síntese de Gadcteridol

-rrr-^K i \ /^COCr “ooc-

Gd3+ \~rJ I ΌΗ.

Gadoteridol A) Preparação do composto (I) 23,8 kg (0,138 kmol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano contendo 0,7% p/p de água são - 18- dissolvídos em 23,8 kg de álcocl amilieo. G azeotrópico égua-álcool amilieo e o excesso de álcool amilieo sâo destilados a pressão reduzida, em sucessão, em seguida, sâo adicionados 24,5 kg (0,16-6 kno 1) de crtoformato de trietilo e 355 g de ácido propiónico em atmosfera de azoto. A mistura é aquecida durante 11 h a 125°C, enquanto o et ar. cl formado é destilado, em seguida, a mistura de reacção é arrefecida a 35°C, para obter-se o composto (I) como um óleo fluido. B) Preparação do sal sódico do ácido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacético O composto (I) obtido: no passo Ά) é adicionado a uma solução preparada dissolvendo 81,5 kg (0-, 469 kmol) de ácido bromoacético e cerca de 62,6 kg de NaOH a 30% p/p em 100 kg de água para um pH 5. Durante a adição do composto (I) em bruto, o pH é mantido em 11 péla adição de NaOH; no final da adição, o pH é ajustado para 11,1, uma vez mais pela adição de NaOH a 30% p/p e a mistura é feita reagir durante 24 h a 35°C. C) Preparação do sal sódico do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l, 4,7-triacético A mistura do passo 3) é, então, adicionada com 77,3 kg de NaOH a 30% p/p e aquecida a 70°C durante 9 h. A solução aquosa resultante contém 0,131 kmol do composto desejado (teor determinado por HPLC), como um sal trissódico. - 19- D) Síntese de Gadoteridol 0 pH é ajustado em 12,3 com H.C1 conc., são adicionados 15,2: kg (0,262 kmol) de óxido de propileno e a mistura é feita reagir durante 4 h a 40°C. Depois disto, a solução é aquecida a 50°C e adicionada a 120 kg de uma solução aquosa contendo 0,135 kmol de tricloreto de gadolínio. Depois de 1 h, a mistura é arrefecida a 17°C e acidificada a um pH 1,7 com HC1 conc. e o pH é controlado neste volume durante 2 h. Depois disto, a solução é aquecida a 50°C, o pH é ajustado em 7 com hidróxido de sódio e a solução é mantida nestas condições durante 1 h.

Ej Pré-purificação da solução em bruto de Gadoteridol A solução em bruto de Gadoteridol do passo anterior é arrefecida e transferida por meio de um filtro em linha e uma coluna empacotada com 150 L de resina R & H Amherlite XAD 1600 numa unidade de nanofiltração equipada com elementos Desal DK4040F. Quando o reactor está vazio, o reactor, o filtro em linha e a coluna são lavados três vezes com 300 L de água desionizada. A solução de lavagem resultante ê combinada com a solução do produto' na unidade de nanofiltração, onde. o produto é concentrado e parcialmente dessalinizado a 32 bar e 25°C.

Finalmente, são obtidos 250 L de solução em bruto de Gadoteridol com uma condutividade de 2,9 mS/cm. F) Dessalinização final -20- A solução de Gadoteridol é, então, alimentada a 200 L/h a uma série de 4 leitos de permuta dores de iões, o primeiro (Cl) consistindo em 120 L de permutadores de anião fortemente básicos Relite 3ASfb na forma de: carbonato de hidrogénio, o segundo {C2) consistindo em 100 L de permutadores de anião fracamente ácidos Relite CC na forma de H% o terceiro (C3) consistindo em 20 L de Relite 3ASfb na forma de OH" e o' quarto (C4) , consistindo em 20 L de resina de Relite C'C na forma H+. Todas as colunas têm ventilação para a atmosfera e o liquido da segunda coluna passa através de um tanque de separação de gás, conectado a uma tomba de vácuo para remover o CCP evoluído da solução, A salda da quarta coluna é equipada com um transmissor de densidade para detectar o produto no: eluído. Os primeiros ISO L de eluído são descartados; o eluído ê, então, recolhido numa írarção rica em produto. Quando toda a solução em bruto dé Gadoteridol tiver sido carregada na unidade de permutação de ião, o produto é eluído com 600 L de água desionizada, em seguida, o eluído é combinado com a fracção rica em produto, que é incolor e substancialmente livre de impurezas iónicas (condutividade 2,2 pS/cm). O rendimento da dessalinização final, determinado por HPLC, é 98%. G) Recuperação do produto (Gadoteridol) -21- A fracçâo rica em produto é, então, termícamente concentrada para formar um resíduo viscoso, o qual é adicionado a 350 kg de isoprcpanol a 79°C. A suspensão resultante é aquecida a refluxo durante 1 h, em seguida arrefecida, centrifugada e seca a pressão reduzida, par obter 68,2 kg de Gadoteridol contendo 10% de água de hidratação (0,111 kmol), determinação HPLC 98,5% (s.a.).

Rendimento total: 80.7%

As análises de XH-RMN, i;3C-RMN, IV e espectro MS são consistentes com a estrutura indicada.

Lisboa, 07/06/2007

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 5H,9bH-2a,4a,7,.9a-octa-hidro-tetraazaciclo-octa [cd]-pentaleno que compreende a reacção de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano com ortoformato de trietilo na ausência de: solvente e na pre.sença de um catalisador ácido,
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o oxigénio e a luz sào excluídos do ambiente de reacção.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o oxigénio é excluído por meio de técnicas convencionais de cobertura com manto de azoto.
4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o ortoformato de trietilo é adicionado em quantidades que variam entre 105% e 200% do valor estequiométrico.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que a temperatura varia de 110°C a 15Q°C e o tempo de reacção varia entre 4 e 24 horas.
6. 6, Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o catalisador ácido é um ácido earboxílioo tendo 3 a 18 átomos de carbono e é adicionado em quantidades que variam entre 4 e 42 g/kg de substrato. -2-
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o referido ácido carboxilico é seleccionado do grupo que consiste nos ácidos propiónico, butírico e piválicc.
8. 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a i, em que o 1,4,7,10- te!. raa s a c i c1ododecano é seco por meio da fusão em atmosfera de fluxo de azoto.
9. 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o 1,4,7,10- tetraazaciclododecano. é seco por meio da adição de um solvente adequado e a subsequente destilação do solvente.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o referido solvente é um álcool tõ.-Cr linear ou ramificado.
11. 11. Processo de acordo com â reivindicação 10, em que o referido álcool é seleccionado do grupo que consiste em 1-butanol, 2-butanol, álcool amílic.o, álcool isoámílico.
12. 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o vapor libertado durante a reacçãc é rectificado e o liquido do. fundo da coluna é reciclado para o reactor.
13. 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o progresso da reacção é verificado por meio da medição da quantidade de etanol formado. - 3 - - 3 - de ácido 1,4,7,10-compreendendo os
14. 14. Processo para a preparação tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético seguintes passos: a) preparação do intermediário 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octa-hidro-tetraazaciclo-octa[cd]-pentaleno de acordo com o processo das reivindicações 1-13 e, sem isolar o produto intermediário, b) carboximetilaçâo do referido produto intermediário para: obter ácido 10-formil-l, 4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético; c) hidrólise do composto obtido no passo b). Lisboa, 07/06/2007