CN107501327B - 环磷酰胺—水物的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种环磷酰胺—水物的结晶方法，步骤为，首先，将环磷酰胺粗品溶于疏水性离子液体，溶解温度为35~40℃，加入2~6当量水，所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为（2‑8）:1，冷却至5‑20℃，析出环磷酰胺一水物；本发明以离子液体为结晶溶剂，溶剂容易回收，收率高，产品纯度符合USP标准。该结晶方法具有操作简单、产品质量好、绿色环保等优势，便于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种环磷酰胺—水物的结晶方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
环磷酰胺—水物是白色结晶或结晶性粉末(失去结晶水即液化)，在室温中稳定，溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用，易溶于乙醇。
该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释放出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫抑制作用。
临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。本品在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺。而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种环磷酰胺—水物的结晶方法。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
环磷酰胺—水物的结晶方法，包括如下步骤：
首先，将环磷酰胺粗品溶于疏水性离子液体，溶解温度为35～40℃，加入2～6 当量水，所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为(2-8):1，冷却，当溶液出现浑浊时，加入环磷酰胺一水物晶种，最后冷却搅拌，析出环磷酰胺一水物；所述环磷酰胺一水物的结构式如下：
优选地，包括如下步骤：
S1、环磷酰胺粗品溶于疏水性离子液体，溶解温度为35～40℃，加入2～6当量水，所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为(2～8):1；
S2、将S1中的溶液冷却至23～25℃，体系开始变浑浊，加入环磷酰胺—水物晶种，并搅拌1h；
S3、缓慢冷却至13～15℃，冷却时间1～3h；
S4、缓慢冷却至5～10℃，冷却时间1～3h；并在5～10℃搅拌0.5h；
S5、对经过冷却后的S4进行抽滤，滤饼用0～5℃冰水洗涤两次，在20～25℃下，水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物，收率75～81％。
优选地，所述离子液体为咪唑类离子液体。
优选地，所述离子液体为1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐、1-甲基-3-N- 丁基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-N-丁基咪唑六氟磷酸盐。
优选地，所述S1中所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为(3-4):1。
优选地，所述S1中加入3当量水。
优选地，所述冷却温度为20-30℃，出现浑浊。
优选地，加入环磷酰胺一水物晶种后进行分步冷却。
优选地，在分步冷却过程中进行搅拌。
优选地，第二次冷却搅拌时间小于第一次冷却搅拌时间。
本发明的有益效果为：本发明以离子液体为结晶溶剂，溶剂容易回收，收率高，产品纯度符合USP标准。该结晶方法具有操作简单、产品质量好、绿色环保等优势，便于规模化生产。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
本发明提供了一种环磷酰胺—水物的结晶方法，包括如下步骤：
S1、环磷酰胺粗品溶于疏水性离子液体，溶解温度为35～40℃，加入2～6当量水，3当量水。所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为(2～8):1；所述离子液体为咪唑类离子液体。所述离子液体优选为1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐、1-甲基-3-N-丁基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-N-丁基咪唑六氟磷酸盐，结构式分别为：
S2、将S1中的溶液冷却至23～25℃，体系开始变浑浊，加入环磷酰胺—水物晶种，并搅拌1h；
S3、缓慢冷却至13～15℃，冷却时间1～3h；
S4、缓慢冷却至5～10℃，冷却时间1～3h；并在5～10℃搅拌0.5h；采用分步冷却似的冷却更彻底，更有利于结晶的均匀产生。
S5、对经过冷却后的S4进行抽滤，滤饼用0～5℃冰水洗涤两次，在20～25℃下，水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物，收率75～81％。
所述环磷酰胺一水物的结构式如下：
以下以具体的实施例进行和阐述；
实例一：
以1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐为溶剂
100g粗品35～40℃的条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐，溶解时间约需20分钟；加入水(20.7g，3当量)，冷却至23～25℃，体系开始浑浊，加入1g环磷酰胺—水物晶种；冷却至13～15℃，冷却所需时间2h；冷却至5～10℃，冷却所需时间2h；5～10℃搅拌0.5h；抽滤，滤饼用冰水(50ml， 0～5℃)洗涤两次，20～25℃水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物79g，收率79％，有关物质含量满足USP标准。
实例二：
以1-甲基-3-N-丁基咪唑四氟硼酸盐为溶剂
100g粗品35～40℃的条件下溶于400ml 1-甲基-3-N-丁基咪唑四氟硼酸盐，溶解时间约需30分钟；加入水(20.7g，3当量)，冷却至23～25℃，体系开始浑浊，加入1g环磷酰胺—水物晶种；冷却至13～15℃，冷却所需时间2h；冷却至 5～10℃，时间2h；且在5～10℃下搅拌0.5h；抽滤，滤饼用冰水(50ml，0～5℃) 洗涤两次，20～25℃水泵真空干燥，得环磷酰胺—水物81g，收率81％，有关物质含量满足USP标准。
实例三：
离子液体的回收再利用
将以上实施例一、二中的约400ml结晶母液中，加入200ml水，400ml异丙醚，搅拌1h；分液，收集有机相；有机相用100ml水洗涤两次后，减压浓缩得到离子液体360ml，回收率可达90％，纯度99％。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.环磷酰胺一水物的结晶方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、环磷酰胺粗品溶于疏水性离子液体，溶解温度为35~40℃，加入2~6当量水，所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为（2~8）:1；
S2、将S1中的溶液冷却至23~25℃，体系开始变浑浊，加入环磷酰胺一水物晶种，并搅拌1h；
S3、缓慢冷却至13~15℃，冷却时间1~3 h；
S4、缓慢冷却至5~10℃，冷却时间1~3 h；并在5~10℃搅拌0.5 h；
S5、对经过冷却后的S4进行抽滤，滤饼用0~5℃冰水洗涤两次，在20~25℃下，水泵真空干燥，得环磷酰胺一水物，收率75~81%；
所述环磷酰胺一水物的结构式如下：
其中，所述离子液体为1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺盐、1-甲基-3-N-丁基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-N-丁基咪唑六氟磷酸盐。
2.如权利要求1所述的环磷酰胺一水物的结晶方法，其特征在于：所述S1中所述离子液体与所述环磷酰胺粗品比例为（3-4）:1。
3.如权利要求1所述的环磷酰胺一水物的结晶方法，其特征在于：所述S1中加入3当量水。
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| GR01 | Patent grant | ||
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