CN114436801B - 环辛四酮、制备方法及其在制备大环多胺类化合物中的应用 - Google Patents

环辛四酮、制备方法及其在制备大环多胺类化合物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种环辛四酮、制备方法及其在制备大环多胺类化合物中的应用，属于有机合成领域。本发明因为创造性地采用环辛四酮类化合物为起始原料，避免了传统方法所使用的大环闭环类反应，所以开拓了一种全新的大环多胺类化合物合成方法。

Description

环辛四酮、制备方法及其在制备大环多胺类化合物中的应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种环辛四酮、制备方法及其在制备大环多胺类化合物中的应用。
背景技术
大环多胺顾名思义是含有多个氨基的大环化合物，该类化合物是继冠醚、卟啉之后的又一新型主体大环化合物。大环多胺类化合物能够与过渡金属离子、镧系金属离子等形成稳定的金属配合物，成环氮原子具有强碱性，故能与氢离子形成铵离子形式，环上较易导入羧基、羟基、磷酸基以及其他亲水基团或功能性基团从而得到一系列水溶性的配体。这些配体可用于了解金属酶的结构、研究催化作用机理以及设计合成人工核酸酶。
如，Dar-Fu Tai等[1]报道了以化合物6为代表的环状四肽中Cα(i)与Cα(i+3)之间的距离小于因此非常适合于金属离子螯合。通过上述方式能够用于构建一些自身具有稳定性且能转移电子的配体，这种对酶的模拟可应用于加快一些特定的反应。
再如，Masoud Salavati-Niasari[2]报道了化合物9与镁离子络合后的产物可以被包裹在Y型沸石纳米孔中从而形成一种纳米复合材料，该纳米复合材料可以用于在不同溶剂中对环己烯进行氧化。
此外，类似于化合物6和化合物9这样的大环酰胺类化合物可以通过一步还原反应得到另一种重要的化合物——轮环藤宁，该化合物是一种非常重要的合成诊断试剂和治疗药物的中间体。
现有技术中，大环多胺类化合物的合成方法主要有直接合成法和模板合成法。但是无论是哪一种方法都会涉及到大环成环反应，但是大环成环反应的原料相互之间或者自身非常容易发生聚合反应，如果条件不当，就会导致生成的产物是聚合物。因此，现有技术中的成环反应通常需要同时满足低浓度(反应物浓度通常在10-5mol/L以下)、低加料速度、低温下(0℃以下)等条件，这给工业化生产带来了较大的困难。
如Sulekh Chandra等[3]报道了如下的一种通过直接合成法合成大环多胺类化合物的反应：
根据报道，在上述反应进行的过程中，二胺必须以极慢的速度滴加到草酸二乙酯中。
再如Caroline M.Reid等[4]报道了如下的一种通过模板合成法合成大环多胺类化合物的反应：
根据报道，上述反应的实现需要对形成的络合物的手性有一定的要求，而且路线偏长(构建具有手性的N-Fe络合物也需要多步反应)，整体收率偏低，工业化生产也存在一定的困难。
参考文献：
[1]Tai D F,Lin Y F.Molecularly imprinted cavities template themacrocyclization of tetrapeptides[J].Chemical Communications,2008,1(43):5598-5600.
[2]M Salavati-Niasari.Selective oxidation of cyclohexene to di-2-cyclohexenylether by host(nanocavity of zeolite-Y)/guest(manganese(II)complexes with 12-and 14-membered tetraazaz tetraone macrocyclic complexes)nanocomposite materials(HGNM)[J].Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2007,272:249-257.
[3]Chandra S,Gupta L K.Spectroscopic approach in characterization ofchromium(III),manganese(II),iron(III)and copper(II)complexes with anitrogendonor tetradentate,14-membered azamacrocyclic ligand[J].Spectrochimica ActaPart A Molecular&Biomolecular Spectroscopy,2005,61(9):2139-2144.
[4]Reid C M,Ebikeme C,Barrett M P,et al.Synthesis and anti-protozoalactivity of C2-substituted polyazamacrocycles[J].Bioorganic&medicinalchemistry letters,2008,18(7):2455-2458.
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种环辛四酮及其制备方法，并且以环辛四酮为起始原料来制备一系列大环多胺类化合物，通过这种方法避免采用传统方法中对工业化并不友好的大环关环反应，以通过一条全新的路线获得一系列大环多胺类化合物。
本发明提供了一种环辛四酮化合物，为下述化合物中的任意一种：
在本发明提供的环辛四酮化合物中，还可以具有这样的特征，结构式如下：
本发明还提供了一种环辛四酮的制备方法，用于制备化合物I，具有这样的特征：反应式如下：
包括如下步骤：
步骤1，将化合物1与烯键全羟基化试剂反应，得到化合物2；
步骤2，将化合物2与羟基氧化试剂反应，得到目标化合物I。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物I，还可以具有这样的特征：烯键全羟基化试剂为高锰酸钾、四氧化锇、甲基三氧化铼、碘-湿乙酸银或过氧化物中的任意一种或多种。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物I，还可以具有这样的特征：羟基氧化试剂为铬酸、过氧化物、Jones试剂、Collins试剂、氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、高锰酸盐、活性二氧化锰、次氯酸盐、次溴酸盐、DMSO或三烷氧基铝中的任意一种或多种。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物I，还可以具有这样的特征：包括如下步骤：
步骤1，配制双氧水的甲酸溶液，将化合物1加入到双氧水的甲酸溶液中，反应4h-24h，减压蒸馏除去甲酸，即得化合物2；
步骤2，将化合物2、N-甲基吡咯-2-酮氢溴化物(CAS：916313-82-1)溶于乙腈，加入双氧水，反应0.1h-1.5h，后处理，即得化合物I。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物I，还可以具有这样的特征：包括如下步骤：
步骤1，将按摩尔量计的2-3份双氧水和10-20份的甲酸混合，得到双氧水的甲酸溶液，在0℃下，将1-2份化合物1逐滴滴加到上述的双氧水的甲酸溶液中，滴加完毕后，升温至30℃-50℃反应4h-12h，随后降温至室温继续反应4h-12h，减压蒸馏除去甲酸，即得化合物2；
步骤2，将按摩尔量计的1-2份的化合物2、0.05-0.2份的N-甲基吡咯-2-酮氢溴化物溶于乙腈，逐滴滴加4-8份的双氧水，滴加完成后回流反应0.1h-2h，加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，滤除固体，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，快速柱层析，即得化合物I。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物I，还可以具有这样的特征：包括如下步骤：
步骤1，将按摩尔量计的2.8份双氧水和27.4份的甲酸混合，得到双氧水的甲酸溶液，在0℃下，将1份化合物1逐滴滴加到上述的双氧水的甲酸溶液中，滴加完毕后，升温至40℃反应8h，随后降温至室温继续反应8h，减压蒸馏除去甲酸，即得化合物2；
步骤2，将1份的化合物2、0.1份的N-甲基吡咯-2-酮氢溴化物溶于乙腈，逐滴滴加5份的双氧水，滴加完成后回流反应0.5h，加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，滤除固体，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，快速柱层析，即得化合物I。
本发明还提供了一种环辛四酮的制备方法，用于制备化合物II，具有这样的特征：反应式如下：
包括如下步骤：
步骤1，依次用硼烷类试剂以及双氧水对化合物3进行处理，得化合物4；
步骤2，将化合物4与羟基氧化试剂反应，得目标化合物II。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征：其中，羟基氧化试剂为铬酸、过氧化物、Jones试剂、Collins试剂、氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、高锰酸盐、活性二氧化锰、次氯酸盐、次溴酸盐、DMSO或三烷氧基铝中的任意一种或多种。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征：其中，硼烷类试剂为单氯硼烷二甲基硫醚络合物或硼烷。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征，步骤1包括如下操作：
将按摩尔量计的2-3份单氯硼烷二甲基硫醚络合物(cas号：63348-81-2)溶解在有机溶剂中，在惰性气体保护下，滴加1-1.5份1,3,5,7-环辛四烯，滴加完成后，回流反应，反应完成后，蒸馏，收集160℃-170℃馏分，将收集到的160℃-170℃馏分溶解在有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液以及双氧水进行反应，后处理，即得化合物4。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征，步骤1包括如下操作：
将溶解有按摩尔量计的1-2份化合物3的溶液滴加到溶解有4-10份硼烷的溶液中，搅拌反应，再滴加10-20份氢氧化钠水溶液以及10-20份双氧水，后处理，即得化合物4。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征，步骤2包括如下操作：
将化合物4溶解在有机溶剂中，加入TEMPO和次氯酸钠的水溶液，搅拌反应，后处理，即得化合物II。
在本发明提供的环辛四酮化合物的制备方法中，用于制备化合物II，还可以具有这样的特征，步骤2包括如下操作：
将按摩尔量计的1-2份化合物4溶解在有机溶剂中，加入4-10份重铬酸吡啶鎓盐，搅拌反应，后处理，即得化合物II。
本发明还提供了一种上述提及任意一种的环辛四酮在制备大环多胺类化合物中的应用，具有这样的技术特征：
大环多胺类化合物为
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：环辛四酮为大环多胺类化合物为/>
环辛四酮制备大环多胺类化合物的反应的反应式如下：
包括如下反应步骤：
将化合物II与羰肟化试剂反应，再使用Lewis酸或质子酸处理，得到化合物6。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：环辛四酮为大环多胺类化合物为/>
环辛四酮制备大环多胺类化合物的反应的反应式如下：
包括如下反应步骤：
将化合物I与羰肟化试剂反应，再使用Lewis酸或质子酸处理，得到化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，羰肟化试剂选自盐酸羟胺、羟胺、氯胺或乙酰羟胺中的任意一种。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，Lewis酸选自三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氟化硼、三氯化硼、芳基磺酰卤、烷基磺酰卤中的任意一种或多种，质子酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸中的任意一种或多种。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：环辛四酮制备大环多胺类化合物的反应为一锅法反应。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物II合成化合物6包括如下步骤：
将按摩尔量计的1-2份化合物II、4-12份盐酸羟胺以及4-20份乙酸钠溶解在醇类溶剂中，搅拌反应0.5h-5h，置换溶剂为弱亲核性溶剂，加入4-12份磺酰氯、4-20份碱、0.01-0.50份DMAP，搅拌反应1h-5h，后处理，即得化合物6。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物II合成化合物6包括如下步骤：
将按摩尔量计的1份化合物II、6份盐酸羟胺以及7.2份乙酸钠溶解在乙醇中，搅拌反应1h，置换溶剂为DMF，加入10份对甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯、10份三乙胺、0.1份DMAP，搅拌反应3h，加入二氯甲烷稀释，水洗，饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，即得化合物6。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物II合成化合物6包括如下步骤：
将按摩尔量计的1-2份化合物II、4-12份盐酸羟胺以及4-20份乙酸钠溶解在醇类溶剂中，搅拌反应0.5h-5h，蒸除溶剂，加入质子酸，升温至80℃-150℃，搅拌反应0.1h-5h，反应结束后回至室温，调节反应体系pH值至5-7，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，纯化，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物II合成化合物6包括如下步骤：
将按摩尔量计的1份化合物II、6份盐酸羟胺以及7.2份乙酸钠溶解在乙醇中，搅拌反应1h，蒸除溶剂，加入质量分数为70％-90％的硫酸，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加水稀释，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物I合成化合物9包括如下步骤：
将按摩尔量计的1-2份化合物I、4-12份盐酸羟胺以及4-20份乙酸钠溶解在醇类溶剂中，搅拌反应0.5h-5h，置换溶剂为弱亲核性溶剂，加入4-12份磺酰氯、4-20份碱、0.01-0.50份DMAP，搅拌反应1h-5h，后处理，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物I合成化合物9包括如下步骤：
将按摩尔量计的1份化合物I、6份盐酸羟胺以及7.2份乙酸钠溶解在乙醇中，搅拌反应1h，置换溶剂为DMF，加入10份对甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯、10份三乙胺、0.1份DMAP，搅拌反应3h，加入二氯甲烷稀释，水洗，饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，干燥，浓缩，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物I合成化合物9包括如下步骤：
将按摩尔量计的1-2份化合物I、4-12份盐酸羟胺以及4-20份乙酸钠溶解在溶剂中，搅拌反应0.5h-5h，蒸除溶剂，加入质子酸，升温至80℃-150℃，搅拌反应0.1h-5h，反应结束后回至室温，调节反应体系pH值至5-7，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩，纯化，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：化合物I合成化合物9包括如下步骤：
将按摩尔量计的1份化合物I、6份盐酸羟胺以及7.2份乙酸钠溶解在乙醇中，搅拌反应1h，蒸除溶剂，加入质量分数为70％-90％的硫酸，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加水稀释，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化，即得化合物9。
本发明提供的应用中，还可以具有这样的特征：其中，弱亲核性试剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或DMF中的任意一种或多种。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的环辛四酮，因为创造性地利用环辛四酮作为合成大环多胺类化合物的中间体，所以开辟了一条全新的大环多胺类化合物的合成路线。
根据本发明所涉及的环辛四酮的制备方法，因为首创地采用了1,5-环辛二烯或1,3,5,7-环辛四烯作为起始原料，所以能够以极其简练、高效的方式合成了环辛四酮类化合物。
根据本发明所涉及的环辛四酮在制备大环多胺类化合物中的应用，因为创造性地采用环辛四酮类化合物为起始原料，所以开拓了一种全新的大环多胺类化合物合成方法。
附图说明
图1是本发明的实施例2中制得的化合物II的氢谱；
图2是本发明的实施例2中制得的化合物II的碳谱。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，氨水为市售的浓度为25％-28％的含氨水溶液，使用前未经滴定。
在下述实施例中，质量分数为70％-90％的硫酸为使用质量分数为98％的市售浓硫酸自行配置。
在下述实施例中，双氧水为市售的浓度为30％的双氧水溶液，使用前未经滴定。
在下述实施例中，次氯酸钠水溶液为市售的浓度为30％的次氯酸钠水溶液，使用前未经滴定。
在下述实施例中，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶。
在下述实施例中，除另有说明外，各个原料均为市售原料。
在实施例5-8中，由化合物II制备化合物6的可能的反应机理如下：
上式中，E为亲电试剂。
值得注意的是，上述记载的反应机理仅为申请人根据实验现象进行理论推导得到的，并未经过严格的实验验证，在实际反应的进行过程中，部分或全部原料可能通过其他反应途径得到目标产物的。
实施例3-4中，由化合物I制备化合物9的可能的反应机理，与上述的由化合物II制备化合物6的可能的反应机理相类似，在此不再赘述。
<实施例1>
一种1,2,5,6-环辛四酮的制备方法
本实施例提供了一种1,2,5,6-环辛四酮的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
步骤1，将293.3g 30％的双氧水(2.59mol，2.8eq)和1165g的甲酸(25.3mol，27.4eq)混合，得到双氧水的甲酸溶液，在0℃下，将100g化合物1(0.924mol，1eq)逐滴滴加到上述的双氧水的甲酸溶液中，滴加完毕后，升温至40℃搅拌反应8h，随后降温至室温继续搅拌反应8h，减压蒸馏除去甲酸和水，得125g化合物2，收率76.7％；
步骤2，将100g的化合物2(0.568mol，1eq)、19.4g的N-甲基吡咯-2-酮氢溴化物(0.057mol，0.1eq)溶于300mL乙腈，逐滴滴加322g的30％双氧水(2.84mol，5eq)，滴加完成后回流反应0.5h，加入200mL1.5mol/L的亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，滤除固体，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，减压浓缩，快速柱层析，得68.7g化合物I，收率71.9％。
化合物I的表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.75(s,8H).
<实施例2>
一种1,3,5,7-环辛四酮的制备方法
本实施例提供了一种1,3,5,7-环辛四酮的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
步骤1，将50g化合物3(480mmol，1eq)溶解在200mL四氢呋喃中，得到化合物3的四氢呋喃溶液，将化合物3的四氢呋喃溶液滴加到2.88L 1mol/L的硼烷的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌反应1h，依次滴加1.44L 5mol/L氢氧化钠水溶液以及652g 30％双氧水(5.76mol，12eq)，搅拌反应6h，静置，分离，取有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(500mL×2)，取有机相，减压浓缩，柱层析，得52.5g化合物4，收率62.1％；
步骤2，将50g化合物4(283.8mmol，1eq)溶解在400mL二氯甲烷中，加入534g重铬酸吡啶鎓盐(1.42mol，5eq)，室温下搅拌反应4h，水洗(250mL×3)，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得40.5g化合物II，收率84.8％。
如图1-2所示，化合物II的表征如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.02(s,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ36.72,208.34.
<实施例3>
化合物9的制备方法
本实施例提供了一种一锅法制备化合物9的方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物I(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，加入100mL DMF，蒸馏除去约70mL乙醇，再加入100mL DMF，再蒸馏除去剩余全部乙醇，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、226.9g对甲苯磺酰氯(1.19mol，10eq)、1.45g DMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得5.8g化合物9，收率21.4％。
<实施例4>
本实施例提供了一种一锅法制备化合物9的方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物I(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，蒸馏除去乙醇，冰水浴下，逐滴滴加200mL质量分数为80％的硫酸水溶液，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加100mL水稀释，二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得4.2g化合物9，收率15.5％。
<实施例5>
化合物6的制备方法
本实施例提供了一种一锅法制备化合物6的方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物II(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，加入100mL DMF，蒸馏除去约70mL乙醇，再加入100mL DMF，再蒸馏除去剩余全部乙醇，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、226.9g对甲苯磺酰氯(1.19mol，10eq)、1.45g DMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得23.7g化合物6，收率87.3％。
化合物6的表征为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(s,8H),6.92(s,4H).
<实施例6>
化合物6的制备方法
本实施例提供了一种一锅法制备化合物6的方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物II(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，蒸馏除去乙醇，冰水浴下，逐滴滴加200mL质量分数为80％的硫酸水溶液，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加100mL水稀释，二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，得5.1g化合物9，收率18.8％。
<实施例7>
化合物6的制备方法
本实施例提供了一种一锅法制备化合物6的方法，与实施例5提供的制备方法基本相同，其区别仅在于没有进行置换溶剂步骤，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物II(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、226.9g对甲苯磺酰氯(1.19mol，10eq)、1.45g DMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得5.5g化合物6，收率20.3％。
<实施例8>
化合物6制备方法反应条件的筛选
本实施例对实施例5或实施例6提供制备方法中的Lewis酸或质子酸进行筛选。
当采用Lewis酸时，反应条件如下(在下文中简称为反应条件A)：
将20g化合物II(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，加入100mL DMF，蒸馏除去约70mL乙醇，再加入100mL DMF，再蒸馏除去剩余全部乙醇，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、Lewis酸、1.45g DMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，收集目标产物。
当采用质子酸时，反应条件如下(在下文中简称为反应条件B)：
将20g化合物II(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，蒸馏除去乙醇，冰水浴下，逐滴滴加质子酸，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加100mL水稀释，二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，收集目标产物。
筛选结果如表1所示：
表1反应条件筛选表
由表1可知，当在反应中使用质子酸以及部分Lewis酸时，收率均偏低，但是当使用对甲苯磺酰氯以及对溴苯磺酰氯作为反应时，收率则有了大幅的提升。
产生上述现象的原因可能为：由于在上述反应中，化合物II会先与盐酸羟胺形成肟，而从分子轨道理论来说，处于肟羟基反式位置的基团是能够优先迁移的基团，但是在酸性条件下，肟的顺式和反式互相转化非常快，因此上述反应在理论上均可能产生多种异构体，从而会导致难以高收率地得到单一的产物。然而，当使用磺酸氯时，在反应的过程中，磺酰氯会跟肟反应形成磺酰胺中间体。针对化合物II这样的底物，如果使用对甲苯磺酰氯或者对溴苯磺酰氯为代表的芳基磺酰氯，由于空间位阻效应，所形成的中间体的四个磺酰胺基会同时位于反式位置，并且难以转化到顺式位置，因此反应可以获得较高的收率；而甲磺酰氯所形成的甲磺酰胺的空间位阻并不足以阻止肟的顺反异构互相转化，因此收率也偏低。
<实施例9>
化合物10的制备
本实施例提供了一种由化合物6制备化合物10(轮环藤宁)的方法，反应方程式为：
包括如下反应步骤：
将20g化合物6(87.6mmol，1eq)溶解在120mL四氢呋喃中，在冰水浴下滴加182mL2.5mol/L的氢化铝锂的四氢呋喃溶液，滴加完成后，68℃下回流反应8h，反应结束后，在冰水浴下加入200mL2mol/L的氢氧化钠水溶液猝灭反应，滤除固体，200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，200mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得11.0g化合物10，收率72.8％。
化合物10的表征为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.68(s,16H),2.18(s,4H).
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的环辛四酮在制备大环多胺类化合物中的应用，因为创造性地采用环辛四酮类化合物为起始原料，所以开辟了一种全新的大环多胺类化合物合成方法。
进一步地，由于采用了1,3,5,7-环辛四酮作为起始原料，以对甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯作为Lewis酸，因此能够以高收率制备得到大环多胺类化合物，从而能够避免使用传统制备方法中采用的工业上生产效率偏低的大环闭环反应来制备大环多胺类化合物。
进一步地，由于在使用1,3,5,7-环辛四酮制备大环多胺类化合物的过程中采用了一锅法，因此有效缩短了反应流程，大大提升了反应效率。
更进一步地，由于在一锅法中包括了置换溶剂步骤，因此能够进一步提升反应收率，从而使其能够适应工业化生产。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (5)

1.环辛四酮化合物，其特征在于，结构式如下：
2.一种环辛四酮的制备方法，用于制备权利要求1中的化合物II，其特征在于，反应式如下：
包括如下步骤：
步骤1，依次用硼烷类试剂以及双氧水对化合物3进行处理，得化合物4；
步骤2，将所述化合物4与羟基氧化试剂反应，得目标化合物II。
3.根据权利要求2所述的环辛四酮的制备方法，其特征在于，
其中，所述羟基氧化试剂为铬酸、过氧化物、Jones试剂、Collins试剂、氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、高锰酸盐、活性二氧化锰、次氯酸盐、次溴酸盐、DMSO或三烷氧基铝中的任意一种或多种。
4.权利要求1所述的环辛四酮在制备大环多胺类化合物中的应用，其特征在于，
环辛四酮为
大环多胺类化合物为
环辛四酮制备大环多胺类化合物的反应的反应式如下：
包括如下反应步骤：
将按摩尔量计的1-2份化合物II、4-12份盐酸羟胺以及4-20份乙酸钠溶解在醇类溶剂中，搅拌反应0.5h-5h，置换溶剂为弱亲核性溶剂，加入4-12份磺酰氯、4-20份碱、0.01-0.50份DMAP，搅拌反应1h-5h，后处理，即得化合物6，
所述弱亲核性试剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或DMF中的任意一种或多种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，
所述环辛四酮制备大环多胺类化合物的反应为一锅法反应。
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