CN114436984B - 一种轮环藤宁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，属于有机合成领域。本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，包括如下反应步骤：将1,4,7,10‑四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，1,4,7,10‑四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10‑四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。通过上述技术方案，本发明提供了一种不涉及闭环反应的全新的，且具有高收率的轮环藤宁合成路径。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种轮环藤宁的制备方法。
背景技术
轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是非常重要的合成诊断试剂和治疗药物的中间体。该化合物具有广泛的用途，如：用于清除人体内的结石、抑制心肌缺血性再灌注引起的损失。此外，在制造核磁共振成像、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出了极其重要的应用价值。轮环藤宁作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与多种金属离子形成稳定的络合物，特别是与经典的顺磁性金属离子钆离子形成的络合物是一种低毒性的安全药物，在医学诊断领域中得到了广泛的应用。
现有技术中报道了多种合成轮环藤宁的方法，如，Richman和Atkins报道了一种二磺酰胺钠盐和二醇磺酸酯在极性质子溶剂中的环合反应得到轮环藤宁；Weisman和Reed报道了先用三乙烯四胺为起始原料制得三环双脒，再使用氢化二异丁基铝还原从而得到轮环藤宁；以及实验室中较为常用的一种方法：以三乙烯四胺为起始原料，分别与乙二醛、1,2-二溴乙烷反应，最后用水合肼还原，最终得到轮环藤宁。
然而上述反应中，无一例外均涉及关环反应，而这些关环反应的原料大多包含二胺、二羧酸等极易自身缩合或分子间缩合的化合物，这导致了反应底物会发生各种分子间或分子内的缩合反应，从而降低反应收率。
此外，上述的Weisman法和乙二醛法在合成的过程中会在四个氮原子之间形成一个碳骨架，最后再在还原脱除该碳骨架，这会导致原子利用率低，后处理复杂，不够环保等一系列问题，在工业上生产应用成本过高。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种高效、绿色、环保的轮环藤宁的制备方法。
本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，具有这样的特征，包括如下反应步骤：将1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与羰基还原剂接触，得到轮环藤宁，其中，1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物，羰基还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
优选地，本发明提供的轮环藤宁的制备方法中，主要包括如下两个技术方案。
方案A：
在方案A中，羰基还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与硼氢化钠或硼氢化钾以及羧酸接触，后处理，即得轮环藤宁。
在上述的方案A中，羧酸可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸中的任意一种或多种。
在上述的方案A中，更具体的反应步骤为：将羧酸或溶有羧酸的溶液滴加到溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液中进行反应，反应结束后进行后处理，即得。优选地，在本技术方案中，溶有羧酸的溶液中使用的溶剂与溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液的溶剂相同，可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一种或多种。优选地，在本技术方案中，反应温度优选为所使用溶剂的回流温度，即该反应优选在回流条件下进行。
方案B：
在方案B中，羰基还原剂为氢化铝锂，制备方法包括如下步骤：使1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与氢化铝锂接触，后处理，即得轮环藤宁。
在上述的方案B中，更具体的反应步骤为：将溶有氢化铝锂的溶液加入到溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的溶液中进行反应，反应结束后进行后处理，即得。优选地，在本技术方案中，溶有氢化铝锂的溶液中使用的溶剂与溶有1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物以及硼氢化钠或硼氢化钾的溶液的溶剂相同，可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、乙醚中的任意一种或多种。优选地，在本技术方案中，反应温度优选为所使用溶剂的回流温度，即该反应优选在回流条件下进行。
进一步地，上述任意一种技术方案中所描述的1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为如下述任意一种化合物：
优选地，1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为
本发明还提供了一种制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的方法，该1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物是一种被应用于上述任意一种制备轮环藤宁的技术方案中的原料，具体地，制备化合物1g的反应方程式为：
包括如下反应步骤：
使化合物3与羰肟化试剂接触，再使用Lewis酸或质子酸处理，得到化合物1g。
在上述制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，羰肟化试剂选自盐酸羟胺、羟胺、氯胺或乙酰羟胺中的任意一种。
在上述制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，Lewis酸选自三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜、三氟化硼、三氯化硼、芳基磺酰卤、烷基磺酰卤中的任意一种或多种，
质子酸选自硫酸、盐酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸中的任意一种或多种。
更优选地，在上述制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，Lewis酸为对甲苯磺酰氯或对卤苯磺酰氯。
更优选地，在上述制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物的技术方案中，由化合物3制备得到化合物1g的制备方法为一锅法。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的轮环藤宁的制备方法，因为采用了1,4,7,10-四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物为反应原料，以氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，所以，本发明提供了一种不涉及闭环反应的全新的，且具有高收率的轮环藤宁合成路径。
附图说明
图1是本发明的实施例1中制得的化合物1g的氢谱图；
图2是本发明的实施例1中制得的化合物1g的碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，质量分数为70％-90％的硫酸为使用质量分数为98％的市售浓硫酸自行配置。
在下述实施例中，双氧水为市售的浓度为30％的双氧水溶液，使用前未经滴定。
在下述实施例中，除另有说明外，各个反应原料均为市售原料。
<实施例1>
化合物1g的制备方法
本实施例提供了一种化合物1g的制备方法，反应方程式为：
包括如下反应步骤：
步骤1，步骤1，将50g化合物5(480mmol，1eq)溶解在200mL四氢呋喃中，得到化合物5的四氢呋喃溶液，将化合物5的四氢呋喃溶液滴加到2.88L 1mol/L的硼烷的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌反应1h，依次滴加1.44L 5mol/L氢氧化钠水溶液以及652g 30％双氧水(5.76mol，12eq)，搅拌反应6h，静置，分离，取有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(500mL×2)，取有机相，减压浓缩，柱层析，得52.5g化合物4，收率62.1％；
步骤2，将50g化合物4(283.8mmol，1eq)溶解在400mL二氯甲烷中，加入534g重铬酸吡啶鎓盐(1.42mol，5eq)，室温下搅拌反应4h，水洗(250mL×3)，取有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得40.5g化合物3，收率84.8％。
如图1-2所示，化合物3的表征如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.02(s,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ36.72,208.34.
步骤3，将20g化合物3(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，加入100mL DMF，蒸馏除去约70mL乙醇，再加入100mL DMF，再蒸馏除去剩余全部乙醇，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、226.9g对甲苯磺酰氯(1.19mol，10eq)、1.45gDMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得23.7g化合物1g，收率87.3％。
化合物1g的表征为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(s,8H),6.92(s,4H).
<实施例8>
化合物1制备方法反应条件的筛选
本实施例对实施例1中步骤3所采用的具体反应条件进行筛选。
当采用Lewis酸时，反应条件如下(在下文中简称为反应条件A)：
将20g化合物3(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，加入100mL DMF，蒸馏除去约70mL乙醇，再加入100mL DMF，再蒸馏除去剩余全部乙醇，依次加入120.4g三乙胺(1.19mol，10eq)、Lewis酸、1.45g DMAP(11.9mmol，0.1eq)，搅拌反应3h，加入100mL二氯甲烷稀释，水洗(200mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，收集目标产物。
当采用质子酸时，反应条件如下(在下文中简称为反应条件B)：
将20g化合物3(118.9mmol，1eq)、49.5g盐酸羟胺(713.4mmol，6eq)以及70.2g乙酸钠(856.1mmol，7.2eq)溶解在150mL乙醇中，搅拌反应1h，蒸馏除去乙醇，冰水浴下，逐滴滴加质子酸，升温至100℃，搅拌反应3h，反应结束后回至室温，使用氨水调节反应体系pH值至6，加100mL水稀释，二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化，收集目标产物。
筛选结果如表1所示：
表1反应条件筛选表
| 序号 | Lewis酸或质子酸 | 反应条件 | 用量 | 收率 |
| 1 | 对甲苯磺酰氯 | 反应条件A | 1.19mol | 87.3％ |
| 2 | 对甲苯磺酰氯 | 反应条件A | 0.71mol | 72.7％ |
| 3 | 对溴苯磺酰氯 | 反应条件A | 1.19mol | 84.4％ |
| 4 | 甲磺酰氯 | 反应条件A | 1.19mol | 26.3％ |
| 5 | 二氯亚砜 | 反应条件A | 1.19mol | 20.5％ |
| 6 | 三氯氧磷 | 反应条件A | 1.19mol | 23.8％ |
| 7 | 80％硫酸水溶液 | 反应条件B | 200mL | 18.8％ |
| 8 | 70％硫酸水溶液 | 反应条件B | 200mL | 15.7％ |
| 9 | 36％盐酸水溶液 | 反应条件B | 300mL | 16.0％ |
| 10 | 多聚磷酸 | 反应条件B | 200mL | 23.9％ |
由表1可知，当在反应中使用质子酸以及部分Lewis酸时，收率均偏低，但是当使用对甲苯磺酰氯以及对溴苯磺酰氯作为反应时，收率则有了大幅的提升。
产生上述现象的原因可能为：由于在上述反应中，化合物II会先与盐酸羟胺形成肟，而从分子轨道理论来说，处于肟羟基反式位置的基团是能够优先迁移的基团，但是在酸性条件下，肟的顺式和反式互相转化非常快，因此上述反应在理论上均可能产生多种异构体，从而会导致难以高收率地得到单一的产物。然而，当使用磺酸氯时，在反应的过程中，磺酰氯会跟肟反应形成磺酰胺中间体。针对化合物II这样的底物，如果使用对甲苯磺酰氯或者对溴苯磺酰氯为代表的芳基磺酰氯，由于空间位阻效应，所形成的的中间体的四个磺酰胺基会同时位于反式位置，并且难以转化到顺式位置，因此反应可以获得较高的收率；而甲磺酰氯所形成的甲磺酰胺的空间位阻并不足以阻止肟的顺反异构互相转化，因此收率也偏低。
<实施例3>
轮环藤宁的制备方法
本实施例提供了一种轮环藤宁的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物1g(87.6mmol，1eq，通过实施例1提供的方法制备)溶解在120mL四氢呋喃中，在冰水浴下滴加182mL 2.5mol/L的氢化铝锂的四氢呋喃溶液，滴加完成后，68℃下回流反应8h，反应结束后，在冰水浴下加入200mL 2mol/L的氢氧化钠水溶液猝灭反应，滤除固体，200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，200mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得11.0g化合物2，收率72.8％。
化合物2的表征为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.68(s,16H),2.18(s,4H).
<实施例4>
轮环藤宁的制备方法
本实施例提供了一种轮环藤宁的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将31.6g乙酸(525.6mmol，6eq)溶解120mL四氢呋喃中，得乙酸的四氢呋喃溶液；将20g化合物1g(87.6mmol，1eq)、17.2g硼氢化钠(455.5mmol，5.2eq)溶解在120mL四氢呋喃中，再在搅拌的情况下滴加配制好的乙酸的四氢呋喃溶液，滴加完成后，68℃回流反应8h，反应结束后，自然回至室温，加入200mL水猝灭反应，使用2mol/L的氢氧化钠水溶液，调节pH值至13，过滤，取滤液，二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得12.9g化合物2，收率85.5％。
<实施例5>
轮环藤宁的制备方法
本实施例提供了一种轮环藤宁的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将31.6g乙酸(525.6mmol，6eq)溶解120mL 1,4-二氧六环中，得乙酸的1,4-二氧六环溶液；将20g化合物1g(87.6mmol，1eq)、17.2g硼氢化钠(455.5mmol，5.2eq)溶解在120mL1,4-二氧六环中，再在搅拌的情况下滴加配制好的乙酸的1,4-二氧六环溶液，滴加完成后，110℃回流反应5h，反应结束后，自然回至室温，加入200mL水猝灭反应，使用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至13，过滤，取滤液，二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析，得13.9g化合物2，收率92.1％。
<对照例1>
轮环藤宁的制备方法
本实施例提供了一种轮环藤宁的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将20g化合物1g(87.6mmol，1eq)、17.2g硼氢化钠(455.5mmol，5.2eq)溶解在120mL四氢呋喃中，68℃回流反应8h，自然回至室温，加入200mL水猝灭反应，使用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至13，取样，通过气相色谱鉴定，仅发现痕量目标产物。
<对照例2>
轮环藤宁的制备方法
本实施例提供了一种轮环藤宁的制备方法，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
将19.9g硼氢化钠(525.6mmol，6eq)溶解在100mL四氢呋喃中，加入74.6g三氟化硼乙醚(525.6mmol，6eq)，再加入溶解有20g化合物1g(87.6mmol，1eq)的120mL四氢呋喃溶液，68℃下回流反应8h，自然回至室温，加入200mL水猝灭反应，在保持搅拌的情况下滴加6mol/L的盐酸水溶液调节pH值至7，滤除固体，再用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至13，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得5.0g化合物2，收率33.1％。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的轮环藤宁的制备方法，因为采用了1,4,7,10-四氮杂环十二烷的环上至少一个碳原子被氧代的化合物为反应原料，以氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，所以，本发明提供了一种不涉及闭环反应的全新的，且具有高收率的轮环藤宁合成路径。
进一步地，因为在采用硼氢化钠作为反应还原剂的同时还加入了适量的乙酸，所以能够出乎意料地实现硼氢化钠对化合物1g的还原，与之相对应地，在不添加乙酸的情况下，硼氢化钠是几乎无法还原化合物1g得到轮环藤宁的。
更进一步地，因为在采用乙酸/硼氢化钠作为反应还原剂的同时还采用了1,4-二氧六环作为反应溶剂，所以，能够在缩短反应时间的同时进一步提升反应收率。
此外，上述实施例还对原料化合物1g的制备方法进行筛选，特别地，参见实施例2，我们意外地发现，仅当采用对甲苯磺酰氯或对溴苯磺酰氯作为催化剂时，可以高效地制备化合物1g，而采用其他常见的Lewis酸或者质子酸的情况下，收率普遍偏低。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
使所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与硼氢化钠或硼氢化钾以及羧酸接触，后处理，即得轮环藤宁，
其中，1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为
制备化合物1g的反应方程式为：
包括如下反应步骤：
使化合物3与羰肟化试剂接触，再使用Lewis酸处理，得到化合物1g，
所述Lewis酸选自对甲苯磺酰氯或对卤苯磺酰氯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，
其中，所述羰肟化试剂选自盐酸羟胺、羟胺、氯胺或乙酰羟胺中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，
其中，由化合物3制备得到化合物1g的制备方法为一锅法。
4.一种轮环藤宁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
使所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物与氢化铝锂接触，后处理，即得轮环藤宁，
其中，1,4,7,10-四氮杂环十二烷衍生物为
制备化合物1g的反应方程式为：
包括如下反应步骤：
使化合物3与羰肟化试剂接触，再使用Lewis酸处理，得到化合物1g，
所述Lewis酸选自对甲苯磺酰氯或对卤苯磺酰氯中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，
其中，所述羰肟化试剂选自盐酸羟胺、羟胺、氯胺或乙酰羟胺中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的轮环藤宁的制备方法，其特征在于，
其中，由化合物3制备得到化合物1g的制备方法为一锅法。
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| GR01 | Patent grant | ||
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