CN108003198B - 一种d-半乳糖键接的开环葫芦脲及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于超分子药物载体领域，公开了一种D‑半乳糖键接的开环葫芦脲；其结构式如下式所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
，其中R为
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE004
或卤素，且R至少有一个为

Description

一种D-半乳糖键接的开环葫芦脲及应用
技术领域
本发明属于超分子药物载体领域，特别涉及一种D-半乳糖键接的开环葫芦脲及其制备方法。
背景技术
1905年Behrend等报道了由甘脲和甲醛反应得到一种新型大环化合物，到1976年，Freeman等确定了该大环化合物的结构，因其形状与葫芦类似，一般称葫芦[n]脲（CB[n]）。和环糊精一样，葫芦脲（Cucurbituril，CB）是一种有封闭的空腔的超分子药物载体，目前，葫芦脲已经应用于药物输送、催化剂、分子机器、传感器、离子通道、废水处理等领域。
但是葫芦脲和环糊精都是封闭的腔体，刚性较大，遇到分子尺寸大小不合适的就不能进行识别组装；所以Lyle等在葫芦脲的基础上，对闭环的葫芦脲腔体进行了结构改造；以四聚体为基础，修饰以苯环为基础的侧臂，进而改善水溶性和对分子的识别能力，目前并未见D-半乳糖修饰的开环葫芦脲的相关报道。
现有的开环葫芦脲多数只对苯环进行简单的修饰取代，如只进行了离子化，离子化后并不具有分子靶向性，在抗癌中应用起不到靶向运输的作用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种D-半乳糖键接的开环葫芦脲，其可作为超分子药物载体，和药物自组装包合后，有利于改善药物的水溶性和生物利用度，适合放大合成和实际生产。
本发明D-半乳糖取代后的开环葫芦脲因其引入了糖基团，且半乳糖、葡萄糖等糖环结构有良好的肿瘤细胞靶向作用，我们将D-半乳糖结构引入到开环葫芦脲上，就同时使这种超分子药物载体具有了水溶性好、肿瘤细胞靶向的作用，一举两得，方便改善难溶性药物的水溶性和肿瘤靶向的同时实现。
本发明D-半乳糖键接的开环葫芦脲，其结构式如下式所示：
Figure 929745DEST_PATH_IMAGE001
，
其中R为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
或卤素，且R至少有一个为
Figure 922584DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明中D-半乳糖键接的开环葫芦脲的合成过程如下：
1、卤素取代的苯环侧臂合成过程如下（参照文献Zhang M, Sigwalt D, IsaacsL. [J]. Chemical Communications, 2015, 1(78):14620-3.中的方法）：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
，其中X可为F、Cl、Br或I；
2、卤代开环葫芦脲的合成过程如下：在强酸性有机溶剂中，卤素取代的苯环侧臂和四聚体发生反应，经过纯化和精制得这种含卤素的开环葫芦脲；所述强酸性有机溶剂为三氟乙酸和醋酸酐；四聚体和卤素取代的苯环侧臂的摩尔比为（0.1~10）:（0.1~10）；
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
，其中X可为F、Cl、Br或I；
3、D-半乳糖键接的开环葫芦脲的合成：将卤代开环葫芦脲与D-半乳糖在30~90℃加热条件下进行取代反应3~10 h；D-半乳糖和卤代开环葫芦脲的物质的量比为0.1~10:0.1~10；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
其中R为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
或卤素，且R至少有一个为
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
本发明制备方法还包括对D-半乳糖键接开环葫芦脲的纯化步骤。
由于生成的产物中可能含有1~4个D-半乳糖取代的开环葫芦脲，根据它们在不同配比的水和丙酮溶解度不同进行分离。
本发明另一目的是将上述D-半乳糖键接的开环葫芦脲应用在作为药物载体中。
本发明的优点是：利用这种D-半乳糖的良好水溶性，可以提高开环葫芦脲的水溶性，使用这种高水溶性的主体对难水溶性的药物包合后可实现提升难水溶性药物的溶解度，且半乳糖等糖环结构具有肿瘤细胞的靶向作用，故键接半乳糖后的开环葫芦脲具有潜在的靶向性能。
附图说明
图1是1个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图2是3个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图3是4个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图4是核磁共振氢谱（1H NMR）图，其中A是3个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的核磁共振氢谱；B是开环葫芦脲键接3个D-半乳糖和甘草次酸包合物的核磁共振氢谱图；C是甘草次酸的核磁共振氢谱（1H NMR）图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：四聚体的合成制备
参照文献Ma D, et al. Nature Chemistry, 2012, 4(6):503中的方法进行：
（1）二聚体的合成：将甘脲（500 g，3.51 mol）和多聚甲醛（105g，3.51mol）混合均匀后加入HCl溶液（8 M，700 mL）中，反应液在50℃下加热48小时；反应结束后将反应液冷却后真空抽滤，得到粗产物；再将粗产物用水（500 mL）洗涤，然后用TFA（1.5 L）重结晶，得到二聚体，为白色固体（334g，62％）；
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
（2）四聚体的合成：将二聚体（304 g，1.20 mol）加入到无水MeSO3H（600 mL）中，待二聚体完全溶解后，溶液呈透明状态，再加入醚化甲基化甘脲（84 g，0.27 mol）；将反应液在50℃下反应3小时；反应结束后将反应液倒入水（6.0 L）中；真空抽滤后，将粗产物在真空中干燥；将干燥后的粗产物加到TFA（350 mL）和水（1.4 L）的混合溶液中进行重结晶，最终得到四聚体白色固体（76 g，36％）；
Figure 266103DEST_PATH_IMAGE010
。
实施例2：溴代苯环侧臂的合成
参照文献Zhang M, Sigwalt D, Isaacs L. [J]. Chemical Communications,2015, 51(78):14620-3中方法，在乙腈(5 mL)中加入氢醌二(2-羟基乙基)醚（1.98 g，0.01mol），待氢醌二(2-羟基乙基)醚完全溶解后加入四溴化碳（13.24 g，0.04 mol）、三苯基膦（5.24 g，0.02 mol），反应液室温下反应4 h。反应结束后，将纯水(200 mL)加入到反应液中，产生白色沉淀，真空抽滤留沉淀得粗产物；将粗产物再用甲醇/水(体积比3:2)洗3次，每次100 mL，得纯产物。在真空干燥箱内干燥得白色固体，最终制得溴代苯环侧臂；
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
实施例3：溴代开环葫芦脲的合成
称取1.8 g（2.45 mmol）四聚体，向四聚体中加入8 mL醋酸酐和8 mL三氟乙酸，在油浴条件70℃条件下充分混匀，待四聚体完全溶解后，再加入溴代苯环侧臂1.6 g（4.9mmol）继续反应3 h；
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
实施例4：1~4个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的合成及分离
将溴代开环葫芦脲与D-半乳糖在50℃加热条件下进行取代反应8 h；D-半乳糖和溴代开环葫芦脲的物质的量比为1:2；
Figure DEST_PATH_IMAGE013
；
其中R至少有一个为
Figure DEST_PATH_IMAGE014
；
反应结束后，将反应液滴入快速搅拌的有机溶剂丙酮中，将反应产物提取出来；由于生成的产物里可能会存在四种不同的开环葫芦脲，根据它们的水解度不同对其进行分离。
首先将16 ml反应液滴入300 mL丙酮中，快速搅拌1 h，有大量沉淀产生；真空抽滤后，留固体，得约2.0 g粗产物，此时固体中含有1~4个半乳糖取代的开环葫芦脲；配制丙酮：水的体积比=1：4的溶液，加入0.5 g粗产物后，搅拌0.5 h后离心，留上清液，使用真空旋转蒸发仪将上清液旋干，可得1个D-半乳糖单取代的开环葫芦脲（核磁氢谱见图1），δ4.46有一个H，证明是一个D-半乳糖取代的开环葫芦脲；
配制丙酮：水体积比=1:3的溶液，加入固体0.5 g粗产物，搅拌0.5 h后离心，留上清液，使用真空旋转蒸发仪将上清液旋干，可得2个D-半乳糖取代的开环葫芦脲；
配制丙酮：水体积比=1:2的溶液，加入固体0.5 g，搅拌0.5 h后离心，留上清液，使用真空旋转蒸发仪将上清液旋干，可得3个D-半乳糖取代的开环葫芦脲（核磁氢谱见图2），δ4.43有三个H，证明是三个D-半乳糖取代的开环葫芦脲；
配制丙酮：水体积比=1:0.5的溶液，加入固体0.5 g，搅拌0.5 h后离心，留上清液，使用真空旋转蒸发仪将上清液旋干，可得4个D-半乳糖全取代的开环葫芦脲（核磁氢谱见图3），δ4.43有四个H，证明是四个D-半乳糖取代的开环葫芦脲。
实施例5：包合实验
以3个D-半乳糖取代开环葫芦脲为例，包合难水溶性药物甘草次酸（GTA）；称取3个D-半乳糖取代开环葫芦脲0.1625 g加10 mL水溶解，再加入甘草次酸（GTA）0.14118 g；在室温下快速搅拌30 h；离心后取上清液，使用真空旋转蒸发仪将上清液旋干；之后取10 mg做核磁氢谱，如图4所示，其中图（4-A）为三个D-半乳糖取代的开环葫芦脲的核磁氢谱，图（4-B）为三个D-半乳糖取代的开环葫芦脲和甘草次酸的包合物的核磁氢谱；本身甘草次酸在水里几乎不溶，故使用CDCl3为氘代试剂做甘草次酸的核磁氢谱图（4-C）；从图（4-B）中可以明细看出甘草次酸的峰，证明GTA进入三个D-半乳糖键接的开环葫芦脲的空腔内，甘草次酸被含半乳糖的开环葫芦脲包合后，可以大大提高其水溶性。
实施例6：水溶解度的测试
用已知文献中合成的Motor2包合GTA，和三个半乳糖取代的开环葫芦脲包合GTA的水溶解度进行对比；如表1所示，难水溶性药物甘草次酸在水中溶解度只有0.00632 mg/mL，Motor2包合GTA后的包合物的水溶解度有0.0201mg/mL，但是使用三个半乳糖取代的开环葫芦脲包合后水溶性增加到了3.772 mg/mL，GTA的水溶性明显提高；所以，作为半乳糖键接开环葫芦脲的一种用途，可以大大提高水溶性的溶解度；
表1：甘草次酸包合前后水溶性的比较
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。

Claims (2)

1.一种D-半乳糖键接的开环葫芦脲，其结构式如下式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
其中R为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或Br，R相同或不同，且R至少有一个为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
2.权利要求1所述的D-半乳糖键接的开环葫芦脲在作为甘草次酸药物载体中的应用。
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