ITMI971374A1 - Processo per la preparazione di 5h,9bh-2a,4a,7,9a-ottaidrotetraaza- ciclootta[cd]pentalene - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 5H,9bH-2a,4a,7,9a-OTTAIDRO-TETRAAZACICLOOTTAICD]PENTALENE"
5H,9hH-2a,4a,7,9a-Ottaidro-tetraazaciclootta[cd]pentalene (CAS RN 67705-42-4)di formula (I), descritta sotto, è un intermedio di sintesi utilizzabile per la preparazione di derivati del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano nei quali tre atomi di azoto sono sostituiti con lo stesso gruppo funzionale, ad esempio un gruppo carbossimetilico, mentre il quarto atomo di azoto è sostituito con un gruppo diverso dal precedente.
Particolarmente importante, ad esempio, è la sintesi dell’acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (più comunemente noto come D03A), di formula (II)., che è stata descritta in vari lavori, inizialmente nei brevetti EP 292689 e EP232751 e successivamente in un articolo (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265), dove viene descritta dettagliatamente la sintesi secondo lo Schema 1.
Schema 1
Il passaggio dal prodotto di partenza 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (III), commercialmente disponibile, al composto di formula (I) è effettuato secondo il metodo classico descritto nel brevetto US4085106, seguito dalla formazione di l-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano di formula (IV) in ambiente idroalcolico.
Questo intermedio è successivamente tricarbossimetilato con terbutile bromoacetato (TBBA) in dimetilformammide e trattato poi con una miscela bifas.ìca toluene-sòda acquosa a dare il composto di formula (V ), 10-form.il-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico, tris(1,1-dimetiletil) estere, che è quindi idrolizzato al composto di formula (II) in soluzione acida.
Derivati macrociclici di questo tipo sono intermedi per la preparazione di complessi di gadolinio utilizzabili come mezzi di contrasto per risonanza magnetica (MEI) come, ad esempio, Gadoteridolo di formula (VT), complesso di gadolinio dell'acido 10-{2-idrossipropil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico oppure Gadobutrolo di formula. (VII), complesso di gadolinio dell'acido [10-r2,3-diidross.i-l-(idrossimeti1)propi1]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1 ,4,7-triacetico.
La preparazione del composto (I) di buona qualità ed in condizioni facilmente riproducibili è una condizione essenziale per la realizzazione della sintesi di questi importanti mezzi diagnostici su scala industriale.
Il composto (I) e la sua preparazione sono stati descritti per la prima volta nei brevetti US4130715 o US4085106 e tale metodo di preparazione è utilizzato anche negli altri riferimenti dove questo tipo di intermedio è necessario.
Le procedure descritte si basano sull'utilizzo di dialchilformammidi-dialchilacetali: ad esempio, J. Atkins (brevetti citati) descrive la sintesi del composto (I) in solvente aromatico (benzene)., per reazione tra 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e N,N-dimetiiformammide-dimetilacetale (dosati generalmente in quantità equimolari) in assenza di catalizzatore.
Come solventi alternativi agli aromatici possono essere utilizzati idrocarburi alifatici e cicloalifatici, idrocarburi clorurati, dialchileteri ed alchilnitrili.
Lo stesso Atkins (J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6364-6365) indica anche la possibilità di operare in assenza di solventi.
Sebbene queste prescrizioni consentano l'ottenimento del composto (T)con buone rese, la loro applicazione su scala industriale è comunque non agevole a causa della estrema reattività della dialchilformammidedialchilacetale nei confronti dei nucleofili come l'acqua e dello stesso composto (I).
Per evitare l'eccessiva formazione di sottoprodotti, che comporta una diminuzione della resa ,ed un peggioramento della qualità del composto (I), è necessario: a)operare in condizioni anidre e b) dosare la dialchilformammide-dialchilacetale in quantità equimolare rispetto a 1,4,7,10-tetraazaciclododecano o, comunque, tale da determinare la completa conversione di quest’ultimo.
La presenza di acqua in reazione può comportare, da un lato, la distruzione della dialchilformammide-dialchilacetale e, dall'altro, la conversione del composto (I) per idrolisi in l-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, che a sua volta può reagire con la dialchilformammide-dialchilacetale generando ulteriori sottoprodotti.
Dal momento che 1,4,7,10-tetraazaciclododecano commerciale contiene generalmente minime percentuali di acqua, ma comunque sufficienti ad idrolizzare una parte non trascurabile del reattivo o dello stesso composto (I), risulta necessario anidrificare l'ambiente di reazione prima dell'aggiunta della dimetilformammide-dialchilacetale. Se il solvente utilizzato è un solvente di tipo aromatico, l'anidrificazione della soluzione di reazione è particolarmente laboriosa: ad esempio, la distillazione dell'azeotropo acqua-toluene comporta elevati consumi di solvente organico e richiede tempi piuttosto lunghi, che penalizzano la produttivita.
D'altro canto, il dosaggio della dialchilformammide-dialchilacetale è critico, in quanto un eccesso determina comunque la rapida formazione di sottoprodotti, mentre un difetto equivale alla presenza di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano residuo, che risulta dannosa nel prosieguo della sintesi per la preparazione dei derivati macrociclici precedentemente citati. Il controllo della stechiometria di reazione è molto critico e difficile, anche in considerazione del fatto che il titolo della dimetilformamide-dimetilacetale tende a decrescere durante la conservazione.Su scala industriale,pertanto, si possono ottenere buoni risultati solo verificando l'avanzamento della reazione attraverso numerosi controlli di processo: ad esempio, l'effettiva scomparsa di 1,4,7,10-tetrazazaciclododecano si raggiunge generalmente solo dopo graduali aggiunte di dialc-h.ilformammide—dialchilacetale, determinate sulla base di controlli gas-cromatografici.
Un'ulteriore complicazione derivante dall'utilizzo di una dia.lchilformammide-dialchi.lacetale su scala industriale è la necessità di predisporre l'impianto con un apposito abbattitene, qualora il sopracitato reattivo sia un tipo commercialmente disponibile come N,N-dimetilformammide-dimetilacetale oppure N,N-dimetilformammidedietilacetale. La reazione condotta con questi reattivi, infatti, dà luogo alla formazione di dimetilairmina gassosa, che deve essere opportunamente abbattuta, ad esempio in un assorbitore ad acido solforico.
Inoltre, la reazione viene normalmente effettuata in presenza di quantità piuttosto alte di .un solvente aromatico: ne risulta conseguentemente penalizzata la produttività e ne risultano owi oneri per il recupero o l’acquisto e lo smaltimento del solvente impiegato.
Infatti, la reazione in massa descritta da Atkins risulta in realtà poco applicabile su scala industriale per la elevata reattività, l'elevata tossicità del primo reagente e per il fatto che il secondo è un solido: ciò causa gravi problemi operativi e di controllo termico. Infine, il processo risulta penalizzato dall'elevato costo della dimetilformamide dimetilacetale.
La principale alternativa alle dialchilformammidi-dialchilacctaii è costituita dai trialchilortoformiati, la cui reattività, secondo i dati di letteratura («eisman, Tetrahedron Letters, 21, 3635-3638, 1980} è comunque inferiore a quella' delle sopracitate dialchilformammididialchilacetali, al punto che,!nonostante l'aggiunta di un catalizzatore acido,non è possibile raggiungere il completamento della reazione.
Le basse rese segnalate da Veisman per reazioni condotte in solventi aromatici sconsigliano l'applicazione della procedura su scala industriale.
D'altro canto, gli esempi'di reazioni in massa, acido-catalizzate, tra poliammine e trietile ortoformiato (Stetter, Chem. Ber. 106, 2523-2529, 1973) sono pure caratterizzati da rese troppo basse per possibili applicazioni industriali nella sintesi del composto (I), che risulterebbe quindi estremamente antieconomica.
E' stato ora sorprendentemente trovato, ed è l'oggetto della presente invenzione, che, in opportune condizioni, è possibile trasformare 1,4,7,10-tetraazaciclododecano nel composto-(I) con rese elevate, utilizzando proprio trietile ortoformiato, in assenza di solvente, in presenza di un catalizzatore acido a temperatura elevata.
Sono inoltre preferite condizioni nelle quali l'ossigeno e la luce sono esclusi dall'ambiente di reazione e per l'esclusione dell'ossigeno si può ricorrere alle normali tecniche di polmonazione con azoto.
Il trietile ortoform ato può essere dosato in quantità comprese tra il 105% e il 200% del valore stechiometrico.
La temperatura di reazione può variare da 110 fino a 150eC e la durata della reazione tra 5 e 24 h.
Il catalizzatore è un acido carbossilico avente almeno 3 atomi di carbonio, C3-C18, preferibilmente scelto nel gruppo costituito dagli acidi: propionico, butirrico e pivalico e viene aggiunto in quantità comprese tra 4 e 42 g/kg substrato.
Il trietilortoformiato è un prodotto più economico di N,N-dimetilformammide-dimetilacetale, non genera come sottoprodotti gas non condensabili nocivi, ma solo etèmolo, che può essere vantaggiosamente recuperato per la produzione di trietile ortoformiato o per altri scopi sintetici.
Inoltre, la minor reattività del trietile ortoformiato rispetto a quella della N,N-dimetilformammide-dimetilacetale permette di operare le aggiunte dei reattivi e la stessa reazione in condizioni di assoluta sicurezza anche in larga scala, consente di controllare meglio 1 1andamento della reazione in base ai parametri operativi tempo e temperatura, senza dover ricorrere al controllo gas-cromatografico di avanzamento e rende meno critico il dosaggio del reattivo, che può essere aggiunto fin dall'inizio in eccesso senza che ciò provochi la formazione di sottoprodotti indesiderati. Tutto questo rende il processo idoneo ad una produzione su scala industriale del conposto (I) in condizioni facilmente riproducibili.
L'allontanamento dell'acqua contenuta nel 1,4,7,10tetraazaciclododecano commerciale, necessario anche in questo caso, può essere facilmente realizzatjo sia per fusione dell '1,4, 7, 10-tetraazaciclododecano in atmosfera di azoto,sia mediante aggiunta di un solvente idoneo e la successiva distillazione del solvente fino ad ottenere un residuo costituito da 1,4,7,10-tetraazaciclododecano anidro fuso a tenperatura superiore a 110°C.
L'ortoformiato di etile e il catalizzatore acido possono essere direttamente aggiunti a questo residuo senza alcun problema di controllo termico o di sicurezza, grazie alla scarsa reattività dell’ortoformiato e al fatto che la reazione non è esotermica.
Il solvente di anidrifreazione può essere scelto fra gli alcoli (C4-C5) lineari o ramificati e preferibilmente nel gruppo costituito da: 1-butanolo, 2-butanolo,alcol amilico,alcol isoamilico.
La reazione svolge etanolo: una prima quantità dell'etanolo svolto resta nell'ambiente di reazione, fino a raggiungere una concentrazione tale che la tensione di vapore della miscela di reazione raggiunga il valore atmosferico: da questo punto in poi 1'etanolo svolto comincia a distillare dalla massa di reazióne insieme con una piccola quantità di ortoformiato. Allo scopo di evitare perdite di ortoformiato, il vapore svolto può essere facilmente rettificato con una piccola colonna di rettifica: il distillato dalla testa della colonna risulta costituito da etanolo praticamente puro, mentre il liquido uscente dal fondo della stessa, arricchito in ortoformiato,viene riciclato al reattore.
In condizioni operative prefissate, la misura del peso o del volume dell'etanolo svolto costituisce un comodo e preciso indice del grado di avanzamento della reazione.
A completamento della reazione, a seconda degli scopi sintetici, è possibile utilizzare il composto (I) come tale, oppure purificarlo mediante distillazione frazionata. In entrambi i casi, la resa in composto (I) è estremamente elevata (tipicamente 95 - 98% per il composto (I)grezzo e superiore a 90% per il composto (I)purificato).
E' altresì oggetto della presente invenzione il processo di preparazione del composto di formula (II) 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacetico comprendente i seguenti passaggi:
a) preparazione del 5H,9bH-2a,4a,7,9a-ottaidro-tetraazaciclootta[cd]pentalene a partire dall'l,4,7,10-tetraazaciclododecano secondo il metodo dell'invenzione che, senza isolamento di detto prodotto, viene carbossimetilato e successivamente idrolizzato secondo metodi noti a dare il prodotto desiderato.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
Parte Sperimentale
E' stato utilizzato il seguente metodo gas-cromatografico per seguire l'andamento delle reazioni:
Strumento: sistema gas-cromatografico Hewlett-Packard serie 5890 II Plus completo di autocampionatore serie 7673 e stazione di lavoro HP-3365
Colonna: capillare in silice fusa da 25m, diametro interno 0,32 mm, fase stazionaria CP Sii 19CB, spessore film 0,2 ym (CHrompack art.7742)
Programma temp.forno: prima isoterma a 120°C per 5 min; rampa 15°C/min;
isoterma finale a 260°C per 2 min
Volume iniettato: luL
Rivelatore: FID; temperatura 275'C
Parte Sperimentale
Esempio 1
Preparazione del composto {I)per reazione tra 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e trietile ortoformiato in presenza di acido propionico
In un reattore di vetro attrezzato con colonna a riempimento, testa da distillazione e condensatore e protetto dalla luce con un foglio di alluminio, si caricano 71,4 g (0,414 mol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e in 71,4 g di n-butanolo. Si scalda a 80“C fino ad ottenere completa dissoluzione e si anidrifica la soluzione mediante distillazione a pressione ridotta de.ll'azeotropo n-butanolo-acqua {14,4 g), quindi si allontana il rimanente n-butanolo fino a raggiungere una temperatura di fondo di 120"C ed una pressione residua di 20 mbar.Dopo aver ripristinato la pressione atmosferica con azoto si aggiungono 73.5 g (0,498 mol) di trietile ortoformiato e 0,6 g di acido propionico. Si riscalda per 7h a 135eC condensando l'etanolo svolto e raccogliendolo a parte.
Si allontana per distillazione sotto vuoto l'eccesso di trietile ortoformiato, ottenendo 76,0 g del composto desiderato (tit. GC: 95% area).
Per distillazione sotto vuoto (7 mbar) a 128°C si ottengono 68,8 g (0,377 mol) di 5H,9bH-2a,4a,7,9a-ottaidro-tetraazaciclootta[cd3pentalene purificato (tit. GC: 99% area) .
Resa complessiva : 91%
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 2
Preparazione del composto (I)per reazione tra 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e trietile ortoformiato in presenza di acido 'pivaiico.
In un reattore di vetro attrezzato con colonna a riempimento, testa da distillazione e condensatore, polmonato con azoto a pressione di 1 mbar rei. e protetto dalla luce con un foglio di alluminio, si caricano 102,6 g (0,593 mol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,5% p/p di acqua, e li si fonde a 140*C sotto blando flusso di azoto. Nella colonna si osserva formazione di cristalli bianchi, costituiti dal substrato sublimato. Si raffredda a 130°C e si aggiungono, nell’ordine, 123 g (0,829 mol) di trietile ortoformiato e 1 g di acido pivalico.Dopo riscaldamento a 140°C per 5 h fino a raccogliere una quantità di etanolo pari al 90% dello stechiometrico si allontana per distillazione s.v l'eccesso di trietile ortoformiato, ottenendo 108 g del composto desiderato sotto forma di olio viscoso giallo (tit.GC:96% area).
Resa: 96%
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 3
Ripetizione della preparazione all'esempio 2 ma in presenza di ossigeno atmosferico e di luce.
La procedura dell'esempio 2 è stata ripetuta in '.in reattore polmonato con aria anidra e non schermato con foglio di alluminio. Si ottiene la stessa quantità di prodotto, ma di colore bruno scuro e con titolo g.c. decisamente inferiore (89%).
Esempio 4
Preparazione del composto (I) per reazione tra 1,4,7,10-tetraazaciclododecano e trietiie ortoformiato in presenza di acido propionico In un reattore di vetro attrezzato con colonna a riempimento, testa distillazione e condensatore e protetto dalla luce con un fonilo di alluminio, si caricano 110 g (0,634 mol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, e li si fonde a 140°C sotto blando flusso di azoto. Si raffredda a 115°C e si aggiungono 113 g (0,761 mol) di trietiie ortoformiato e 1,65 g di acido propionico. Si lascia reagire per 20 h a' 115"C, allontanando per distillazione l'etanolo. Infine si distilla sotto vuoto l'eccesso di trietiie ortoformiato, ottenendo 115 g 'del prodotto desiderato (tit. GC: 95% area ).
Resa : 94%
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 5
Preparazione del composto (I) ed immediata conversione in acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (II)
A) Preparazione di una soluzione acquosa del composto (II) sotto forma di sale trisodico
110 g (0,634 mol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, sono.sciolti in 110 g di alcol amìlico. Si distillano sotto vuoto, nell'ordine, l'azeotropo acqua-alcol amilico e l'eccesso di alcol amilico,quindi si aggiungono, in atmosfera di azoto, 113 g (0,761 mol)di trietile ortoformiato e 1,2 g di acido propionico.Si scalda per 8 h a 135*C, distillando l'etanolo di reazione, quindi si raffredda la massa di reazione fino a 35°C, ottenendo il composto (I) grezzo sotto forma di olio fluido che è addizionato ad una soluzione preparata sciogliendo in 370 g di acqua 274 g (1,972 mol) di acido bromoacetico e 263 g di NaOH 30% p/p. Durante l'aggiunta del composto (I) grezzo si mantiene il pH a 10 mediante aggiunta di NaOH; al termine del colaggio, si aumenta il pH fino a 11,3, sempre per aggiunta di NaOH 30% p/p, e si lascia reagire per 24 h a 30°0.,Si aggiungono 360 g di NaOH 30% p/p e si scalda a 75“C per 9 h.Si ottiene una soluzione acquosa contenente 204 g (0,589 mol) di acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (contenuto determinato mediante tit. HPLC), sotto forma di sale trisodico.
Resa: 93%
B) Isolamento del composto (II)come solfato
La soluzione ottenuta al punto A) viene acidificata con 192g di H2SO4 al 40% e mediante aggiunta di acetone si ottiene la precipitazione di 70,2g del composto desiderato (0,158 mol).
Resa:81%
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) Liberazione del sale ottenuto al punto B)
Il sale ottenuto al punto B) viene caricato su resina PVP (in accordo alla procedura descritta in Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265).
Si ottengono 49,25g del composto (II) (0,142 mol).
Resa: 90%
Gli spettri ^H-NMR, -3C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 6
Preparazione del composto (I)ed immediata conversione in acido l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico (II)utilizzabile per la sintesi di Gadoteridolo
A) Preparazione del composto di formula (I )
23,8 kg {0,138 kmol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, sono sciolti in 23,3 kg di alcol amilico. Si distillano a pressione ridotta, nell'ordine, l 'azeotropo acqua-alcol amilico e l'eccesso di alcol amilico, quindi si aggiungono, in atmosfera di azoto, 24, 5 kg (0,166 kmol) di trietile ortoformiato e 355 g di acido propionico. Si scalda per 11 h a 125°C, distillando l' etanolo di reazione, quindi si raffredda la massa di reazione fino a 35°C, ottenendo il composto (I) sotto forma di olio fluido.
B) Preparazione del sale di sodio dell'acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-tria'cetico
Il composto di formula. (I) ottenuto al punto A) è addizionato ad una soluzione preparata sciogliendo in 100 kg di acqua 81,5 kg (0,469 kmol)di acido bromoacetico e circa 62,6 kg di NaOH 30% p/p fino a pH 5. Durante l'aggiunta del composto (I) grezzo si mantiene il pH a 11 mediante aggiunta di NaOH; al termine dell'aggiunta, si aumenta il pH fino a 11,1, sempre per aggiunta di NaOH 30% p/p, e si lascia reagire per 24 h a 35’C.
C) Preparazione del sale di sodio dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico
Si aggiungono poi 77,3 kg di NaOH 30% p/p e si scalda a 70°C per 9 h. Si ottiene una soluzione acquosa contenente 0,131 kmol del composto desiderato (contenuto determinato mediante tit. HPLC), sotto forma di sale trisodico.
D) Sintesi di Gadoteridolo
Si corregge il pH a 12,3 con HC1 conc. e si aggiungono 15,2 kg (0,262 kmol) di propilene ossido. Dopo 4 h di reazione a 40°C si riscalda la soluzione fino a 50°C, si aggiungono 120 kg di una soluzione acquosa contenente 0,135 kmol di tricloruro di gadolinio. Dopo 1 h si raffredda a 17'C e si acidifica fino a pH 1,7 con HC1 conc. e si mantiene a questo pH per 2 h. Si scalda poi la soluzione a 50*C, si aggiusta il pH a 7 con idrossido di sodio e si mantiene in queste condizioni per I h.
E) Prepurificazione della soluzione grezza di Gadoteridolo
Si raffredda la soluzione grezza di Gadoteridolo ottenuta al punto precedente e la si trasferisce attraverso un filtro in linea ed una colonna riempita con 150 L di resina R&H Amberlite XAD 1600, ad una unità di nanofritrazione equipaggiata con elementi Desai DK4040F. Quando il reattore è virato, il reattore, il filtro in linea e la colonna vengono lavati per tre volte' con 300 L di acqua deionizzata. La risultante soluzione di lavaggio viene riunita alla soluzione di prodotto nell'impianto di nanofritrazione. Nell'unità di nanofiltrazione il prodotto viene concentrato e parzialmente dissalato a 32 bar e 25°C.
Al termine si ottengono 250 L di soluzione di Gadoteridolo grezzo con una conducibilità di 2,9 mS/cm.
F) Dissalazione finale
La soluzione di Gadoteridolo è poi alimentata a 200 L/h ad una serie di 4 letti di scambiatori di ioni, il primo dei quali (Cl) è costituito da 120 L di scambiatore di anioni fortemente basico Relite 3ASfb in forma idrogenocarbonato, il secondo dei quali (C2) è costituito
da 100 L di scambiatore di cationi debolmente acido Relite CC in forma
H<+>, il terzo (C3) è costituito da 20 L di Relite 3ASfb in forma OH<- >e il
quarto (C4) è costituito da 20 L di resina Relite CC in forma H<+>.Tutte
le colonne sono sfiatate all'atmosfera e il liquido all'uscita dalla
seconda colonna passa attraverso un recipiente di separazione del gas
svolto, connesso ad una pompa da vuoto, per eliminare la CO2 dalla
soluzione. L'uscita dalla quarta colonna è equipaggiata con un
trasmettitore di densità per rivelare il prodotto nell'eluato. I primi
180 L di eluato vengono scartati; l'eluato è poi raccolto in una
frazione ricca di prodotto. Quando tutta la soluzione di Gadoteridolo
grezzo è stata caricata sulla unità di scambio ionico, il prodotto viene . eluito con 500 L di acqua deionizzata quindi l'eluato è raccolto insieme
con la frazione ricca di prodotto, che risulta incolore e praticamente
priva di impurezze saline (conducibilità 2,2 pS/cm).
La resa della dissalazione finale, determinata in base al titolo
KPLC, risulta pari al 98%.
G) Isolamento del prodotto (Gadoteridolo)
La frazione ricca di prodotto è poi concentrata termicamente fino a
residuo viscoso, al residuo vengono aggiunti 350 kg di isopropanolo a
79"C.
La risultante sospensione viene mantenuta a riflusso per 1 h, poi
raffreddata e centrifugata. Dopo essiccamento a pressione ridotta si
ottengono 68,2 kg di Gadoteridolo contenente il 10% di acqua di
idratazione (0,111 kmol), titolo HPLC 98,5% (s.a.).
Resa complessiva : 80,7%
Gli spettri sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di 5H,9bH-2a,4a,7,9aottaidrotetraazaciclootta[cd]pentalene che conprende la reazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato di trietile in assenza di solvente e in presenza di un 'catalizzatore acido.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, nel quale l'ossigeno e la luce sono esclusi dall'ambiente di reazione.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, nel quale l'esclusione dell'ossigeno è ottenuta con tecniche convenzionali di polmonazione con azoto.
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, nel quale l'ortoformiato di trietile è dosato in quantità comprese tra 105% e 200% del valore stechiometrico.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, nel quale la temperatura varia tra 110 "C e 150’C e il tempo di reazione tra 4 e 24 ore.
- 6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-5, nel quale il catalizzatore acido è un acido carbossilico avente tra 3 e 18 atomi di carbonio e viene aggiunto in quantità comprese tra 4 e 42 g/kg substrato.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, nel quale detto acido carbossilico è scelto nel grippo costituito da acido propionico, butirrico e pivalico.
- 8. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, nel quale l’anidrificazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano avviene per fusione in atmosfera di azoto.
- 9. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, nel quale l'anidrifreazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano avviene mediante aggiunta di un solvente idoneo e successiva distillazione del solvente.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9,nel quale detto solvente è un alcol C4-C5 lineare o ramificato.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10,nel quale detto alcol è scelto nel gruppo costituito da 1-butanolo, 2-butanolo, alcol amilico, alcol isoamilico.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, nel quale il vapore svolto durante la reazione viene rettificato e il liquido uscente dal fondo della colonna viene riciclato nel reattore.
- 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, nel quale l'andamento della reazione viene controllato mediante la misura della quantità di etanolo svolto.
- 14. Procedimento per la preparazione di acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacetico comprendente i seguenti passaggi: a) preparazione dell'intermedio, 5H,9bH-2a,4a,7,9a-ottaidrotetraazaciclootta[cd]pentalene con il procedimento delle rivendicazioni 1-13 e, senza isolamento dell'intermedio, b) carbossimetilazione di detto intermedio a dare acido 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacetico; c) idrolisi del composto ottenuto,nel passaggio b).
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001374A IT1292131B1 (it) | 1997-06-11 | 1997-06-11 | Processo per la preparazione di 5h,9bh-2a,4a,7,9a-ottaidrotetraaza- ciclootta(cd)pentalene |
| CN98806005A CN1117094C (zh) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | 5H,9bH－2a,4a,7,9a－八氢－四氮杂环八[cd]并环戊二烯的制备方法 |
| AU79182/98A AU7918298A (en) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | A process for the preparation of 5h,9bh-2a, 4a,7,9a-octahydrotetraazacycloocta {cd}pentalene |
| JP50152399A JP4308330B2 (ja) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | ５Ｈ，９ｂＨ−２ａ，４ａ，７，９ａ−オクタヒドロ−テトラアザシクロオクタ［ｃｄ］ペンタレンの製造方法 |
| PCT/EP1998/003352 WO1998056791A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5H,9bH-2a, 4a,7,9a-OCTAHYDROTETRAAZACYCLOOCTA [cd]PENTALENE |
| ES98929418T ES2284207T3 (es) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | Procedimiento de preparacion de 5h,9bh-2a-4a,7,9a-octahidrotetraazacicloocta (cd)pentaleno. |
| PT98929418T PT988305E (pt) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | Processo para a preparação de 5h, 9bh,-2a, 4a, 7,9a-octahidro-tatraazaciclo-octa [cd]-pentaleno |
| EP98929418A EP0988305B1 (en) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5H,9bH-2a, 4a,7,9a-OCTAHYDROTETRAAZACYCLOOCTA [cd] PENTALENE |
| DE69837433T DE69837433T8 (de) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5H, 9bH-2a, 4a,7,9a-OCTAHYDRO-TETRAAZACYCLOOCTA[cd]PENTALEN |
| DK98929418T DK0988305T3 (da) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5H,9bH-2a,4a,7,9a-octahydro-tetraazacycloocta[cd]pentalen |
| AT98929418T ATE358132T1 (de) | 1997-06-11 | 1998-06-04 | Verfahren zur herstellung von 5h, 9bh-2a, 4a,7,9a-octahydro-tetraazacycloocta (cd) pentalen |
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