JPH0273028A - ＣＨＦ↓２ＯＣＨＦＣＦ↓３及び、ＣＨＦ↓２ＯＣＨＣｌＣＦ↓３の製造方法及びこれらの製造のための新規な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は吸入麻酔剤の分野及び特に安価な出発物質から
公知の揮発性液体吸入麻酔剤を製造する方法に関する。

〔従来の技術〕

揮発性液体吸入麻酔剤は当該技術分野ではよく知られて
おり、例えばハロタン、トリクロロエチレン及びハロゲ
ン化エーテル誘導体があり、具体的にはエンフルラン、
フルロキセン、メトキシフルラン、イソフルラン及び２
−（ジフルオロメトキシ）−１，１，１，２−テトラフ
ルオロエタンがある。後二者の吸入麻酔剤は回復速度が
高いことから特に外来患者の外科的処置の際に投与する
のに特に適しており、注目されている。

イソフルラン（ＣＨＦ２０ＣＩＩＣｊ２ＣＦ３）を製造
する最も普通の方法は、トリフルオロエタノール（ＣＦ
３ＣＨ□０１１）とクロロジフルオロメタン（（：Ｆ２
ＨＣＡ　）を有機塩基の存在下で反応させ式ＣＩＩＦｚ
ＯＣＨｚＣｔ’＋の化合物を製造し、このＣＨＦＪＣＨ
ｚＣｈを、光エネルギー及び必要により有機溶媒の存在
下で塩素ガスと反応させることによりイソフルランを得
る方法である。

２＝（ジフルオロメトキシ）−１，１，１，２−テトラ
フルオロエタン（以下ＣｌｌＦ２０ＣＩＩＦＣＦ３と記
載する）はイソフルランをＢｒＦ　３のようなフッ素化
剤と反応させることにより最も普通に製造される。

ＣＨＦ　２０Ｃ１ｌＦＣＦ　ｚの製造はイソフルランの
製造に使用する出発物質に大いに依存する。

出発物質であるトリフルオロエタノールは製造が難しく
かつ高価である。そのため、この出発物質を使用するこ
とはイソフルランと、ＣＩＩＦｚＯＣ）ＩＦＣＦｚの製
造コストを著しく増加させる。

〔発明が解決しようとする課題〕

そこで本発明の目的は安価な出発物質からイソフルラン
及びＣＨＦ　２０ＣＨＦＣＦ　：ｌを製造する方法を提
供することである。

また、さらに本発明の目的はイソフルラン及びＣ肝２０
ＣＨＦＣＦ：Ｉの製造のための新規な中間体を提供する
ことである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、新規な出発物質であるジクロロメトキシ−α
−クロロアセチルクロライド（以下（：ＩＩＣβｚＯｃ
ｔｌｃ　（！　ＣＯＣ１と記載する）から弐ＣＨＦ２０
ＣＩＩＰＣＦ３の化合物を製造する方法及び、安価な出
発物質及び新規な中間体の使用によりＣＨＦ　ｚＯｃＩ
ＩＦｃＦ　：ｌ及びイソフルラン（ＣＩＩＦｚＯＣｌ（
ＣＩ　ＣＦｓ　）の双方を製造する方法に関するもので
ある。

本発明の方法は新規な化合物ＣｌＩＣＮ　ＺＯＣＩＩＣ
６ＣＯＣｌをＳＦ４と反応させ麻酔剤ＣＨＦ　２０ＣＨ
ＦＣＦ　：ｌを製造する工程を含んでいる。この反応は
高い温度、好ましくは約１４５−１５５℃の温度で行わ
れる。イソフルランもまた同様に製造され、公知の方法
によりＣＨＦｚＯＣＨＦＣＦ３に転換され又は麻酔剤と
して使用するために保存される。

ＣＨＣｆｆ　ｚＯｃＨｃ　ｌ　ＣＯＣ１は、ＣＩ（１０
ＣＨ２ＣＯＯ１ｌを５ＯＣ１２又はＰＣ１、のような塩
素化剤と反応させて対応する酸塩化物を製造し、この酸
塩化物を光エネルギーの存在下、必要により四塩化炭素
のような有機溶媒中で塩素ガスと反応させ、第一の新規
中間体としてＣＨＣＩｔ　ｚＯｃＨｚｃＯｃ　１及び第
二の新規中間体としてＣＨＣｊ２２０ＣＩｌ□ＣＯＣ＊
を製造することにより得ることができる。第一と第二の
新規中間体の収率は温度に依存する。一般にこの反応は
約−１５°Ｃから溶媒の沸点の範囲、溶媒を使用しない
場合は約５０℃までの温度で行うことができる。

第一の新規中間体の収率を増加させるには、上述の温度
範囲のうちの低温域が望ましく、好ましくは０−１５℃
、最も好ましくは約１０℃である。

第一の新規中間体の高収率はイソフルラン（ＣＩＩＦ　
ｚＯｃＨｃ　ｌ　ＣＦ　：ｌ　）の製造にとり望ましい
ことである。

一方、ＣＨＦｚＯＣＨＦＣＦ、ｌの製造にとっては、第
二の新規中間体の収率増加が望ましい。したがって、光
エネルギー下でのＣＨ３０Ｃ）ＩｚＣＯＣＩ！と塩素ガ
スの反応は１０℃以上、好ましくは少なくとも２０℃で
行われる。本発明にしたがい第二の新規中間体を、高温
でＳＦ４と反応させ、目的化合物Ｃ肝ｚＯｃｌＩＦｃＦ
３を製造する。

第一の新規中間体を高温でＳＦ４と反応させるとイソフ
ルランの前駆物質ＣＨＦ２０Ｃ１ｈＣＦ３が製造され、
光エネルギーの存在下、任意的に有機溶媒の存在下で、
この前駆物質を塩素ガスと反応させることによりインフ
ルランが得られる。

このように製造されたインフルランはＢＦ３のようなフ
ッ素化剤との反応により、ＣＨＦ２０ＣＨＦＣＦ３に転
換される。

ＣＨＦ２０Ｃ）ＩＦＣＦ３は通常、透明で無色の液体で
以下の物理的性質を有する。沸点２３．５℃、分子量１
６８．２０℃における推定蒸気圧６６０　ｍｍＨｇ、比
重１．４４゜ ＩＲは４９０３ｃｍ−’に顕著なピークが見られ、’Ｈ
ＮＭＲは６．５ｐｐｍ（ｔ　、　　Ｊ　＝　７０Ｈｚ）
及び５．９ｐｐｍ（ｑ　　ｄ、　　Ｊ９−”　５６Ｈｚ
、　　Ｊｖｒｃ　＝＝　３Ｈｚ）を示した。この化合物
は不燃性で、ソーダ石灰に対して安定であり、この性質
が該化合物を吸入麻酔剤として特に適したものにしてい
る。ＣＨＦ２０Ｃ）ｌＦｃｈの他の特徴及び記述及びこ
れを含む麻酔組成物が米国特許第４７６２８５６号に記
載されているので参照されたい。

実施例１ メトキシアセチルクロライドからの ＣＨＦ２０ＣＨＣｆ　ＣＯＣｌの製造 メトキシアセチルクロライド （Ｃ）１３０ｃＨ２ｃＯｃｊ２）　　１８．９ｇ及び、
ＣＣｊ！＜２００−を外部冷却ジャケット付き３００−
の反応器に加えた。反応器の温度を一５℃から５℃に保
った。

塩素ガスはガス分散チューブから０．００２β／分（０
，０５７ｍｇ／分）の割合で徐々に反応器に加えた。

はぼ１６時間後、塩素ガスの流入を反応溶液中に極少量
の泡が立つ程度に減少させ、これをさらに８時間継続し
た。次に反応物を室温まで温め常圧でＣＣβ４を留去さ
せた。生成物（３７，６ｇ）を５０ｒｄフラスコに移し
真空蒸留を行うことによりＥｌｐｓ□、、＝８９℃まで
、（１０，４ｇ＞の性質を有する画分を得た。この画分
の’ＨＮＭＲは７．４　ｐｐｍ（ｓ　。

ＣＨＣＬ　−（１−）及び４．５ｐｐｍ（ｓ、　−０−
Ｃ）Ｉ２ＣＯＣｊ２）を示した。

実施例２ メトキシアセチルクロライドからの ＣＨＣｌ　ｚＯｃＨｚｃＯｃ　ｊ！の製造メトキシアセ
チルクロライド２０ｇ及びＣＣｌ４１６８ｇを実施例１
と同じ反応器に入れた。反応器の温度は約３０℃に保っ
た。塩素ガスはガス分散チューブからほぼ３時間にわた
って、実施例１に記載した割合で徐々に反応器に加えた
。

次に反応物を室温まで温め常圧でＣＣｌ４を留去させた
。生成物を真空蒸留し、ｂｐ　＜ｔ、。−４，ｆｆｍ５
）　　＝４２−５５℃（１７，２ｇ）の性質を有する両
分を得た。この両分の’ＨＮＭＲは７．７ｐｐｍ（ｓ、
Ｃ）ｌｃｊ２ｚ　　Ｏ−）及び５．９ｐｐ＋ｍ（ｓ、　
　−０−（Ｊ１２ＣＯ（１）を示した。

去廠桝主 ＣＨＣ１２０ＣＨＣＩ　ＣＯＣｌとＳＦ、の反応実施例
１で製造したＣＨＣＪ　ｚｏｃｏｃ　ｅ　ＣＯＣｌ　６
．３ｇ（０，０３モル）をつめたステンレス製のチュー
ブ型反応器を液体窒素で冷却し、５Ｆ４１３．３ｇ（０
，０６モル）をそのチューブ型反応器中で凝縮させた。

この反応器を室温まで温めた後、１４５１５５℃に加熱
し６時間保った。この間、チューブの内の圧力は４２．
１８−４５．７０　ｋ＋ｒ／ｃｎｌ（６００６５０ｐｓ
ｉｇ）であった。

次に反応器を室温まで冷やし、得られたガス状生成物を
９％ＮａＯＨ溶液を含む１０℃に保ったスクラバーに集
めた。反応器を８０℃に加熱し、付加的な留出物をＮａ
ＯＨを含むスクラバーに集めた。次に、このスクラバー
を１００℃に加熱して有機相を得、この有機相は０℃に
冷却したディーンースタークトラップに集めた。２．９
ｇと０．５ｇの留分をトラップに集めた。この留分をガ
スクロマトグラフィで分析した結果、次の組成を有する
ことがわかった。

一成一二分一　里ｌユニ）　モ　ル　　収率％ＣｌｌＦ
２０ＣＨＦＣＰ３　　１．４４　　　０．００８６　　
２９％インフルラン　　１．４７　　　０．００８０　
　２７％実施例４ ＣＨＣｌ　ｚＯｃｌＩｚｃＯｃ　ｌとＳＦ４の反応実施
例２で製造したＣＩ（１２０ｃＨ２ｃＯｃｊｌ！　１０
．４　ｇ（０，０５９モル）をつめたステンレス製のチ
ューブ型反応器を液体窒素で冷却し、５Ｆ４１４．６ｇ
（０，０７モル）をこのチューブ型反応器中で凝縮させ
た。この反応器を室温まで温めた後、２．５時間かけて
１３２℃まで加熱した。この間、反応器中の圧力は６．
６８　ｋｇ／　ｃｒＡ　（９５ｐｓｉｇ）から３６．５
０ｋｇ　／ｃＩＩｔ　（５０５ｐｓｉｇ）まで上昇した
。

その後、反応器の温度を徐々に上げ約１時間で１４３−
１６３℃として、反応器内の圧力を４１．１２−４５．
３４ｋｇ／ｃｏｔ　（５８５−６４５ｐｓｉ）とした。

この反応器を約４時間、１４５−１６３°Ｃ８圧力４１
．８３−４２．５３ｋｇ／ｃｄ（５９５−６０５ｐｓｉ
ｇ）に維持した。

反応器を室温まで冷やした後、得られたガスを水３２０
ｇに５０％ＮａＯＨ５０ｇを？容かした一１０°Ｃに冷
却した溶液を含むスクラバー中に排出した。

生じた有機物層（８，７ｇ）を水の相から分離した。ガ
スクロマトグラフィはＣＦｉＣＨｚＯＣＩＩＦｇ　と同
様な保持時間（３，９７分）を示した。この生成物を質
量分析計及び’ＩＩＮＭＲを用い別々に試験したところ
、上記構造が確認された。この生成物の収率は９６％で
あった。この最終生成物は光エネルギーを当てながら塩
素ガスと反応させることにより、容易にイソフルラン（
ＣＩ（Ｆ２０ＣＨＣＩ　ＣＦ３）に転換することができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）高い温度で式ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨＣｌＣＯＣｌを
   有する化合物にＳＦ＿４を反応させることを特徴とする
   、式ＣＨＦ＿２ＯＣＨＦＣＦ＿３の製造方法。 （２）（ａ）式ＣＨ＿３ＯＣＨ＿２ＣＯＣｌを有する化
   合物を塩素ガス及び光エネルギーの存在下で、有機溶媒
   の存在下又は不存在下で、約−１５℃〜溶媒の沸点まで
   の範囲の温度で溶媒が存在しない場合は約５０℃までの
   温度で反応させることにより、式ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨ＿
   ２ＣＯＣｌを有する化合物又は、ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨＣ
   ｌＣＯＣｌを有する化合物を製造する工程、 （ｂ）高い温度で化合物ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨＣｌＣＯＣ
   ｌをＳＦ＿４と反応させ、式ＣＨ＿２ＯＣＨＣｌＣＦ＿
   ３を有する化合物及び式ＣＨＦ＿２ＯＣＨＦＣＦ３を有
   する化合物を製造する工程、及び （ｃ）化合物ＣＨＦ＿２ＯＣＨＦＣＦ＿３を化合物ＣＨ
   Ｆ＿２ＯＣＨＣｌＣＦ＿３から分離する工程を含む請求
   項（１）記載の方法。 （３）化合物ＣＨＦ＿２ＯＣＨＣｌＣＦ＿３をフッ素化
   剤と反応させ、化合物ＣＨＦ＿２ＯＣＨＦＣＦ＿３を製
   造する工程を含む請求項（２）記載の方法。 （４）化合物ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨ＿２ＣＯＣｌをＳＦ＿
   ４と反応させて式ＣＨＦ＿２ＯＣＨ＿２ＣＦ＿３を有す
   る化合物を製造し及び、化合物ＣＨＦ＿２ＯＣＨ＿２Ｃ
   Ｆ＿３を光エネルギーを当てながら塩素ガスと反応させ
   前記化合物ＣＨＦ＿２ＯＣＨＣｌＣＦ＿３を製造する工
   程を含む請求項（２）記載の方法。 （５）化合物ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨ＿２ＣＯＣｌをほぼ液
   体窒素の温度でＳＦ＿４と反応させ、反応物を徐々に室
   温まで温めた後、さらに漸次加熱し反応物を約１４３℃
   −１６３℃とし、約１４５℃−１５５℃に保ち、反応物
   を室温まで冷やした後、他の反応物生成物から化合物Ｃ
   ＨＦ＿２ＯＣＨ＿２ＣＦ＿３を分離する工程を含む請求
   項（４）記載の方法。（６）式ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨ＿２
   ＣＯＣｌの化合物。 （７）式ＣＨＣｌ＿２ＯＣＨＣｌＣＯＣｌの化合物。