ITMI971371A1 - Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI CHELANTI MACROCICLICI E LORO CHELATI CON IONI METALLICI PARAMAGNETICI"
La presente invenzione si riferisce a un processo per la preparazione di chelati macrociclici con ioni metallici paramagnetici di formula (XII)
dove
R1 e R2,indipendentemente fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, un alchile (C1-C20) contenente da,1 a 10 atomi di ossigeno,oppure un gruppo fenile, fenilossi, fenildiossi,a sua volta sostituito o meno con un alchile (C1-C5) o dei gruppi ossidrilici,alcossili (C1-C5), carbamoilici o carbossilici. Questo tipo di complessi con ioni metallici, in particolare quando i metalli sono di natura paramagnetica,è utilizzato per la preparazione di mezzi di contrasto di tipo non-ionico per la tecnica diagnostica nota come risonanza magnetica (MRI, Magnetic Resonance Imaging), tra cui ProHanceW (Gadoteridolo, complesso con il gadolinio dell’acido 10-(2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico) e Gadobutrolo (complesso di gadolinio dell'acido [10-[2,3-diidrossi-l-(idrossimetil )propil ] -1 , 4 , 7 , 10-tetraazaciclododecan-l , 4 , 7-triacet ico ) .
In letteratura sono descritti due diversi approcci sintetici per produrre conplessi di questo tipo, che differiscono per la strategia messa in atto per discriminare uno dei quattro atomi di azoto: il primo (Dischino et al., Inorg. Chem., 1991, 30, 1265 oppure in EP 448191, EP 292689, EP 255471) è basato sulla protezione selettiva di uno degli atomi di azoto mediante formazione del composto di formula (III), 5H,9hH-2a,4a,7-tetraazaciclootta[cd]pentalene e sulla successiva idrolisi composto di formula (IV), 1-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano, si procede poi alla carbossimetilazione degli atomi di azoto rimasti liberi e alla deprotezione e alchilazione del quarto atomo di azoto,secondo lo Schema 1.
Schema 1
Il passaggio dall‘l,4,7,10-tetraazaciclododecano disolfato (prodotto commercialmente disponibile) al composto di formula (III) è effettuato secondo il metodo classico descritto nel brevetto US 4085106, seguito dalla formazione del composto di formula {IV) in ambiente idroalcolico.
Questo intermedio è successivamente tricarbossimetilato in dimetilformanimide a 2,5°C con terbutile brorooacetato (TBBA) e trattato poi con una miscela bifasica toluene-soda acquosa a dare il composto di formula (V), 10-formil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico, tris(l,l-dimetiletil) estere, che è quindi idrolizzato al composto di formula (II) in soluzione acida.
Nel processo descritto in WO 93/24469 per la sintesi di Gadobutrolo si effettua prima l'alchilezione di uno degli atomi di azoto, in condizioni tali da minimizzare la formazione di derivati polialchilati, poi il monoalchilderivato viene purificato e carbossimetilato, secondo lo Schema 2.
Schema 2
L 'alchilazione del 1,4,7.,1,0-tetraazaciclododecano con l'epossido di formula (VI), 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano, viene effettuata in n-BuOH anidro, a riflusso e la miscela di reazione viene estratta con acqua, portata a residuo e tale residuo viene successivamente diluito con acqua e estratto con cloruro di metilene.
La fase acquosa contenente il prodotto mono-alchilato (resa 65% nell'Esempio 7 che riporta la procedura per la preparazione di 5 kg di Gadobutrolo) viene direttamente carbossimetilata a 70*C con acido cloroacetico mantenendo il pH 9,5 con l'aggiunta di NaOH. La miscela di reazione viene portata a pH 1, concentrata a residuo secco, ripresa con metanolo per eliminare i sali che restano indisciolti. Il filtrato viene quindi concentrato sotto vuoto; ripreso con acqua, e caricato su uno scambiatore cationico in forma H<+ >per fissare il prodotto. L'eluizione quindi con ammoniaca provoca la liberazione del prodotto desiderato, che viene concentrato a piccolo volume e successivamente complessato con ossido di gadolinio secondo metodi classici, e il complesso ottenuto viene prurificato mediante resine a scambio ionico.La resa totale è del 42%. ;In teoria il primo dei due processi può garantire una resa più elevata, grazie al fatto che tutti i singoli step (protezione carbossimetilazione e deprotezione) hanno selettività molto elevate. In pratica, la complessità delle operazioni necessarie per l'allontanamento di sali e solventi e per la purificazione degli intermedi di reazione vanifica il vantaggio teorico: la resa complessiva risulta, nel caso di Gadoteridolo,di poco superiore al 37%. ;Nella preparazione di Gadobutrolo con il processo alternativo (WO 93/24469)si ottiene una resa nettamente migliore (72%) solo in scala di laboratorio (esempio 2): dall'esempio 7 (rappresentato nel precedente Schema 2) si apprende infatti che, quando si opera in una scala maggiore, anche la resa di questo processo si riduce fortemente (42%). ;Oltre all'inconveniente rappresentato da una resa intorno al 40%, entrambi i processi noti allo stato dell'arte sono caratterizzati da una notevole complessità di operazioni, molte delle quali comportanti il maneggio di solidi, dall'impiego di notevoli quantità di molti diversi solventi, alcuni con caratteristiche tossicologiche o di rischio poco desiderabili. ;La sintesi descritta da Dischino fa inoltre ricorso a reattivi estremamente tossici, come ter-butilbromoacetato, o nocivi e pericolosi dal punto di vista della reattività, come dimetilformamide dimetilacetale. ;E' oggetto della présente invenzione un processo per la preparazione di complessi di formula generale (XII) ;;dove ;
R1 e R2,indipendentemente fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, un alchile-(C1-C20) contenente da 1 a 10 atomi di ossigeno,oppure un gruppo fenile, fenilossi, fenildiossi,a sua volta sostituito o meno con un alchile (C1-C5) o dei gruppi ossidrilici, alcossili (C1-C5), carbamoilici o carbossilici, conprendente i passaggi rappresentati nel seguente Schema 3: ;Schema 3 ;;; ;;
a) rappresenta la formazione di 5H,9bH-2a,4a,7,9a-ottaidro-tetraazaciclootta[cd]pentalene di formula (III) a partire dall'1,4,7,10-tetraazaciclododecano con trietile ortoformiato, in presenza di un catalizzatore acido; ;b) rappresenta la reazione di carbossimetilazione del composto di formula (III), in acqua, in rapporto molare compreso fra 3 e 5 mol/mol di acido aioacetico rispetto al conposto (III), a un pH compreso fra 9,5 e 12,5 per aggiunta di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso, a una temperatura fra 7 e 50°C, per un tempo fra le 3 e le 48h, a dare l'intermedio sale dell'acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico di formula (IX) che, senza venire isolato, subisce la reazione di idrolisi corrispondente al passaggio c); ;c) rappresenta la reazione di idrolisi dell'intermedio (IX), in acqua, in condizioni basiche per aggiunta della stessa base aggiunta precedentemente al passaggio b), a un pH superiore a 12,5, a una temperatura conpresa fra i 65“C e 100°C e per un tempo conpreso fra le 5 e le 48 h, a dare una soluzione acquosa del sale dell'acido l,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacetico di formula (X), che senza venire isolato subisce il passaggio d); ;d) rappresenta la reazione di alchilazione, secondo metodi noti, condotta in acqua con un epossido di formula (XI), in cui R1eR2 hanno i significati precedentemente definiti a formare il composto di formula (I), sotto forma di sale, che senza venire isolato subisce il passaggio e); ;e) rappresenta un passaggio di complessazione, secondo metodi noti, condotto in acqua per aggiunta di un sale degli ioni trivalenti dei metalli paramagnetici aventi numero atomico variabile fra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49,o fra 57 e 83 a formare la soluzione acquosa del complesso paramagnetico di formula (XII), che senza venire isolato subisce il passaggio f); ;f) rappresenta un passaggio di purificazione,costituito da: ;diafiltrazione della soluzione acquosa del composto (XII) per allontanare la maggior parte dei sali e delle impurezze a basso peso molecolare, eventualmente preceduto da uno step di purificazione cromatografica per l'eliminazione delle impurezze lipofile; ;dissalazione finale della soluzione acquosa su resine a scambio ionico; e ;g) cristallizzazione o isolamento del composto di formula (XII). ;Il processo, oggetto della presente invenzione, mantiene l'elevata selettività tipica della strategia di protezione/deprotezione della via sintetica descritta da Disellino nell'articolo citato e ne elimina tutti gli inconvenienti, costituendo per la prima volta un processo industriale riproducibile ed elegante per ottenere i conposti in oggetto con alta resa e senza impiego di sostanze pericolose. ;Particolarmente preferita è la preparazione del conplesso di gadolinio dell'acido 10-{2-idrossipropil)-l,4,7,10-tetrazaciclododecan-1,4,7-triacetico) (Gadoteridolo), secondo lo Schema 4. ;Schema 4 ; ;;
in cui i passaggi sintetici a),b), c), d),e),ef) hanno i significati precedentemente definiti e in cui l'epossido di formula (XI) nel passaggio d)corrisponde al propilenossido. ;Ugualmente preferita è la preparazione del complesso di gadolinio dell'acido [10-[2,3-diidrossi-l-(idrossimetil)propil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico) (Gadobutrolo),secondo lo Schema 5. ;Schema 5 ;;; ;;
in cui i passaggi sintetici a),b),c), d), e),e f) hanno i significati precedentemente definiti e in cui l'epossido di formula (XI) nel passaggio d) corrisponde all'epossido di formula (VI), definito in precedenza. ;Il passaggio a) del processo della presente invenzione prevede, invece dell'uso della dialchilformammide-dialchilacetale, l'utilizzo del trietile ortoformiato, in presenza di un catalizzatore acido. ;Il trietile ortoformiato può essere dosato in quantità comprese tra il 105% e il 200% del valore stechiometrico. ;La temperatura di reazione può variare da 110 fino a 150“C e la durata della reazione tra 5 e 24 h. ;Il catalizzatore è un acido carbossilico avente almeno 3 atomi di carbonio, C3-C18, preferibilmente scelto nel gruppo costituito dagli acidi: propionico, butirrico e pivalico. ;Il trietilortoformiato è un prodotto meno tossico e più economico di IV,.W-dimetilformamniide-dimetilacetale, non genera come sottoprodotti gas incondensabili nocivi. Inoltre, la minor reattività del trietile ortoformiato rispètto a quella della N-dimetilformammidedimetilacetale permette di operare i carichi dei reattivi e la stessa reazione in condizioni di assoluta sicurezza anche in larga scala, consente di controllare meglio l'andamento della reazione in base ai parametri operativi tempo e tenperatura, senza dover ricorrere al controllo gascromatografico di avanzamento e rende meno critico il dosaggio del reattivo, che può essere aggiunto fin dall'inizio in eccesso senza che ciò provochi la formazione di sottoprodotti indesiderati: tutto questo rende il processo idoneo ad una produzione su scala industriale del composto (III) in condizioni facilmente riproducibili . ;Il successivo passaggio b) del processo della presente invenzione prevede la carbossimetilazione del conposto di formula (III) in soluzione acquosa ed usando un acido aioacetico, a dare il conposto di formula (IX), sale con un metallo alcalino- o alcalino-terroso dell'acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l,4,7-triacetico, in particolare sono preferiti i sali di formula (IX), con sodio, potassio o calcio. ; ;;
Le condizioni preferite per condurre il passaggio b) sono le seguenti: ;rapporto molare fra l'acido aioacetico e il composto (III)varia tra 3,264,5; ;il pH varia tra 10 e 12; ;l'acido aioacetico è cloroacetico o bromoacetico, preferibilmente bromoacetico. ;Il passaggio c) del processo della presente invenzione rappresenta la reazione di idrolisi dell'intermedio (IX), in acqua, in condizioni basiche per aggiunta della stessa base aggiunta precedentemente al passaggio b), a un pH superiore a 12,5, a una temperatura compresa fra i 65°C e 100°C e per un tempo compreso fra le 5 e le 48 h, a dare una soluzione acquosa del sale del composto di formula (X),che senza venire isolato subisce il passaggio d). ;Con il processo della presente invenzione è così possibile operare in soluzione acquosa per la carbossimetilazione del composto di formula (III) e l'idrolisi del composto (IX), evitando conpletamente l'uso di solventi organici indesiderati. ;Il passaggio d) del processo della presente invenzione rappresenta la reazione di alchilazione del composto di formula (X) secondo metodi di letteratura. ;Ad esempio, nel caso della preparazione di Gadoteridolo, cerne descritto nel brevetto EP 292689, la soluzione acquosa alcalina del composto (X) viene trattata con propilene ossido a temperatura ambiente a dare, dopo reazione di alchilazione, l'acido 10-(2-idrossipropil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecan-l,4,7-triacetico (comunemente noto come HPD03A). ;11 caso del Gadobutrolo è perfettamente analogo, salvo l'impiego di 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano, di formula (VI) come alchilante in luogo dell'ossido di propilene. ;Il passaggio e) del processo della presente invenzione rappresenta la reazione di conplessazione, secondo metodi di letteratura, condotta in acqua per aggiunta di un sale degli ioni trivalenti dei metalli paramagnetici aventi numero atomico variabile fra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49, o fra 57 e 83. ;Risultano preferiti gli ioni trivalenti dei metalli Gd, Dy, Yb, e particolarmente preferito è il gadolinio. ;Il passaggio f) del processo della presente invenzione rappresenta un passaggio di purificazione, costituito da: una operazione di diafiltrazione della soluzione acquosa per allontanare la maggior parte dei sali e delle impurezze; a basso peso molecolare, eventualmente preceduto da uno step di purificazione cromatografica per l'eliminazione delle impurezze lipofile; una operazione di dissalazione finale della soluzione acquosa su resine a scambio ionico; ed una cristallizzazione o isolamento. ;Il trattamento di diafiltrazione serve per allontanare la maggior parte dei sali, presenti nella soluzione proveniente dai passaggi precedenti in notevoli quantità come sottoprodotto delle reazioni di carbossimetilazione ed idrolisi. ;Per la diafiltrazione si possono impiegare membrane commerciali da nanofiltrazione, che sono caratterizzate da una elevatissima permeabilità agli ioni monovalenti ma risultano praticamente impermeabili ai complessi di gadolinio di formula generale (I): a titolo di esempio citiamo gli elementi a membrana avvolta a spirale Desai DK, Dow Chemical Filmtec NF45 e Daicel DRA. ;La diafiltrazione può venire condotta secondo gli insegnamenti di Bungay P. M. et al., ("Synthetic Membranes", Science Engineering Application, D. Reidei, C181, 1986) o anche nelle condizioni descritte nel brevetto US 5,447,635. ;La soluzione grezza può venire alimentata alla nanofiltrazione attraverso un filtro in linea, per esempio del tipo a cartuccia, per rimuovere le particelle di ossido di gadolinio eventualmente presenti, ed eventualmente anche attraverso una colonna contenente una resina adsorbente o una fase stazionaria per cromatografia liquida "reversephase", allo scopo di rimuovere cromatograficamente le impurezze più lipofile. ;In quest'ultimo caso, il prodotto può essere eluito dalla resina con acqua, e l'eluato acquoso può essere unito alla frazione prodotto e riconcentrato nella stessa unità di nanofiltrazione. ;La resina adsorbente può essere scelta tra quelle commercialmente disponibili: a titolo di esempio citiamo R&H XAD1600 o 1600T, Bayer Lewatit OC1062 oppure 1064, Diàion SP800 oppure SP825. ;La soluzione trattata, che risulta concentrata e privata della maggior parte dei sali, ma contiene ancora piccole quantità di sali inorganici e quantitativi non trascurabili di impurezze ioniche organiche, viene alimentata ad una unità a scambio ionico per la purificazione finale dalle impurezze ioniche. ;L'unità a scambio ionico deve essere preferibilmente progettata per non esporre il prodotto a valori di pH inferiori a 4, che porterebbero ad una significativa perdita di resa per dissociazione del complesso di gadolinio:dopo la dissociazione in legante libero e gadolinio, entrambi il legante e il gadolinio verrebbero bloccati dalla resina. ;Se si vuole evitare questo inconveniente, la dissalazione non può essere condotta in una unità a letti separati che faccia impiego di scambiatori di cationi fortemente acidi: può essere invece condotta in una unità a letto misto o, meglio, in una unità a colonne separate che non faccia impiego dello scambiatore di cationi fortemente acido: allo scopo, può essere impiegata una unità costituita da 4 letti, il primo dei quali (Cl) è costituito da uno scambiatore di anioni fortemente basico in forma idrogenocarbonato, il secondo dei quali (C2) è costituito da uno scambiatore di cationi debolmente acido in forma H<+>, il terzo,di piccole dimensioni, (C3)è costituito da uno scambiatore di anioni fortemente basico in forma OH- e il quarto (C4), anch'esso di piccole dimensioni, è costituito da uno scambiatore di cationi debolmente acido in forma H<+>. ;Lo scambiatore anionico fortemente basico può essere scelto in un gruppo costituito da tutti i prodotti disponibili in commercio di tipo I o tipo II, gel o macroporoso, per esempio R&H Amberjet 4200 or 4400 or IRA 900, Diaion Relite 3A or·3AS, Dow Chemical Dowex Monosphere AI500 oppure AI550 oppure AII500. ;Quando disponibili, sono preferiti gradi commerciali caratterizzati da particelle convenzionalmente definite di piccola dimensione, poiché comportano uno scambio più veloce:per esempio per le resine Diaion 3A o 3AS è preferito il grado "fb" e per la resina Dowex Monosphere AI il grado preferito è AI500. ;Lo scambiatore di cationi debolmente acido può essere scelto in un gruppo costituito da tutti i prodotti disponibili in commercio: i prodotti a matrice gellulare sono preferiti rispetto a quelli a matrice macroporosa.Per esempio, tra le resine preferite si possono citare R&H IRC86,Diaion Relite CC e Dow Chemical Dowex CCR3. ;Quando disponibili, sono preferiti gradi commerciali caratterizzati da particelle convenzionalmente definite di piccola dimensione, poiché permettono uno scambio più veloce: per esempio per la resina Dow Chemical Dowex CCR3 è preferito il grado "lb". ;La soluzione dissalata, che contiene di norma solo il prodotto desiderato ad elevata purezza, può essere poi concentrata termicamente fino a residuo secco, oppure concentrata fino a residuo viscoso e poi addizionata di un solvente, tipicamente un alcole idrosolubile, per precipitare il prodotto finito. ;Nel caso della preparazione di Gadoteridolo e Gadobutrolo secondo il processo della presente invenzione, è possibile ottenere un prodotto finale di qualità molto elevata e in resa eguale o superiore all'80%. Nei prodotti finali non è rilevabile la presenza di alcun tipo di impurezza. ;I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo,oggetto dell'invenzione. Parte Sperimentale ;Esempio 1 ;Preparazione di Gadoteridolo ;;; ;;
A) Preparazione di 5H,9bH,2a,4a,7-ottaidrotetraazaciclododecano[od]-pentalene ;23,8 kg (0,138 kmol) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, contenenti lo 0,7% p/p di acqua, sono sciolti in 23,8 kg di alcol amilico. Si distillano a pressione ridotta, nell'ordine, l'azeotropo acqua-alcol amilico e l'eccesso di alcol amilico,quindi si aggiungono, in atmosfera di azoto, 24,5 kg (0,166 kmol)di trietile ortoformiato e 355 g di acido propionico. Si scalda per 11 h a 125°C, distillando l'etanolo di reazione, quindi si raffredda la massa di reazione fino a 35°C, ottenendo il composto desiderato sotto forma di olio fluido. ;B) Preparazione del sale di sodio dell'acido 10-formil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico ;Il composto ottenuto al punto A) è addizionato ad una soluzione preparata sciogliendo in 100 kg di acqua 81,5 kg (0,469 kmol) di acido bromoacetioo e circa 62,6 kg di NaOH 30% p/p fino a pH 5. Durante l'aggiunta del composto grezzo si mantiene il pH a 11 mediante aggiunta di NaOH; al termine dell'aggiunta, si aumenta il pH fino a 11,1, sempre per aggiunta di NaOH 30% p/p, e si lascia reagire per 24 h a 35°C. ;C) Preparazione del sale di sodio dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecari-1,4,7-triacetico (D03A) ;Si aggiungono poi 77,3 kg di NaOH 30% p/p e si scalda a 70*C per 9 h. Si ottiene una soluzione acquosa contenente 0,131 kmol del composto desiderato (contenuto determinato mediante tit. HPLC), sotto forma di sale trisodico.
D) Sintesi di Gadoteridolo
Si corregge il pH a 12,3 con HC1 conc. e si aggiungono 15,2 kg (0,262 kmol) di propilene ossido. Dopo 4 h di reazione a 40°C si riscalda la soluzione fino a 50°C, si aggiungono 120 kg di una soluzione acquosa contenente 0,135 kmol di tricloruro di gadolinio. Dopo 1 h si raffredda a 17’C e si acidifica fino a pH 1,7 con HC1 conc. e si mantiene a questo pH per 2 h. Si scalda poi la soluzione a 50°C, si aggiusta il pH a 7 con idrossido di sodio e si mantiene in queste condizioni per I h.
E) Prepurificazione della soluzione grezza di Gadoteridolo
Si raffredda la soluzione grezza di Gadoteridolo ottenuta al punto precedente e la si trasferisce attraverso un filtro in linea ed una colonna riempita con 150 L di resina R&H Amberlite XAD 1600, ad una unità di nanofiltrazione equipaggiata con elementi Desai DK4040F. Quando il reattore è vuoto, il reattore, il filtro in linea e la colonna vengono lavati per tre volte con 300 L di acqua deionizzata.
La risultante soluzione di lavaggio viene riunita alla soluzione di prodotto nell'impianto di nanofiltrazione.Nell'unità di nanofiltrazione il prodotto viene concentrato e parzialmente dissalato a 32 bar e 25“C.
Al termine si ottengono 250 L di soluzione di Gadoteridolo grezzo con una conducibilità di 2,9 mS/cm.
F) Dissalazione finale
La soluzione di Gadoteridolo è poi alimentata a 200 L/h ad una serie di 4 letti di scambiatori di ioni, il primo dei quali (CI) è costituito da 120 L di scambiatore di anioni fortemente basico Relite 3ASfb in forma idrogenocartonaito, il secondo dei quali (C2) è costituito da 100 L di scambiatore di cationi debolmente acido Relite CC in forma H<+>, il terzo (C3) è costituito da 20 L di Relite 3ASfb in forma OH<- >e il quarto (C4) è costituito da 20 L di resina Relite CC in forma H<+>.Tutte le colonne sono sfiatate all'atmosfera e il liquido all’uscita dalla seconda colonna passa attraverso un recipiente di separazione del gas svolto, connesso ad una pompa da vuoto, per eliminare la CO2 dalla soluzione. L'uscita dalla quarta colonna è equipaggiata con un trasmettitore di densità per rivelare il prodotto nell'eluato.
I primi 180 L di eluato vengono scartati; l'eluato è poi raccolto in una frazione ricca di prodotto. Quando tutta la soluzione di Gadoteridolo grezzo è stata caricata sulla unità di scambio ionico, il prodotto viene eluito con 600 L di acqua deionizzata quindi l'eluato è raccolto insieme con la frazione ricca di prodotto,che risulta incolore e praticamente priva di inpurezze saline (conducibilità 2.2 pS/cm).
La resa della dissalazione finale, determinata in base al titolo HPLC,risulta pari al 98%.
G) Isolamento del prodotto (Gadoteridolo)
La frazione ricca di prodotto è poi concentrata termicamente fino a residuo viscoso, al residuo vengono aggiunti 350 kg di isopropanolo a 79°C.
La risultante sospensione viene mantenuta a riflusso per 1 h, poi raffreddata e centrifugata. Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 68,2 kg di Gadoteridolo contenente il 10% di acqua di idratazione (0,111 kmol), titolo HPLC 98,5% (s.a.).
Resa complessiva:80,7% 1
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Esempio 2
Preparazione del Gadobutrolo
Si procede come descritto·nell'esempio 1 fino al termine del punto C, ottenendo una soluzione del sale trisodico di D03A.
Si corregge il pH a 12,3 con HCl conc.e si aggiungono 57,7 kg (0,4 kmol) di 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]ottano. Dopo 4 h di reazione a 40°C e 8 h a 80°C si raffredda la soluzione fino a 50°C, si aggiungono 120 kg di una soluzione acquosa contenente 0,135 kmol di tricloruro di gadolinio. Dopo;1 h si raffredda a 17“C e si acidifica fino a pH 1,7 con HC1 conc.e si mantiene a questo pH per 2 h.Si scalda poi la soluzione a 50°C,si aggiusta il pH a 7 con idrossido di sodio e si mantiene in queste condizioni per 1 h.
Si procede poi alla purificazione del Gadobutrolo grezzo così ottenuto ripetendo esattamente il procedimento dei punti E ed F dell'esempio 1.
Isolamento del prodotto (Gadobutrolo)
La frazione ricca di prodotto è poi concentrata termicamente fino a residuo viscoso, al residuo vengono aggiunti 350 kg di etanolo a 79'C.
La risultante sospensione viene mantenuta a riflusso per 1 h, poi raffreddata e centrifugata. Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 66,0 kg di Gadobutrolo (0,109 kmol),titolo HPLC 99,5% (A%).
Resa complessiva: 79,1%
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di complessi di con ioni trivalenti di metalli paramagnetici di formula (XII) (XII) dove R1 e R2 sono indipendentemente un atomo di idrogeno, un gruppo alchile (C1-C2Q) contenente da 1 a 10 atomi di ossigeno, oppure un gruppo fenile, fenossi, fenildiossi, a sua volta eventualmente sostituito con un gruppo alchileC1-C5 o ossidrile, alcossiC1-C5 , carbammoile o carbossile; Me<3+ >rappresenta lo ione trivalente del metallo paramagnetico, comprendente i seguenti passaggi illustrati nel seguente schema:a) reazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano con ortoformiato di trietile in assenza di solvente e in presenza di un catalizzatore acido a temperatura elevata a dare 5H,9bH-2a,4a,7,9a-ottaidrotetraazaciclootta[cd]pentalene di formula (III) b) reazione di carbossimetilazione del composto (III) in acqua, in condizioni basiche, con un acido aioacetico,a dare l'intermedio di formula (IX),che, senza venire isolato,subisce la reazione di idrolisi al successivo passaggio c); c) reazione di idrolisi dell'intermedio (IX) in condizioni basiche per aggiunta della base aggiunta precedentemente al passaggio b) a dare una soluzione acquosa del sale di formula (X) che,senza essere isolato,subisce il successivo passaggio d) d) alchilazione in acqua, secondo metodi noti con un epossido di formula (XI), dove R1 e R2 hanno i significati precedentemente definiti, a dare un corrispondente Sede del composto di formula (I),che senza essere isolato, subisce il passaggio e) e) complessazione secondo metodi noti condotta in acqua per aggiunta di un sale di metallo paramagnetico avente numero atomico compreso fra 20'e 31, 42, 43,44,49 e fra 50 e 57; f) purificazione mediante diafiltrazione della soluzione acquosa del composto (XII) per allontanare la maggior parte dei sali e delle impurezze a basso peso molecolare,eventualmente preceduto da uno stadio di purificazione cromatografica per l'eliminazione delle inpurezze lipofile; dissalazione finale della soluzione acquosa su resine a scambio ionico,e g) cristallizzazione o isolamento del composto di formula (XII).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio a) il trietile ortoformiato è usato in quantità comprese fra 105 e 200% del rapporto stechiometrico.
- 3. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-2, in cui nel passaggio a) la temperatura di reazione è compresa fra 110 e 150‘C e il tempo di reazione è compreso fra 5 e 24 ore.
- 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-3, in cui nel passaggio a) il catalizzatore acido è un acido carbossilico avente almeno 3 atomi di carbonio.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-4, in cui nel passaggio b) il sale del coirposto di formula (IX) è scelto fra: sodio, potassio e calcio.
- 6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-5, nel quale la reazione di carbossimetilazione·del passaggio b) è condotta tra conposto di formula (III)e acido aioacetico, in rapporto molare compreso tra 3 e 5 mol/mol di acido aioacetico rispetto al conposto (III), a un pH conpreso fra 9,5 e 12,5 per aggiunta di un idrossido di un metallo alcalino o alcalino-terroso, a una temperatura fra 7 e 50°C, per un tempo fra le 3 e le 48 ore,
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui nel passaggio b) il rapporto molare fra acido aioacetico e composto (III) è conpreso fra 3,2 e 4,5 e il pH è compreso fra 10 e 12.
- 8. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-7, in cui nel passaggio c) la reazione è condotta a un pH superiore a 12,5, a una temperatura fra 6 e 100 "C,per un.tempo fra le 5 e le 48 ore
- 9. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-8,nel quale l'acido aioacetico nel passaggio b)è acido bromoacetico.
- 10. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-9, nel quale il metallo paramagnetico è scelto fra:Gd, Dy, Yb.
- 11. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-10, nel quale, nel passaggio f) è impiegata una unità costituita da 4 letti, il primo dei quali è costituito da uno scambiatore di anioni fortemente basico in forma di idrogenocarbonato, il secondo è costituito da uno scambiatore di cationi debolmente acido in forma H<+>, il terzo è costituito da uno scambiatore di anioni fortemente basico in forma OH- e il quarto è costituito da uno scambiatore di cationi debolmente acido in forma H<+>.
- 12. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-11, nel quale nel passaggio f) sono impiegate resine con particelle di piccola dimensione.
- 13. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-12, nel quale nel passaggio f) lo scambiatore ionico fortemente basico è scelto nel gruppo costituito da resine di tipo I o di tipo II, a matrice gellulare o macroporosa.
- 14. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-12, nel quale nel passaggio f) lo scambiatore ionico debolmente acido è scelto nel gruppo costituito da resine a matrice gellulare.
- 15. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-14, nel quale il passaggio f) comprende una purificazione cromatografica per l'eliminazione delle impurezze lipofile precedente lo stadio di diafiltrazione .
- 16. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-15, dove nella formula (XII) R1 è metile e R2 è idrogeno e Me<3+ >è Gd<3+ >e l'epossido di formula (XI) è il propilenossido.
- 17. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-15, dove nella formula (XII) R1 e R2 sono idrossimetile e Me3+ è Gd3+ e l'epossido di formula (XI) è il 4,4-dimetil-3,5,8-triossabiciclo[5.1.0]-ottano.
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