CN114085192B - 一种钆特醇中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，具体的提供了一种钆特醇中间体的精制方法，所述方法为将式I化合物与溴乙酸叔丁酯在季铵盐的催化作用下反应得到钆特醇中间体式II化合物。本发明的技术方案可以得到高纯度，高收率的中间体式II化合物，其收率可以达到99.5％以上，纯度可以达到99.4％以上，有效避免了单取代杂质1、二取代杂质2和3以及四取代杂质4化合物的生成。除此之外，利用该中间体式II化合物制备的钆特醇，无需经过繁杂的纯化过程即可得到高纯度高收率的目标产物，且避免了杂质4化合物衍生的杂质D化合物的生成，这就使得该技术方案更合适扩大工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体地，本发明提供了一种钆特醇中间体的精制方法，其中包括使用季铵盐做催化剂。
背景技术
核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging，简称NMRI)，也称磁共振成像(MRI)，由于其具有非进入性、高分辨解剖学成像、对生命体无毒无损伤等优点，已成为临床医学诊断中常规诊断技术。核磁共振成像是依据人体中水质子在外加磁场条件下由高能氢核弛豫到低能态核而产生影像，影像质量受人体内水质子密度和分布状况影响，因此很多情形下无法获得清晰的磁共振影像解剖图。造影剂可以改变其周围水质子的弛豫时间，增加检测目标部位与周围背景组织的磁共振对比度，进而提高MRI的灵敏度和准确度。钆特醇为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆造影剂，具有弛豫时间高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。
钆特醇的化学名称为10-(2-羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆，分子式为C17H29GdN4O7，其主要的合成路线如下式所示：
其中式II化合物作为钆特醇合成的关键中间体，其目前主要存在两种合成方法：
第一种方法(CN1259939A):
本方法选择性保护了四个氮原子中的一个氮原子，使剩下游离的三个氮原子与溴乙酸叔丁酯发生反应生成式IX化合物，其再在酸性溶液中发生水解生成式X化合物。尽管该方法选择性高，但是却经过了上保护、羧甲基化和去保护过程，使得反应步骤繁杂，不利于工业化生产。
第二种方法(CN110835326A)：
本方法可以简便地一步由式I化合物与溴乙酸叔丁酯反应，直接得到中间体式II化合物，但是该反应却会生成单取代杂质1化合物、二取代杂质2化合物和二取代杂质3化合物以及四取代杂质4化合物，结构式分别如下所示：
这些杂质的生成造成了该步反应的收率低，纯度低，进而不利于后续的反应进行，加大了钆特醇整体合成路线的难度。除此之外，对于杂质1、2和3化合物在后续的反应过程中经过简单常规的后处理，很容易过滤除去，但是对于杂质4化合物，随着后续反应步骤的进行，很难从反应过程中完全除去，且在最后一步与氧化钆反应时会衍生生成杂质D化合物，这就使得该方法合成的钆特醇难以达到药用级别。IN201841040170A公开了一种钆特醇化合物的合成工艺，并且将得到的钆特醇经过合适的离子交换树脂纯化后，可使得杂质D化合物的量控制在0.1％以下，虽然说该方法使得杂质D化合物的量得到有效的控制，但是却使用了离子交换树脂这样繁杂的纯化过程，加大了操作的复杂性，增大了工业化生产的难度。因此，需要寻求一种更优化的方法来制备中间体式II化合物，提高收率和纯度，进而提高钆特醇整个合成工艺的效率。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种制备钆特醇中间体式II化合物的方法，该方法可以获得高收率和高纯度的中间体式II化合物，进而提高钆特醇整个合成工艺的效率。
根据上述发明目的，本发明人尝试对由式I化合物和溴乙酸叔丁酯反应得到钆特醇中间体式II化合物的反应步骤进行研究，本发明人惊奇的发现，当使用季铵盐作为催化剂时，该步反应的收率可以达到99.5％以上，可以有效避免单取代杂质1、二取代杂质2和3以及四取代杂质4化合物的生成，且利用该中间体式II化合物制备得到的钆特醇，无需经过繁杂的纯化即可得到高纯度的目标产物。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案:
在碱的存在作用下，以季铵盐为催化剂，将式I化合物与溴乙酸叔丁酯反应得到钆特醇中间体式II化合物或其游离碱，反应式如下式所示：
优选的，所述季铵盐为：氯化三甲基苄基铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，四丁基硫酸氢铵、溴化三正辛基甲基铵以及其中两种或两种以上的组合物，更优选的为四丁基碘化铵。
优选的，所述中间体式II化合物的游离碱具有如下结构：
优选的，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸氢钠、三乙胺以及其中两种或两种以上的组合物，更为优选的为乙酸钠。
优选的，所述季铵盐与式I化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1，进一步优选的为(0.01-0.05)：1，更为优选的为0.02:1。
优选的，所述碱与式I化合物的摩尔比为(3-5)：1，更为优选的为4:1。
优选的，溴乙酸叔丁酯与式I化合物的摩尔比为(3.5-4.5)：1，进一步优选的为(3.8-4.2)：1，更为优选的为4:1。
优选的，反应溶剂选自二甲基亚砜、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮以及其中两种或两种以上的组合物，进一步优选为N、N-二甲基甲酰胺。
优选的，反应温度控制在-10-35℃。
进一步的，在一个优选的实施方案中，本发明提供了利用上述钆特醇中间体式II化合物或其游离碱制备钆特醇的方法，按照如下反应路线进行：
所述方法包括如下步骤：
(a)、在水作溶剂，无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾)存在的条件下，式II化合物中和HBr得到式III化合物，再将其溶解在乙醇溶液中与氢氧化钠反应得到式IV化合物。
(b)、将所述式IV化合物在水中与环氧丙烷反应生成式V化合物，其中反应温度为15-25℃，反应完成后浓缩并加入盐酸、氧化钆并加热至70-90℃进行反应，即可得到钆特醇化合物，或者具体可以结合US20050008573A1、CN110835326A、CN110835326A和CN1251094A等专利中的方法得到钆特醇。
进一步的，本发明提供一种钆特醇中间体式II化合物的检测方法：
照高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A为含乙酸铵、柠檬酸(摩尔比为10:1)的水溶液，流动相B为乙腈，检测波长为280nm，流速为每分钟0.8ml，柱温30℃，按照下表1进行梯度洗脱：
表1
按照以上提供的HPLC检测方法，以合成的钆特醇中间体式II化合物作为供试品，可以检测到钆特醇中间体式II化合物的纯度。
进一步的，本发明提供一种钆特醇化合物的检测方法：
照高效液相色谱法，以Welch phenyl-Hexyl为色谱柱；流动相A为乙腈:水＝5:995，流动相B为乙腈，流速为每分钟1ml，柱温50℃，检测器CAD，采集频率2Hz，雾化温度35℃，按照下表2进行梯度洗脱：
表2
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 100 | 0 |
| 15 | 100 | 0 |
| 30 | 75 | 25 |
| 40 | 100 | 0 |
按照以上提供的HPLC检测方法，以最终合成的钆特醇化合物作为供试品，可以检测到钆特醇化合物的纯度。
本发明的有益效果在于:
本发明提供了一种钆特醇中间体式II化合物的精制方法，与现有技术公开的钆特醇中间体式II化合物相比，本发明的技术方案得到的产物收率可以达到99.5％以上，纯度达到99.4％以上，且有效避免了单取代杂质1、二取代杂质2和3以及四取代杂质4化合物的生成。除此之外，利用该中间体式II化合物制备得到的钆特醇，无需经过繁杂的纯化过程，即可完全避免衍生杂质D化合物的生成，最终得到纯度高达99.5％，收率98％以上的目标产物。因此，本技术方案效率高，操作简便，更适合放大工业化生产。
附图说明
图1示出了杂质1、2、3和4化合物以及式II化合物的HPLC定位图谱。
图2示出了实施例1的HPLC检测图谱。
图3示出了实施例2的HPLC检测图谱。
图4示出了实施例3的HPLC检测图谱。
图5示出了实施例4的HPLC检测图谱。
图6示出了实施例5的HPLC检测图谱。
图7示出了对照例1的HPLC检测图谱。
图8示出了杂质D的HPLC定位图谱。
图9示出了实施例6的HPLC检测图谱。
图10示出了实施例7的HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg、四丁基碘化铵42.8g，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应,反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.44kg中间体式II化合物，收率99.6％，纯度99.4％。杂质1、2、3和4化合物以及式II化合物的HPLC定位图谱如附图1所示，该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图2所示，其对应的谱图数据如下表3。
表3
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 18.659 | 11.549 | 0.28 | 4.69 | 0.07 | |
| 19.049 | 7.729 | 0.19 | 3.31 | 0.07 | 6.12 |
| 20.143 | 4148.199 | 99.42 | 759.46 | 0.54 | 10.59 |
| 20.648 | 4.791 | 0.11 | 1.19 | 0.20 | 3.99 |
| 总计 | 4172.27 |
实施例2，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg、四丁基溴化铵37.4g，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应，反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.40kg中间体式II化合物，收率98.4％，纯度99.2％。该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图3所示，其对应的谱图数据如下表4。
表4
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 17.971 | 10.235 | 0.13 | 3.18 | 0.12 | |
| 18.303 | 17.264 | 0.22 | 5.66 | 0.10 | 3.95 |
| 18.652 | 21.001 | 0.27 | 5.97 | 0.12 | 3.93 |
| 20.788 | 7695.531 | 99.15 | 873.04 | 0.46 | 12.28 |
| 24.327 | 17.486 | 0.23 | 3.09 | 0.54 | 18.20 |
| 总计 | 776152 |
实施例3，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg、氯化三甲基苄基铵21.5g，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应，反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.10kg中间体式II化合物，收率89.7％，纯度98.6％。该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图4所示，其对应的谱图数据如下表5。
表5
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 17.952 | 8.45 | 0.11 | 1.95 | 0.29 | |
| 18.298 | 28.31 | 0.38 | 6.08 | 0.34 | 3.02 |
| 18.641 | 22.92 | 0.31 | 4.16 | 0.50 | 2.81 |
| 19.289 | 6.81 | 0.09 | 1.84 | 0.14 | 5.73 |
| 19.415 | 7.45 | 0.10 | 1.85 | 0.18 | 1.22 |
| 20.773 | 7283.63 | 98.63 | 868.03 | 0.42 | 7.88 |
| 21.133 | 15.34 | 0.21 | 3.93 | 0.15 | 2.11 |
| 21.517 | 2.87 | 0.04 | 0.72 | 0.15 | 3.61 |
| 22.626 | 6.31 | 0.09 | 0.86 | 0.32 | 7.23 |
| 24.215 | 3.07 | 0.04 | 0.68 | 0.18 | 9.99 |
| 总计 | 7385.16 |
实施例4，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg、溴化三正辛基甲基铵52.0g，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应，反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.10kg中间体式II化合物，收率82.6％，纯度95.5％。该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图5所示，其对应的谱图数据如下表6。
表6
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 15.385 | 66.42 | 0.22 | 11.37 | 0.26 | |
| 16.181 | 40.58 | 0.14 | 10.90 | 0.22 | 6.40 |
| 17.283 | 23.27 | 0.08 | 5.94 | 0.21 | 11.18 |
| 17.859 | 101.50 | 0.34 | 24.26 | 0.30 | 5.53 |
| 18.169 | 378.40 | 1.27 | 88.99 | 0.37 | 2.87 |
| 18.549 | 193.68 | 0.65 | 36.40 | 0.50 | 3.31 |
| 19.027 | 8.41 | 0.03 | 2.35 | 0.14 | 4.38 |
| 19.161 | 63.40 | 0.21 | 18.85 | 0.12 | 1.44 |
| 19.273 | 114.23 | 0.38 | 30.76 | 0.16 | 1.15 |
| 20.441 | 28354.34 | 95.51 | 1985.55 | 0.60 | 4.79 |
| 20.994 | 172.63 | 0.58 | 42.17 | 0.19 | 2.23 |
| 21.356 | 29.72 | 0.10 | 6.88 | 0.19 | 3.22 |
| 21.532 | 6.89 | 0.02 | 1.47 | 0.18 | 1.45 |
| 24.058 | 134.54 | 0.45 | 25.02 | 0.47 | 19.86 |
| 总计 | 29687.98 |
实施例5，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg、四丁基碘化铵21.4g，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应，反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.44kg中间体式II化合物，收率80.1％，纯度89.4％。该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图6所示，其对应的谱图数据如下表7。
表7
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 4.165 | 1.610 | 0.04 | 0.54 | 0.09 | |
| 4.279 | 155.296 | 3.79 | 25.49 | 0.54 | 0.46 |
| 16.101 | 1.568 | 0.04 | 0.47 | 0.08 | 76.23 |
| 16.212 | 84.693 | 2.07 | 23.69 | 0.24 | 0.88 |
| 16.737 | 9.389 | 0.23 | 0.82 | 0.29 | 2.38 |
| 16.968 | 7.917 | 0.19 | 0.55 | 0.41 | 0.46 |
| 17.410 | 24.029 | 0.59 | 5.51 | 0.57 | 1.15 |
| 17.993 | 2.896 | 0.07 | 0.69 | 0.27 | 5.49 |
| 18.354 | 104.016 | 2.54 | 22.04 | 0.36 | 3.28 |
| 18.698 | 19.561 | 0.48 | 3.54 | 0.53 | 2.86 |
| 19.383 | 2.460 | 0.06 | 0.45 | 0.41 | 5.33 |
| 20.872 | 3665.530 | 89.43 | 578.76 | 0.37 | 9.84 |
| 21.172 | 3.350 | 0.08 | 0.97 | 0.11 | 2.27 |
| 21.543 | 3.044 | 0.07 | 0.60 | 0.30 | 3.42 |
| 24.203 | 13.499 | 0.33 | 2.52 | 0.53 | 20.66 |
| 总计 | 4098.86 |
对照例1，钆特醇中间体式II化合物的制备
向反应釜中加入N、N-二甲基甲酰胺7.86kg、式I化合物1.00kg、无水乙酸钠1.91kg，开搅拌降温至-10-20℃，并滴加溴乙酸叔丁酯4.53kg，滴毕后升温至25～35℃保温反应，反应完成后加水淬灭反应，搅拌结束后，离心过滤，再用水淋洗，将湿品放入50～60℃真空干燥得到3.44kg中间体式II化合物，收率70.8％，纯度87.7％。该实施例制备得到的式II化合物的HPLC检测图谱如附图7所示，其对应的谱图数据如下表8。
表8
| 保留时间(min) | 峰面积 | 峰面积百分比(％) | 峰高 | 峰宽(min) | 分离度(USP) |
| 14.905 | 7.35 | 0.03 | 0.77 | 0.42 | |
| 15.474 | 10.43 | 0.04 | 1.57 | 0.20 | 2.66 |
| 16.176 | 14.19 | 0.05 | 3.88 | 0.23 | 5.38 |
| 16.495 | 11.00 | 0.04 | 3.18 | 0.22 | 3.47 |
| 17.852 | 68.80 | 0.25 | 15.39 | 0.33 | 13.70 |
| 18.169 | 27.59 | 0.10 | 9.66 | 0.09 | 3.44 |
| 18.269 | 261.42 | 0.94 | 69.82 | 0.16 | 1.13 |
| 18.543 | 131.95 | 0.47 | 24.39 | 0.43 | 2.46 |
| 19.149 | 37.77 | 0.14 | 10.91 | 0.13 | 5.62 |
| 19.265 | 48.43 | 0.17 | 13.17 | 0.15 | 1.20 |
| 20.467 | 24433.79 | 87.71 | 1835.72 | 0.59 | 5.14 |
| 20.998 | 24.24 | 0.09 | 6.34 | 0.15 | 2.27 |
| 21.366 | 14.20 | 0.05 | 3.12 | 0.15 | 3.21 |
| 21.510 | 24.95 | 0.09 | 5.73 | 0.17 | 1.18 |
| 22.434 | 16.02 | 0.06 | 1.87 | 0.27 | 5.25 |
| 22.662 | 26.84 | 0.10 | 5.50 | 0.34 | 1.28 |
| 23.285 | 169.25 | 0.61 | 14.86 | 0.36 | 2.89 |
| 23.931 | 2528.54 | 9.08 | 277.14 | 0.63 | 2.30 |
| 总计 | 27856.75 |
实施例1-5以及对照例1中HPLC检测的杂质1、2、3和4化合物以及式II化合物含量对比数据结果如下表9所示，从该表数据可看出，本发明制备得到钆特醇中间体式II化合物的纯度具有突出显示的优势，且有效抑制了杂质1、2、3和4化合物的生成。
表9
(注：ND表示仪器未检测到。)
实施例6，钆特醇中间体式II化合物制备钆特醇
(a)、向反应釜中依次加入24.00kg纯化水、3.00kg实施例1得到的钆特醇中间体式II化合物，控温15-25℃，滴加3.6L，10％氢氧化钠溶液，反应完成后离心过滤，将得到的式III化合物溶解在18.9kg乙醇溶液，加入0.8kg氢氧化钠，升温至55-65℃，反应完成后离心干燥，得到2.02kg式IV化合物。
(b)、向反应釜中依次加入1.00kg所述式IV化合物、3.00kg纯化水以及0.28kg环氧丙烷，于15-25℃下反应，反应完成后减压浓缩，再加入130.22kg盐酸、0.54kg氧化钆并加热至70-90℃进行反应，即可得到1.34kg钆特醇化合物，收率98.6％。纯度99.5％，未检测到杂质D。杂质D化合物的HPLC定位图谱如附图8所示，该实施例制备得到的钆特醇化合物的HPLC检测图谱如附图9所示，其对应的谱图数据如下表10。
表10
实施例7，钆特醇中间体式II化合物制备钆特醇
(a)、向反应釜中依次加入24.00kg纯化水、3.00kg对照例1得到的钆特醇中间体式II化合物，控温15-25℃，滴加3.6L，10％氢氧化钠溶液，反应完成后离心过滤，将得到的式III化合物溶解在18.9kg乙醇溶液，加入0.8kg氢氧化钠，升温至55-65℃，反应完成后离心干燥，得到1.89kg式IV化合物。
(b)、向反应釜中依次加入1.00kg所述式IV化合物、3.00kg纯化水以及0.28kg环氧丙烷，于15-25℃下反应，反应完成后减压浓缩，再加入130.22kg盐酸、0.54kg氧化钆并加热至90-100℃进行反应，即可得到0.99kg钆特醇化合物，收率73.2％。纯度96.6％，检测到1.95％的杂质D。该实施例制备得到的钆特醇化合物的HPLC检测图谱如附图10所示，其对应的谱图数据如下表11。
表11
/>
Claims (9)
1.一种制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，其特征在于，在碱的存在下，以季铵盐为催化剂，将式(I)化合物与溴乙酸叔丁酯反应得到钆特醇中间体式(II)化合物或其游离碱，反应式如下式所示：
所述季铵盐为氯化三甲基苄基铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、溴化三正辛基甲基铵以及其中两种或两种以上的组合物；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸氢钠、三乙胺以及其中两种或两种以上的组合物；
所述反应溶剂选自二甲基亚砜、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮以及其中两种或两种以上的组合物；
所述季铵盐与式(I)化合物的摩尔比为(0.01-0.1)：1；
所述碱与式(I)化合物的摩尔比为(3-5)：1；
所述溴乙酸叔丁酯与式(I)化合物的摩尔比为(3.5-4.5)：1；
所述反应温度控制在-10-35℃。
2.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，所述季铵盐为四丁基碘化铵。
3.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，所述碱为乙酸钠。
4.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，所述季铵盐与式(I)化合物的摩尔比为(0.01-0.05)：1。
5.根据权利要求4所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，所述季铵盐与式(I)化合物的摩尔比为0.02:1。
6.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，所述碱与式(I)化合物的摩尔比为为4:1。
7.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，溴乙酸叔丁酯与式(I)化合物的摩尔比为(3.8-4.2)：1。
8.根据权利要求7所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，溴乙酸叔丁酯与式(I)化合物的摩尔比为4:1。
9.根据权利要求1所述的制备钆特醇中间体式(II)化合物的方法，反应溶剂为N、N-二甲基甲酰胺。
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