JP2003535071A

JP2003535071A - ハロゲン化アルコールのフルオロメチル化のための合成法

Info

Publication number: JP2003535071A
Application number: JP2002500810A
Authority: JP
Inventors: ビエニアズ，クリストフアー; ラマクリシユナ，コーネパテイ・ブイ
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-01
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2003-11-25
Also published as: HK1054370B; AU6512901A; KR20030005424A; EP1286941A1; BR0107388A; CZ20024082A3; NO20025789D0; DE60112082T2; EP1286941B1; TWI300774B; CN1431987A; HUP0302225A3; PL359525A1; ZA200208849B; ATE299850T1; MXPA02011852A; AR028665A1; BG107335A; WO2001092193A1; AU2001265129B2

Abstract

(57)【要約】ハロゲン化アルコールのフルオロメチル化のための方法。本方法は、ハロゲン化アルコールを、ジハロメタンと共に、塩基性条件下で、第一の溶媒中で還流して、ハロメチルエーテルを形成する、及び、ハロメチルエーテルをフッ素化剤の存在下でフッ素化することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、一過性ハロメチルエーテル中間体を利用する、ハロゲン化アルコー
ルのフルオロメチル化のための方法に関する。アルコールを、ジハロメタンと塩
基性条件下で処理し、（一時的に）ハロメチルエーテル中間体を生成して、これ
をフッ素化剤と反応させて、所望のフッ化物を形成する。本方法は、単一の反応
槽中でヘキサフルオロイソプロパノールからセボフルランを合成するために用い
ることができる。セボフルランの安定なアセタール前駆体を合成する方法もまた
開示する。

【０００２】（発明の背景）麻酔薬は、細胞の生命維持に関する機能に影響する生化学的抑制薬のクラスに
属する。麻酔薬は、一般的に、生命維持機能を最小限の範囲で抑制することによ
って、痛覚脱失、意識の喪失、反射運動の減少、筋肉の弛緩を引き起こす。麻酔
薬は、ガス状態（揮発性）又は固定状態（不揮発性）であってよい。ガス麻酔薬
は吸入されて肺を通して血流に入り、一方、固定状態の麻酔薬は、非経口的に又
は消化管を通して投与される。

【０００３】現在多く使用されているガス麻酔薬は、ハロゲン化合物である。これらの化合
物は、少い代謝障害に役立ち、エーテル及びシクロプロパンのような従来のガス
麻酔薬化合物よりも可燃性が低い。ハロゲン麻酔薬化合物の例は、ハロタン（Ｃ
Ｆ_３ＣＨＢｒＣｌ）及びトリクロロエチレン（Ｃｌ_２Ｃ＝ＣＨＣｌ）、同様に、
エンフルラン（ＣＨＦ_２ＯＣＦ_２ＣＨＣｌＦ）、フルロキセン（ＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ＝ＣＨ_２）、メトキシフルラン（Ｃｌ_２ＣＨＣＦ_２ＯＣＨ_３）、及びイソフ
ルラン（ＣＦ_３ＣＨＣｌＯＣＨＦ_２）のようなハロゲン化エーテル化合物を含む
。

【０００４】特に有用なハロゲン化エーテル麻酔薬は、２−（フルオロメトキシ）−１，１
，１，３，３，３，−ヘキサフルオロプロパンもしくはフルオロメチル−１，１
，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルとしても知られる、
セボフルラン、（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＣＨ_２Ｆである。セボフルランは、今日最も
重要かつ広く使用される一般的な麻酔薬の一つである。セボフルランは、０．６
３という最も低い血液／ガス分配係数、麻酔薬からの円滑な誘導および回復、上
気道への最小限の刺激、低い代謝率、及び、迅速な排出を含む、吸入麻酔薬にお
いて最も望まれる様々な特性を兼ね備えている。加えて、セボフルランは、外来
の外科的処置の用途に適している。セボフルランの明確な作用機序は解明されて
いないが、近年、セボフルランは、臨床で用いられる低濃度でイオンチャンネル
の開閉状態に影響を及ぼすことによって、ニコチン性アセチルコリン受容体と相
互に作用することが示されている。セボフルランは、また、ＧＡＢＡ及びグリシ
ン受容体の可逆的な調整を引き起こし得る。上述により、セボフルランの麻酔作
用の少なくとも一部は、セボフルランと特異的電位依存性イオンチャンネルとの
間の相互作用に起因し得ることが示唆される。

【０００５】セボフルランのようなフッ素化合物の調製は、利用できる選択的フッ素化反応
の数が限られているために困難になりがちである。有機化合物を直接的にフッ素
化して水素を置換することは、統計的に、非選択的に、及び一般的に、多くの副
生成物の形成を伴う。従って、フッ素化合物は、通常、置換基がフッ素化される
位置にある置換有機中間体を最初に合成して、その後、フッ素イオンをもつ置換
基で置換することにより調製する。例えば、塩素置換基を置換するために、フッ
化金属が使用されている。

【０００６】いくつかのセボフルランの合成経路は、ヘキサフルオロイソプロピルアルコー
ル（ＨＦＩＰ）を出発原料として使用する。例えば、米国特許第３，６８３，０
９２号に、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールをメチル化して、その後、（
ａ）三フッ化臭素もしくは（ｂ）塩素ガスのいずれかの後にフッ化カリウムを用
いてフッ素化することを含むセボフルランの合成方法が開示されている。米国特
許第４，４６９，８９８号に、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ホルム
アルデヒド、フッ化水素、及び、プロトン化剤、脱水剤、及びフッ素イオン生成
剤を混合することを含むセボフルランの合成法が開示されている。米国特許第４
，２５０，３３４号に、化学量論的に過剰のパラホルムアルデヒド及びフッ化水
素の混合物にＨＦＩＰを添加して、反応によって生じる水のほとんどを隔離する
ために十分な硫酸を加えるセボフルランの合成法が開示されている。米国特許第
４，３１４，０８７号に、ＨＦＩＰをフッ化水素及びホルムアルデヒドと反応さ
せることによるセボフルランの合成法が開示されている。

【０００７】参照の特許に開示された経路は、合成により生成したセボフルランと分離が困
難である不要な副産物を生む結果となり得る。さらに、これらの経路における腐
食性原料の使用は、特殊な装置、及び取り扱いに特別な注意を必要とする。

【０００８】ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを生成するために使用される他の方法は
、１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルを、１，１，１
，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに変換することを含む。例
えば、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテル及び
クロロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルは、
前記化合物のそれぞれを三フッ化臭素と反応させることによって、セボフルラン
に変換することができる。ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、また、これ
らの塩素化合物それぞれをフッ化水素と反応させた後、三フッ化臭素と反応させ
ることによっても生成することができる。米国特許第４，８７４，９０１号に、
クロロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、フッ化カリウムもしくは
フッ化ナトリウムのいずれかと反応させることによって、セボフルランのような
化合物を調製することができる、ハロゲン化エーテル化合物のフッ素化方法が開
示されている。しかしながら、塩素置換法は、合成工程において大量の塩素を放
出し、収率が低い、及び、複数の塩素−フッ素中間体が形成するために望ましく
ない。中間体は、最終エーテル生成物であるセボフルランを得るために除去しな
ければならない。精製工程は、これらの方法による１，１，１，３，３，３−ヘ
キサフルオロイソプロピルエーテルの合成をより困難にし、その費用を増大させ
ている。

【０００９】あるいは、米国特許第５，７８９，６３０号及び第５，７０５，７１０号に開
示されているように、ヘキサフルオロプロパンは、三フッ化臭素の存在下で、マ
ロノニトリルから合成されている。

【００１０】もう一つの可能なセボフルランへの経路は、フッ素脱炭酸化によるものである
。Ｐａｔｒｉｃｋ等．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，４１５８−４１５９（１
９８３）において、アルキルカルボン酸を、フッ化水素の存在下で、二フッ化キ
セノン（ＸｅＦ_２）を用いてフッ素脱炭酸化することができることが報告されて
いる。小規模での二フッ化キセノンの使用は有効であり得るが、二フッ化キセノ
ンの費用が、大規模での使用を非実用的なものにしている。さらに、アルコキシ
酢酸を二フッ化キセノンを用いてフッ素脱炭酸化する場合には、かなりの量の副
生成物が形成する。フッ素基を用いたカルボン酸基の置換は、水素化脂肪族カル
ボン酸化合物と三フッ化臭素との反応について示す米国特許第４，９９６，３７
１号及びＲＥ３５，５６８；及び、過フッ素化カルボン酸を、フッ化金属の存在
下でフッ素と共に加熱し、カルボン酸基を置換して中和することによって、フッ
化炭素ポリエーテルを調製する方法を示す米国特許第４，８４７，４２７号に開
示されている。

【００１１】前に検討された方法は、あるフッ素化化合物の調製には有用であるが、これら
の方法は、複雑で費用が高く、たいていは相当量の副生成物と共に、フッ素化生
成物を低収率で供給し得る。従って、フッ素化化合物の調製のための改良された
手順が必要とされている。

【００１２】本発明は、フッ素化合物を、対応するカルボン酸から高い収率及び純度で調製
するための改良された手順を提供する。より具体的には、本発明は、セボフルラ
ン及び他の類似の型のフッ素麻酔薬の調製のための改良された方法を提供するも
のである。

【００１３】（発明の概要）本発明は、ハロゲン化アルコールのフルオロメチル化のための新規な方法に関
する。本方法は下記ステップを含む：（ａ）ハロゲン化アルコールを、式ＣＸ_２Ｈ_２（式中、Ｘはハロゲンである
）で表されるジハロメタンと、塩基性条件下で、例えばポリエチレングリコール
のような第一の溶媒の存在下で結合させて、一過性ハロメチルエーテルを形成す
るステップ；及び、（ｂ）一過性ハロメチルエーテルを、フッ素化剤を用いてフッ素化するステ
ップ。

【００１４】本発明の他の形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサハロイソプロパノール
及び式ＣＸ_２Ｈ_２（式中、Ｘはハロゲンである）で表されるジハロメタンを、溶
媒の存在下で、塩基性条件下で結合させるステップを含む、ビス−（１，１，１
，３，３，３−ハロイソプロポキシ）メタンを合成するための方法に関する。

【００１５】さらに本発明の他の形態は、下記ステップを含む、セボフルランを合成するた
めの方法である：（ａ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを、式Ｃ
Ｘ_２Ｈ_２（式中、Ｘはハロゲンである）で表されるジハロメタンと、塩基性条件
下で反応させて、一過性ハロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを形成
するステップ；及び、（ｂ）一過性ハロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、フッ素化
剤を用いてフッ素化するステップ。

【００１６】（発明の詳細な説明）本明細書で使用される「アルキル」という表現は、１０以下の、好ましくは６
以下の、より好ましくは４以下の炭素原子を持つ、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和
もしくは不飽和の炭素鎖を意味する。この表現はアルケニル及びアルキル基をも
含んで意図される。

【００１７】記載された方法は、複数の容器中で行うことができると認識されるが、本発明
の方法は、単一の容器中で行なうことができる。「単一容器」工程は、単一の反
応槽中で行うことができる工程である。単一容器工程は、複数容器工程を越えて
確実な利点を与えるものであると当業者に認識されるであろう。例えば、単一容
器工程は、必要とされる操作及び／又は成分の移動がより少なく、その結果、事
故や過失の危険を減じる。また、操作及び反応成分の移動が減る結果として、単
一容器工程は、複数容器工程よりも費用が高くない傾向にある。

【００１８】本発明の方法の一つの実施態様に従って、ハロゲン化アルコール、例えば、式
Ｒ^１Ｃ（ＣＸ^１ _３）_２ＯＨ（式中、Ｒ^１は、水素及びアルキル基からなる群から
選ばれ、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる）で
表されるハロゲン化アルコールを、ジハロメタン、例えば、一般式ＣＨ_２Ｘ^２ _２（式中、Ｘ^２は、ヨウ素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる）で
表される化合物と共に、塩基性条件下で、及び、第一の溶媒の存在下で還流して
、式Ｒ^１Ｃ（ＣＸ^１ _３）_２ＣＨ_２Ｘ^２で表される一過性ハロメチルエーテルを形
成する。本反応スキームにおいて、Ｘ^１及びＸ^２は、同一もしくは異なってもよ
いと認識される。

【００１９】結果として得られる一過性ハロメチルエーテルを、フッ素化剤を用いてフッ素
化することによって、フルオロメチル化アルコールを生成する。フッ素化は、一
過性ハロメチルエーテルの形成と同時に起こり得る、すなわち、本発明の方法は
、単一のステップ、単一の容器の工程で、所望のフッ素化合物を生成すると認識
される。本発明の方法の好ましい実施態様において、一過性ハロメチルエーテル
のフッ素化は、一過性ハロメチルエーテルの形成と同時に行われる。

【００２０】本発明の方法に従って使用できる適当なハロゲン化アルコールの一つの例は、
ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）である。しかしながら、他のハロ
ゲン化アルコールも本発明の意図する精神及び範囲から逸脱することなく使用す
ることができると認識される。例えば、下記式で表される第二ハロゲン化アルコ
ールを、本発明の方法に従って使用することができる。

【００２１】

【化２】式中、ｎは、０から２の（２を含む）整数であり、ｍは、１から３の（３を含む
）整数であり、及び、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。さらに、
式Ｃ（Ｈ）_ｎＸ_ｍＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは、０から２の（２を含む）整数であり
、ｍは、１から３の（３を含む）整数であり、及び、Ｘは、フッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素である）で表される第一アルコールもまた本発明の方法に従って使
用することができる。

【００２２】本発明の方法に従って使用することができる適当なジハロメタンの一つの例は
、ジブロモメタンである。しかしながら、ＣＨ_２Ｉ_２、ＣＨ_２Ｆ_２、及びＣＨ_２Ｃｌ_２のような他のジハロメタンも、本発明の意図する精神及び範囲から逸脱す
ることなく使用することができると認識される。

【００２３】塩基性条件は、Ｋ_２ＣＯ_３；Ｎａ_２ＣＯ_３；Ｃｓ_２ＣＯ_３；Ｂａ２ＣＯ３；も
しくはＬｉ２ＣＯ３を反応槽に添加するといった既知の方法を用いて達成するこ
とができる。当業者は、塩基性条件を達成するための多数の代替方法があり、重
炭酸塩の反応槽への添加を含むがこれに限定される必要はないことを認識するで
あろう。

【００２４】本発明の方法の一つの実施態様において、反応は、式ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２０
）_ｎＨ（式中、ｎは、１から２０の（２０を含む）整数であり、好ましくは、ｎ
は、７から１０の（１０を含む）整数である）で表される第一の溶媒の存在下で
行われる。本発明の方法の典型的な実施態様において、第一の溶媒は、ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）、好ましくはＰＥＧ４００、すなわち約４００の分子
量をもつポリエチレングリコールである。他の可能な第一の溶媒は、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）；ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；及びジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）を含む。当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱すること
なく、本発明の方法に従って、代わりの第一の溶媒を使用できることを認識する
であろう。

【００２５】本発明の意図する範囲から逸脱することなく、共溶媒、例えば水を使用するこ
とができる。例えば、共溶媒は、第一の溶媒に対して０．１％から５％重量／重
量の量で存在してもよい。

【００２６】本発明の方法に関して多様なフッ素化剤を使用することができ、ＫＦ、ＮａＦ
、ＫＦ・ＨＦ、及びＮａＦ・ＨＦを含むがこれらに限定されないことが認識され
る。好ましい実施態様において、ＫＦをフッ素化剤として使用する。当業者は、
本発明の方法のフッ素化ステップに関して、多様な他のフッ素化剤を使用するこ
とができることを理解するであろう。

【００２７】開示された反応は、広い温度範囲にわたって行うことができる。例えば、開示
された反応は、６０℃から１５０℃の温度で有効に行うことができる。好ましい
実施態様において、反応は、９０℃から１００℃の間の温度で起こる。典型的な
温度は９５℃である。

【００２８】反応に必要な時間は、多くの要因に、最も顕著には反応が起こる温度に依存し
て、大きく変化し得る。例えば、反応を６０℃から１５０℃の温度で行うことが
できる場合は、反応時間は１時間から２０時間に変化し得る。反応時間は、約９
５℃の温度で、約１８時間である。

【００２９】反応が終了した後、結果として得られる化合物を、多様な既知の手法を用いて
単離することができる。例えば、結果として得られる混合物に水を添加し、分配
して、その後、反応が起こった容器から所望の化合物を蒸留することによって、
結果として得られる化合物を単離することができる。本方法は、特に、結果とし
て得られる化合物がセボフルランである場合に有用である。すなわち、セボフル
ランは水に不溶であるために容器の下層に分離する。一方、結果として得られる
混合物中に存在する不純物及び溶媒は、水に可溶であり、従って、添加した水及
び不純物を、所望のセボフルランから容易に分離することができる。

【００３０】本発明の他の形態は、１，１，１，３，３，３−ヘキサハロイソプロパノール
を、第一の溶媒中で、塩基性条件下で、ジハロメタンの存在下で還流することに
より、ビス（１，１，１，３，３，３−ハロイソプロポキシ）メタンを合成する
ための方法に関する。適当な第一の溶媒は、前に論じたように、ＰＥＧ４００を
含むＰＥＧｓ、アセトン、及びアセトンニトリルを含むがこれらに限定される必
要はない。結果として得られるビス（１，１，１，３，３，３−ハロイソプロポ
キシ）メタンを、ＫＦ、ＮａＦ、ＫＦ・ＨＦ、及びＮａＦ・ＨＦのようなフッ素
化剤を用いて、セボフルランに変換することができる。

【００３１】本発明の方法の他の形態において、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ
イソプロパノール（ＨＦＩＰ）を、ジハロメタンと、塩基性条件下で、第一の溶
媒中で還流することによって反応させて、ハロメチルヘキサフルオロイソプロピ
ルエーテルを形成することにより、セボフルランを合成する。適当な第一の溶媒
は、前に論じたように、ＰＥＧ４００を含むＰＥＧｓ、アセトン、及びアセトン
ニトリルを含むがこれらに限定される必要はない。ハロメチルヘキサフルオロイ
ソプロピルエーテルを、フッ素化剤の存在下で還流することによりフッ素化する
。本発明のこの形態において使用される、ジハロメタン、フッ素化剤、及び反応
条件は、本発明の方法の第一の形態について前に論じたように選択される。

【００３２】例えば反応を促進する、副反応を抑制する、又は合成の精製ステップを改良す
るために添加される成分である、溶媒、触媒、希釈剤、及び他の原料のような他
の成分もまた、所望であれば、添加した異物が前に記載された反応の性質を物質
的に変化させない限り、反応混合物中に存在してもよいことが考慮される。

【００３３】以下の実施例は、例証する目的にのみ示すのであって、以下の特許請求の範囲
で定義される本発明の範囲を限定して意図されるものではない。すべての分析を
ガスクロマトグラフィーにより行った。すべてのパーセンテージは、モルパーセ
ントで与えられる。

【００３４】実施例１ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）メタンを、
以下の反応スキームＩに従って合成した：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ、１
５ｍｍｏｌ）及びジブロモメタン（１．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のアセトン（５
．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１５ｇｍ、２３ｍｍｏｌ）を添加して、還
流下で加熱して反応させた。１８時間後、反応混合物を冷却し、濾過して、固形
物を除去した。濾液を蒸留して、ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオ
ロイソプロポキシ）メタン（１．５ｇ、５２％）を得た。この安定なセボフルラ
ンのアセタール前駆体を、当業者に既知のフッ素化手順を用いて、脱保護的にフ
ッ素化することができる。

【００３５】反応スキームＩ

【００３６】実施例２セボフルランを、以下の反応スキームＩＩに従って合成した：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（１５ｍＬ、１５
０ｍｍｏｌ）及びジブロモメタン（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のＰＥＧ−４００
（６０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３１．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１
７．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１００℃に加熱した。１
８時間後、反応混合物のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析は、９２％のＨＦ
ＩＰのセボフルランへの変換を示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し
て、下部の有機層を分離し、蒸留して、セボフルラン（１２ｇ、４０％）を得た
。

【００３７】反応スキームＩＩ

【００３８】すべての引用文献は本明細書において参照として取り込まれる。

【００３９】本発明は、前述の明細書及び実施例により例証される。前述の明細書は、実例
を限定して意図されるものではなく、多くの変化形が当業者の目に明らかとなる
であろう。添付の特許請求の範囲の視野及び精神の内でのすべてのこのような変
化形が含まれると意図される。

【００４０】添付の特許請求の範囲で定義される本発明の意図する精神及び範囲を逸脱する
ことなく、本明細書に記載された本発明の方法の組成、操作、及び処理を変える
ことができると認識される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ラマクリシユナ，コーネパテイ・ブイアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、サウス・ワツクスウイング・レイン・1808 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC43 BB14 BB16 BB21 BC10 BC19 BE12 BE61 GN00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ハロゲン化アルコールを、ジハロメタンと共に還流して、ハロメチルエーテル
を形成するステップ、及び、該ハロメチルエーテルを、フッ素化剤を用いてフッ
素化するステップを含む、ハロゲン化アルコールをフルオロメチル化するための
方法。
【請求項２】該フッ素化剤及び該ジハロメタンが、同時にハロゲン化アル
コールに添加される請求項１に記載の方法。
【請求項３】該フッ素化剤が、ＫＦ、ＮａＦ、ＫＦ・ＨＦ、及び、ＮａＦ
・ＨＦからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項４】該第一の溶媒が、式ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２０）_ｎＨ（式中、
ｎは、１から２０の（２０を含む）整数である）で表される請求項２に記載の方
法。
【請求項５】該第一の溶媒がポリ（エチレングリコール）である請求項４
に記載の方法。
【請求項６】該ジハロメタンがジブロモメタンである請求項１に記載の方
法。
【請求項７】該ハロゲン化アルコールが、式Ｒ^１Ｃ（ＣＸ_３）２ＯＨ（式
中、Ｒ^１は、水素及びアルキル基からなる群から選ばれ、及び、Ｘは、ヨウ素、
臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる）で表される請求項１に記載の
方法。
【請求項８】該ハロゲン化アルコールが、式Ｃ（Ｈ）_ｎＸ_ｍＣＨ_２ＯＨ（
式中、ｎは、０から２を含む整数であり、ｍは、１から３の（３を含む）整数で
あり、及び、Ｘは、ヨウ素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる）
で表される請求項１に記載の方法。
【請求項９】該ハロゲン化アルコールが下記式（Ｉ）で表される請求項１
に記載の方法、【化１】式中、ｎは、０から２の整数であり、ｍは、１から３の整数であり、及び、Ｘは
、ヨウ素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
【請求項１０】１，１，１，３，３，３−ヘキサハロイソプロパノールを
、溶媒中で、塩基条件下で、ジハロメタンの存在下で還流することを含む、ビス
（１，１，１，３，３，３−ハロイソプロポキシ）メタンを合成するための方法
。
【請求項１１】該ビス（１，１，１，３，３，３−ハロイソプロポキシ）
メタンが、ビス（１，１，１，３，３，３−フルオロイソプロポキシ）メタンで
ある請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロ
ポキシ）メタンを、フッ素化剤を用いてフッ素化することを含む、セボフルラン
を合成するための方法。
【請求項１３】該フッ素化剤が、ＫＦ、ＮａＦ、ＫＦ・ＨＦ、及びＮａＦ
・ＨＦからなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを、ジハロメタン
と共に、塩基性条件下で、第一の溶媒中で還流して、ハロメチルヘキサフルオロ
イソプロピルエーテルを形成すること；及び、該ハロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、第二の溶媒中で、フッ
素化剤の存在下で還流することによって、該ハロメチルヘキサフルオロイソプロ
ピルエーテルをフッ素化することを含む、セボフルランを合成するための方法。
【請求項１５】該フッ素化剤及び該ジハロメタンが、同時に１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに添加される請求項１４に記載の
方法。
【請求項１６】該フッ素化剤が、ＫＦ、ＮａＦ、ＫＦ・ＨＦ、及びＮａＦ
・ＨＦからなる群から選ばれる請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】該第一の溶媒が、式ＨＯ−（ＣＨ_２ＣＨ_２０）_ｎＨ（式中
、ｎは、１から２０の（２０を含む）整数である）で表される請求項１６に記載
の方法。
【請求項１８】該ジハロメタンがジブロモメタンである請求項１４に記載
の方法。