JP2002517399A - 新規なビンカアルカロイド誘導体及びその調製方法 - Google Patents

新規なビンカアルカロイド誘導体及びその調製方法

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Abstract

(57)【要約】 新規なビンカアルカロイド並びにその酸との付加塩及びその第四級アンモニウム塩の調製方法を提供する。 【課題】 抗癌治療に使用される、ビンブラスチン及びビンクリスチンなどについて、従来よりも効率の良い合成方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（I）：
【化８】 [式中、 ・Ｒ’1は、水素原子またはアルコキシ、アシル、ホルミルまたはハロゲノアシ
ル基を表し、 ・Ｒ’2は、水素原子またはアルキル基を表し、 ・Ｒ’3及びＲ”3が同一または相違し、個別に水素原子またはヒドロキシルまた
はアルカノイルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ”3が共にカルボニル
基を成すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ’5がエポキシブリッジ又は二重結合を成し
、 ・Ｒ’4は、水素原子またはアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルまた
はアルカノイルオキシメチル基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基を表し
、 ・Ｒ’5及びＲ”5は、同一又は相違し、個別に水素原子またはヒドロキシ、アル
カノイルオキシル、エチルまたは２-ヒドロキシエチル基を表し、 ・Ｒ’6は、水素原子またはエチル、２-ヒドロキシエチルまたはアセチル基を表
し、 ・Ｒ’7は、水素原子またはシアニド基を表し、 ・Ｒ1は、水素原子またはアルキル、ホルミルまたはアシル基、好ましくは水素
またはアルキル基を表し、 ・Ｒ2は、水素原子またはアルコキシ基を表し、 ・Ｒ3は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表す
か、あるいは、Ｒ4及びＲ5が共にエポキシブリッジ又は二重結合を成し、 ・Ｒ4は水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表すか
、あるいは、Ｒ3及びＲ4が共にエポキシブリッジを成し、 ・Ｒ6は、アルキルオキシカルボニル、ヒドラジド、アセタミド、ヒドロキシメ
チルまたはアルカノイルオキシメチル基を表し、 ・Ｒ5及びＲ7は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基
を表す] のビンカアルカロイド並びにその酸との付加塩及びその第四級アンモニウム塩の
調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）の誘導体の幾つかは、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレ
ルビン（vinorelbine）等の抗腫瘍薬の調製における中間体であることが知られ
ている。
【化９】 Ｒ＝ＣＨ3、ビンブラスチン ｎ＝２、無水ビンブラスチン Ｒ＝ＣＨＯ、ビンクリスチン ｎ＝１、ビンオレルビン
【０００３】 マダガスカルニチニチソウ（Madagascar periwinkle）、Carantheus roseusか
ら抽出される、これらの複合天然分子の著しい抗腫瘍特性は公知であり、これら
は既に、抗癌治療に使用されている。ビンブラスチン及びビンクリスチンは、細
胞分離の際の有糸分裂紡錘体の生成を阻害し、よって細胞分化を回避する“紡錘
体毒（spindle poison）”である。
【０００４】 ビンクリスチン及びビンブラスチンは、白血病、リンパ肉腫及び固形腫瘍の治
療における有効成分である。ビンブラスチンはまた、ホジキン病の治療に使用さ
れる。 ビンオレルビンは、現在最も広範囲に及んでいる形態の肺の癌、すなわち非小
細胞の肺癌の治療に使用される。これはまた、胸の転移性癌の治療に使用される
。
【０００５】 ビンブラスチン及びビンクリスチンの調製に現在使用されている方法には、植
物からのこれらの分子の抽出が含まれる。該植物を粉砕し、乾燥して初めて、こ
れらの物質が抽出可能となる。得られた抽出物が非常に複雑で、少なくとも２０
０の異なるアルカロイドを含むとすれば、抽出工程は長くコスト高である。収量
も非常に低量であり、１トンの乾燥植物材料に対してビンブラスチン０．５から
１０g、１トンの乾燥植物材料に対してビンクリスチン０．５から１gが得られる
。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
然るに、多くの研究において、よりよい収量が得られ、重要な抗腫瘍特性を有
するが、本来有する毒性は低レベルである誘導体を利用した、より効率の良い操
作を利用することによって、これらの分子の合成の達成が試みられてきた。
【０００７】 HUATAN-MAKI Oy社によって出願された特許ＦＩ８８２７５５は、酸素又は不活
性ガスの雰囲気下、酸性水溶液中で、カタランチン及びビンドリンにＵＶ光線を
照射することによる、ビンブラスチン及びビンクリスチンの生成に関する。これ
らの反応において得られる収量は、この上なく低量である。
【０００８】 さらにまた、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンオレルビンの合成に
おける中間体である、無水ビンブラスチンを利用する別の方法が公知である。
【０００９】 然るに、無水ビンブラスチンは、ビンブラスチンタイプの全てのアルカロイド
を入手可能とする鍵となる化学中間体である。この中間体は、カタランチンとビ
ンドリンとのカップリングによって合成される。 カタランチン ビンドリン
【化１０】
【００１０】 後者の二つのアルカロイドはまた、マダガスカルニチニチソウから抽出される
が、ビンクリスチン及びビンブラスチンとは対照的に、これらは、得られる抽出
物の主要な構成要素である。実際、１トンの乾燥植物材料に対してカタランチン
４００g、１トンの乾燥植物材料に対してビンドリン８００gが得られる。
【００１１】 したがって、カタランチンとビンドリンとのカップリングによる無水ビンブラ
スチンの調製は、この中間体生成物の合成には、好ましい経路である。 カタランチンとビンドリンとから無水ビンブラスチンを調製する、幾つかの方
法がある。
【００１２】 ANVAR社によって出願された特許ＦＲ２２９６４１８には、その途中にカタラ
ンチンのＮ-オキシドが無水トリフルオロ酢酸の存在下でビンドリンにカップリ
ングされる方法が記載されている。 この方法を、環境温度にて実行した場合、無水ビンブラスチンの不活性１６’
-Ｒエピマーのみが得られる。天然に産する１６’-Ｓエピマーは、この反応を少
なくともさらに５０℃低温で、不活性ガス雰囲気中で実行した場合に、主な生成
物として得られる。それにも関わらず、低温でさえも、無水ビンブラスチンの１
６’-Ｒエピマー１０％が、依然生成される。
【００１３】 この方法には、幾つかの欠点がある。操作条件が、無水溶媒、低温及び不活性
ガス雰囲気の採用によって、この上なく制限されている。得られる生成物は、無
水ビンブラスチンの１６’-Ｒエピマーが１０％存在するため、精製操作に処さ
ねばならない。単離される無水ビンブラスチンの収量は低量であり、３５％のオ
ーダーである。
【００１４】 “Tetrahedron”誌（1998年、volume 44, 325-331頁）において、VUKOVICらに
よって提案された第二の方法には、第二鉄イオンによって開始されるカタランチ
ンとビンドリンとの間のカップリング反応が記載されている。カタランチンはま
た、この反応中に酸化される。無水ビンブラスチンの収率は、該反応が不活性ガ
ス雰囲気下で行われた場合には６９％のオーダーである。しかしながら、この方
法には多数の副生成物を産するという、重大な欠点がある。これらは、生成する
二量体アルカロイドのさらなる酸化によって、操作条件の選択によらず生じてく
る不純物である。このため、生成段階は困難であり、注意を要する。
【００１５】 ＵＳ５０３７９７７には、より優れた方法が提案されており、これにより無水
ビンブラスチンの収率は８９％にまで上昇する。しかしながら、この改良法は、
非常に少量の試薬についてのみ記載されており、工業スケールにまでこれを拡張
することは困難と思われる。いずれにせよ、鉄二イオンに基づくこれらの方法は
、これらのイオンが寄生反応（parasitic reaction）を招くという事実により、
いかなる場合も多数の副生成物を生じる。
【００１６】 “Journal of Chemical Society Chemical Communications”(1993), volume
19, pages 1496-1497においてGUNICらにより提案され、また、“Journal of Org
anic Chemistry”(1997), volume 62, pages 947-953においてTabaskovicらによ
り提案された第三の方法には、カタランチンの陽極酸化の結果としての、カタラ
ンチンとビンドリンとのカップリング反応が記載されている。しかしながら、こ
の方法もまた、一方では不活性雰囲気を要するという欠点、他方では、電極の劣
化、再現性制御の困難性及び電解液のコストを含む電気化学的方法それ自体の性
質に関連する欠点を有する。さらに、前述の全ての方法のように、該無水ビンブ
ラスチンは、無水ビンブラスチンの１６’-Ｒエピマー約１０％によって汚染さ
れている。
【００１７】 ここに開示した全ての方法が、例外なくカタランチン分子の分割を含み、これ
が後者の酸化または活性化によって誘発されていることは特記すべきである。こ
れらの方法は、制限条件下で行われ、十分に純粋な生成物の満足な収量を与えな
い。
【００１８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明による方法によれば、より非制限的な操作条件を使用して、一般式（I
）のビンカアルカロイド、特に無水ビンブラスチンの製造が、この上ない収量及
び高い純度で可能である。本発明による方法によれば、天然に産する活性な形態
での無水ビンブラスチンの製造が、僅かな無水ビンブラスチンの１６’-エピマ
ーもなしに可能である。
【００１９】 然るに、本発明は、一般式（I）：
【化１１】 [式中、 ・Ｒ’1は、水素原子またはアルコキシ、アシル、ホルミルまたはハロゲノアシ
ル基を表し、 ・Ｒ’2は、水素原子またはアルキル基を表し、 ・Ｒ’3及びＲ”3が同一または相違し、個別に水素原子またはヒドロキシルまた
はアルカノイルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ”3が共にカルボニル
基を成すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ’5がエポキシブリッジ又は二重結合を成し
、 ・Ｒ’4は、水素原子またはアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルまた
はアルカノイルオキシメチル基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基を表し
、 ・Ｒ’5及びＲ”5は、同一又は相違し、個別に水素原子またはヒドロキシル、ア
ルカノイルオキシル、エチルまたは２-ヒドロキシエチル基を表し、 ・Ｒ’6は、水素原子またはエチル、２-ヒドロキシエチルまたはアセチル基を表
し、 ・Ｒ’7は、水素原子またはシアニド基を表し、 ・Ｒ1は、水素原子またはアルキル、ホルミルまたはアシル基、好ましくは水素
またはアルキル基を表し、 ・Ｒ2は、水素原子またはアルコキシ基を表し、 ・Ｒ3は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表す
か、あるいは、Ｒ4及びＲ5が共にエポキシブリッジ又は二重結合を成し、 ・Ｒ4は水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表すか
、あるいは、Ｒ3及びＲ4が共にエポキシブリッジを成し、 ・Ｒ6は、アルキルオキシカルボニル、ヒドラジド、アセタミド、ヒドロキシメ
チルまたはアルカノイルオキシメチル基を表し、 ・Ｒ5及びＲ7は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基
を表す] に相当する生成物（Ａ）並びにその酸との付加塩及びその第四級アンモニウム塩
の調製方法に関し、一般式（II）：
【化１２】 [式中、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ’3、Ｒ”3、Ｒ’4、Ｒ’5、Ｒ”5及びＲ’6は上記の
通りである] に相当する生成物（ｃ）を、一般式（III）：
【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りである] に相当する生成物（ｖ）と反応させることを特徴とし、 この方法は、生成物（ｖ）が酸化されて一般式（IV）：
【化１４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ’1、Ｒ’2、Ｒ’3、Ｒ”3、
Ｒ’4、Ｒ’5、Ｒ”5及びＲ’6は上記の通りである] の中間体（ｉ）が得られるように反応条件が選択され、さらに式（IV）の生成物
（ｉ）を還元又はシアン化することにより生成物（Ａ）が得られることを特徴と
する。
【００２０】 生成物（ｖ）は、あらゆる既知の方法で酸化可能である。例としては、下記の
、光化学的、有機金属及び電気化学経路を挙げることができる。生成物（ｖ）は
、好ましくは、光及び任意に有機または無機の増感剤の存在下、光化学経路を用
いて酸化される。
【００２１】 無機増感剤は、遷移金属または半導体、好ましくはルテニウム錯体または酸化
チタンであるとよい。 有機増感剤は、好ましくはキサンテート、ピリリウム、ピリジニウム、フラビ
ン、芳香族化合物、ケトン及びキノン、並びにこれらの塩から選択される、特に
フルオレセイン、トリフェニルピリリウム、４-（４-メトキシフェニル）-２，
６-ジフェニルピリリウム、２，６-ビス-（４-メトキシフェニル）-２，６-ジフ
ェニルピリリウム、及び２，４，６-トリス-（４-メトキシフェニル）-ピリリウ
ムから選択される着色剤である。
【００２２】 酸化工程は、酸性媒体中、好ましくはｐＨ０から７まで、特に０．５から３ま
でにて行われる。 生成物（ｉ）の還元段階は、いかなる既知の方法で行われても良い。水素化ホ
ウ素アルカリが好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウムが使用される。
【００２３】 生成物（ｉ）のシアン化工程は、いかなる既知の方法で行われても良い。この
工程は、好ましくは有機媒体中において、シアニドイオンの供給源であってアル
カリ性ではないもの、または弱アルカリ性のものの存在下で、特にトリメチルシ
リルシアニドの存在下で行われる。
【００２４】 事実、出願人は、生成物（ｖ）（従来技術のように生成物（ｃ）ではない）を
酸化するように反応条件を選択することにより、中間体（ｉ）中のＣ16炭素原子
に関する立体特異的反応を引き起こし、よって不活性な１６’-Ｒエピマーによ
る汚染を回避できることを発見した。さらにまた、この立体特異性は、温度及び
反応媒体には依存しておらず、このため調製方法を簡略化する。
【００２５】 （ｖ）が光化学経路によって酸化される場合は、使用する光はＵＶ／可視スペ
クトル内の、好ましくは２５４nmより高い、特に４００nmより高いものである。
【００２６】 本発明はまた、カタランチンをビンドリンと反応させることによる無水ビンブ
ラスチンの調製方法にも関し、この方法は、ビンドリンが酸化されて式（V）：
【化１５】 の中間体（ｉ’）が得られるように反応条件を選択することを特徴とし、さらに
式（V）の中間体（ｉ’）を還元して無水ビンブラスチンを得ることを特徴とす
る。
【００２７】 本発明はまた、式（VI）：
【化１６】 [式中、 ・Ｒ’1は、水素原子またはアルコキシ、アシル、ホルミルまたはハロゲノアシ
ル基を表し、 ・Ｒ’2は、水素原子またはアルキル基を表し、 ・Ｒ’3及びＲ”3が同一または相違し、個別に水素原子またはヒドロキシルまた
はアルカノイルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ”3が共にカルボニル
基を成すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ’5が共に二重結合を成し、 ・Ｒ’4は、水素原子またはアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルまた
はアルカノイルオキシメチル基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基を表し
、 ・Ｒ’5及びＲ”5は、同一又は相違し、個別に水素原子またはヒドロキシル、ア
ルカノイルオキシル、エチルまたは２-ヒドロキシエチル基を表し、 ・Ｒ’6は、水素原子またはエチル、２-ヒドロキシエチルまたはアセチル基を表
し、 ・Ｒ1は、水素原子またはアルキル、ホルミルまたはアシル基、好ましくは水素
またはアルキル基を表し、 ・Ｒ2は、水素原子またはアルコキシ基を表し、 ・Ｒ3は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表す
か、あるいは、Ｒ4及びＲ5が共にエポキシブリッジ又は二重結合を成し、 ・Ｒ4は水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表すか
、あるいは、Ｒ3及びＲ4が共にエポキシブリッジを成し、 ・Ｒ6は、アルキルオキシカルボニル、ヒドラジド、アセタミド、ヒドロキシメ
チルまたはアルカノイルオキシメチル基を表し、 ・Ｒ5及びＲ7は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基
を表す] の新規化合物（Ｂ）にも関する。
【００２８】 これらは、２１’位にて炭素に結合したシアニド基が存在する、ビンカアルカ
ロイドの新規な誘導体である。これらの生成物は、容易に官能化され、よって細
胞毒性レベルにおいて潜在的に重要な新規分子の製造を可能にするという利点を
有する。
【００２９】 これらの生成物（Ｂ）は、求核化合物または求電子化合物のいずれによっても
官能化可能である。
【００３０】 さらに、本発明は、式 VII：
【化１７】 ２１’α-シアノ無水ビンブラスチン の新規化合物にも関する。
【００３１】 これは、無水ビンブラスチンの誘導体、すなわち、２１’α-シアノ無水ビン
ブラスチンである。実際、出願人は、２１’α-シアノ無水ビンブラスチンの製
造方法を開発しているが、これは容易に官能化可能であって、細胞毒性レベルに
おいて潜在的に重要な新規誘導体の製造を可能にするものである。
【００３２】 ２１’α-シアノ無水ビンブラスチンは、求核化合物または求電子化合物のい
ずれによっても官能化可能である。したがって、得られる可能性のある誘導体の
範囲は非常に広範である。
【００３３】 この新規化合物（Ｄ）はまた、かなり安定であるので単離して純粋な結晶形態
で得ることができるため、非常に重要である。誘導体の前駆体の結晶を得ること
の利点は、この前駆体の官能化反応が、反応可能な残基が微量でも存在しない、
清浄な反応媒体内で実行可能なことである。
【００３４】 ２１’α-シアノ無水ビンブラスチンは、無水ビンブラスチンまたはこれらの
誘導体において、Ｃ15'、Ｃ20'及びＣ21'位にて一置換または多置換された誘導
体の製造を可能にする。
【００３５】 本発明はまた、カタランチンをビンドリンと反応させることによる２１’α-
シアノ無水ビンブラスチンの調製方法に関し、この方法は、ビンドリンが酸化さ
れて式（V）の中間体（ｉ’）が得られるように反応条件が選択され、中間体（
ｉ’）をシアン化して生成物（Ｄ）を得ることを特徴とする。
【００３６】 シアン化は、好ましくは有機媒体中において、シアニドイオンの供給源であっ
てアルカリ性ではないもの、または弱アルカリ性のものの存在下で、特にトリメ
チルシリルシアニドの存在下で行われる。 本発明は、下記の非限定的実施例の助けを借りてよりよく理解されるであろう
。
【００３７】
【実施例】
（実施例１） ０．４７３mmolのカタランチン塩酸塩（１７６mg）、０．４７３mmolのビンド
リン（２１６mg）及び０．４７３mmolのトリフェニルピリリウムハイドロゲンス
ルファート（１９２mg）を、２５mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合物に、パイ
レックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長λ＞４００nmの光を照射した。
６時間３０分間照射した後、媒体をジクロロメタンで抽出した。
【００３８】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応媒体を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させた
。残渣を０．５Ｎ塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。アンモニアを
添加して水相をアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。 残渣（３３７mg、０．４２６mmol、９０％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶２９０mg（０．３６６mm
ol；収率７７％）が回収された。
【００３９】 （実施例２） ０．５３７mmolのカタランチン塩酸塩（２００mg）、０．５３７mmolのビンド
リン（２４５mg）、０．０５４mmolのジメチルビオロゲン（１４mg）及び０．０
２６mmolのトリフェニルピリリウムハイドロゲンスルファート（１１mg）を、５
０mlの０．１Ｎ硫酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素
雰囲気下で、波長λ＞４００nmの光を照射した。２時間３０分間照射した後、反
応を終了させた。
【００４０】 水相を、０℃にて、１０mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナ
トリウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。
反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発さ
せた。残渣を０．５Ｎ塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。アンモニ
アを添加して水相をアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。 残渣（４０３mg、０．５０９mmol、９５％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶３４０mg（０．４３０mm
ol；収率８０％）が回収された。
【００４１】 （実施例３） ０．５３７mmolのカタランチン塩酸塩（２００mg）、０．５７３mmolのビンド
リン（２４５mg）及び０．０５４mmolの２，６-ビス-（４-メトキシフェニル）-
４-フェニルピリリウムハイドロゲンスルファート（２５mg）を、５０mlの０．
１Ｎ硫酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で
、波長λ＞４００nmの光を照射した。２時間の照射後、反応を終了させた。
【００４２】 水相を、０℃にて、１０mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナ
トリウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。
反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発さ
せた。残渣を０．５Ｎ塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。アンモニ
アを添加して水相をアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。 残渣（４０８mg、０．５１６mmol、９６％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶３４０mg（０．４３０mm
ol；収率８０％）が回収された。
【００４３】 （実施例４） ０．８０６mmolのカタランチン塩酸塩（３００mg）、０．８０６mmolのビンド
リン（３６７mg）及び０．０４０mmolのフルオレセイン（５％）を、５０mlの０
．１Ｎ硫酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下
で、波長λ＞４００nmの光を照射した。３時間の照射後、反応を終了させた。
【００４４】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 残渣（６１３mg、０．７７４mmol、９６％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶５２３mg（０．６６１mm
ol；収率８２％）が回収された。
【００４５】 （実施例５） ０．２６８mmolのカタランチン塩酸塩（１００mg）、０．２６８mmolのビンド
リン（１２２mg）及びリボフラビン-５’-ホスファート二水物（ＦＭＮ）のナト
リウム塩０．０２９mmol（５％）を、５０mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合物
に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長λ＞４００nmの光を照
射した。４時間の照射後、反応を終了させた。
【００４６】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 残渣（１７１mg、０．２１６mmol、８０％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させたところ、無水ビンブラスチンの白色結晶１４０mg（０．１
７６mmol；収率６６％）が回収された。
【００４７】 （実施例６） ０．５７７mmolのカタランチン塩酸塩（２１５mg）、０．５７７mmolのビンド
リン（２６３mg）及びＮ，Ｎ’-ジメチル-２，７-ジアザピレニウム（ＤＡＰ）
の二塩化物０．０２９mmol（５％）を、６０mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合
物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長λ＞４００nmの光を
照射した。３時間３０分間照射した後、反応を終了させた。
【００４８】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣（３７９mg、０
．４７９mmol、８３％）を精製し、無水エタノールから再結晶させ、無水ビンブ
ラスチンの白色結晶２７４mg（０．３４６mmol；収率６０％）が回収された。
【００４９】 （実施例７） ０．３５７mmolのカタランチン塩酸塩（１２０mg）、０．３５７mmolのビンド
リン（１５２mg）及び２gのＴｉＯ2を、２５mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合
物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長λ＞３４５nmの光を
照射した。２時間照射の後、媒体をジクロロメタンで抽出した。
【００５０】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、無水ビンブラスチン
８５mg（０．１０７mmol；収率３０％）が得られた。
【００５１】 （実施例８） ０．４４８mmolのカタランチン塩酸塩（１６６mg）、０．４４８mmolのビンド
リン（２０４mg）及び触媒量（５％）のローダミン６Ｇを、６０mlの０．１Ｎ硫
酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長
λ＞４００nmの光を照射した。３時間３０分間照射した後、媒体をジクロロメタ
ンで抽出した。
【００５２】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 フラッシュクロマトグラフィーによって、無水ビンブラスチン１２４mg（０．
１５７mmol；収率３５％）が得られた。
【００５３】 （実施例９） ０．５３７mmolのカタランチン塩酸塩（２００mg）、０．５３７mmolのビンド
リン（２４５mg）及び０．０５４mmolのジメチルビオロゲン（１４mg）を、５０
mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸素雰
囲気下で、波長λ＞３６０nmの光を照射した。２時間照射の後、反応を終了させ
た。
【００５４】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。 残渣（３９１mg、０．４９４mmol、９２％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶３４５mg（０．４３５mm
ol；収率８１％）が回収された。
【００５５】 （実施例１０） ０．５３７mmolのカタランチン塩酸塩（２００mg）及び０．５７３mmolのビン
ドリン（２４５mg）を、５０mlの０．１Ｎ塩酸に加えた。全混合物に、パイレッ
クス照射フラスコ中、酸素雰囲気下で、波長λ＞３６０nmの光を照射した。２時
間の照射後、反応を終了させた。
【００５６】 水相を、０℃にて、３mlのモル炭酸ナトリウムに溶解させた水素化ホウ素ナト
リウム（２等量）の過剰量を滴々と添加して使用することによって還元した。反
応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発させ
た。残渣を０．５Ｎ塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。アンモニア
を添加して水相をアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。 残渣（３８３mg、０．４８３mmol、９０％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。無水ビンブラスチンの白色結晶３３２mg（０．４１９mm
ol；収率７８％）が回収された。
【００５７】 （実施例１１：２１’α-シアノ無水ビンブラスチンの調製） ０．５３７mmolのカタランチン塩酸塩（２００mg）、０．５７３mmolのビンド
リン（２４５mg）及び０．０５４mmolのジメチルビオロゲン（１４mg）及び０．
０２８mmolのトリフェニルピリリウムハイドロゲンスルファート（１１mg）を、
５０mlの０．１Ｎ硫酸に加えた。全混合物に、パイレックス照射フラスコ中、酸
素雰囲気下で、波長λ＞４００nmの光を照射した。２時間３０分間の照射後、反
応を終了させた。
【００５８】 水相を、テトラフルオロホウ酸リチウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出し
た。１００μl（１．３４mmol、２等量）のトリメチルシリルシアニド、ＴＭＳ
ＣＮを含有する１５mlのジクロロメタン溶液を、反応媒体に添加した。有機相を
０．１Mの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下、２０℃にて蒸発さ
せた。残渣を０．５Ｎ塩酸に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。アンモニ
アを添加して水相をアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。 残渣（４０３mg、０．５０９mmol、９５％）中、唯一の生成物を、無水エタノ
ールから再結晶させた。２１’α-シアノ無水ビンブラスチンの白色結晶３４０m
g（０．４３０mmol；収率８０％）が回収された。
【化１８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 [式中、 ・Ｒ’1は、水素原子またはアルコキシ、アシル、ホルミルまたはハロゲノアシ
    ル基を表し、 ・Ｒ’2は、水素原子またはアルキル基を表し、 ・Ｒ’3及びＲ”3が同一または相違し、個別に水素原子またはヒドロキシルまた
    はアルカノイルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ”3が共にカルボニル
    基を成すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ’5がエポキシブリッジ又は二重結合を成し
    、 ・Ｒ’4は、水素原子またはアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルまた
    はアルカノイルオキシメチル基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基を表し
    、 ・Ｒ’5及びＲ”5は、同一又は相違し、個別に水素原子またはヒドロキシル、ア
    ルカノイルオキシル、エチルまたは２-ヒドロキシエチル基を表し、 ・Ｒ’6は、水素原子またはエチル、２-ヒドロキシエチルまたはアセチル基を表
    し、 ・Ｒ’7は、水素原子またはシアニド基を表し、 ・Ｒ1は、水素原子またはアルキル、ホルミルまたはアシル基、好ましくは水素
    またはアルキル基を表し、 ・Ｒ2は、水素原子またはアルコキシ基を表し、 ・Ｒ3は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表す
    か、あるいは、Ｒ4及びＲ5が共にエポキシブリッジ又は二重結合を成し、 ・Ｒ4は水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表すか
    、あるいは、Ｒ3及びＲ4が共にエポキシブリッジを成し、 ・Ｒ6は、アルキルオキシカルボニル、ヒドラジド、アセタミド、ヒドロキシメ
    チルまたはアルカノイルオキシメチル基を表し、 ・Ｒ5及びＲ7は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基
    を表す] に相当する生成物（Ａ）並びにその酸との付加塩及びその第四級アンモニウム塩
    の調製方法であって、一般式（II）： 【化２】 [式中、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ’3、Ｒ”3、Ｒ’4、Ｒ’5、Ｒ”5及びＲ’6は上記の
    通りである] に相当する生成物（ｃ）を、一般式（III）： 【化３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りである] に相当する生成物（ｖ）と反応させることを特徴とし、 生成物（ｖ）が酸化されて一般式（IV）： 【化４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ’1、Ｒ’2、Ｒ’3、Ｒ”3、
    Ｒ’4、Ｒ’5、Ｒ”5及びＲ’6は上記の通りである] の中間体（ｉ）が得られるように反応条件を選択し、さらに式（IV）の生成物（
    ｉ）を還元又はシアン化することにより生成物（Ａ）を得る方法。
  2. 【請求項２】 生成物（ｖ）が、光化学経路で酸化されることを特徴とす
    る請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 生成物（ｖ）が、有機金属経路で酸化されることを特徴と
    する請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 生成物（ｖ）が、電気化学経路で酸化されることを特徴と
    する請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 光化学経路による酸化が、光及び任意に有機または無機の
    増感剤の存在下で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 無機増感剤が、遷移金属または半導体、好ましくはルテニ
    ウム錯体または酸化チタンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 有機増感剤が、好ましくはキサンテート、ピリリウム、ピ
    リジニウム、フラビン、芳香族化合物、ケトン及びキノン、並びにこれらの塩か
    ら選択される、特にフルオレセイン、トリフェニルピリリウム、４-（４-メトキ
    シフェニル）-２，６-ジフェニルピリリウム、２，６-ビス-（４-メトキシフェ
    ニル）-２，６-ジフェニルピリリウム、及び２，４，６-トリス-（４-メトキシ
    フェニル）-ピリリウムから選択される、着色剤であることを特徴とする請求項
    ５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 光が、ＵＶ／可視スペクトル内の、好ましくは２５４nmよ
    り大きい、特に４００nmより大きい波長を有することを特徴とする請求項５に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 還元工程を、水素化ホウ素アルカリ、好ましくは水素化ホ
    ウ素ナトリウムの補助の下に実施することを特徴とする請求項１から８のいずれ
    か一項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 生成物（Ａ）が無水ビンブラスチンであり、 （ｃ）がカタランチンであり、 （ｖ）がビンドリンであり、 生成物（ｉ）が式（V）： 【化５】 に相当するることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（VI）： 【化６】 [式中、 ・Ｒ’1は、水素原子またはアルコキシ、アシル、ホルミルまたはハロゲノアシ
    ル基を表し、 ・Ｒ’2は、水素原子またはアルキル基を表し、 ・Ｒ’3及びＲ”3が同一または相違し、個別に水素原子またはヒドロキシルまた
    はアルカノイルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ”3が共にカルボニル
    基を成すか、あるいは、Ｒ’3及びＲ’5が共に二重結合を成し、 ・Ｒ’4は、水素原子またはアルキルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルまた
    はアルカノイルオキシメチル基、好ましくはアルキルオキシカルボニル基を表し
    、 ・Ｒ’5及びＲ”5は、同一又は相違し、個別に水素原子またはヒドロキシル、ア
    ルカノイルオキシル、エチルまたは２-ヒドロキシエチル基を表し、 ・Ｒ’6は、水素原子またはエチル、２-ヒドロキシエチルまたはアセチル基を表
    し、 ・Ｒ1は、水素原子またはアルキル、ホルミルまたはアシル基、好ましくは水素
    またはアルキル基を表し、 ・Ｒ2は、水素原子またはアルコキシ基を表し、 ・Ｒ3は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表す
    か、あるいは、Ｒ4及びＲ5が共にエポキシブリッジ又は二重結合を成し、 ・Ｒ4は水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基を表すか
    、あるいは、Ｒ3及びＲ4が共にエポキシブリッジを成し、 ・Ｒ6は、アルキルオキシカルボニル、ヒドラジド、アセタミド、ヒドロキシメ
    チルまたはアルカノイルオキシメチル基を表し、 ・Ｒ5及びＲ7は、水素原子もしくはヒドロキシルまたはアルカノイルオキシル基
    を表す] の新規化合物（Ｂ）。
  12. 【請求項１２】 式（VII）： 【化７】 ２１’α-シアノ無水ビンブラスチン の新規化合物。
  13. 【請求項１３】 カタランチンをビンドリンと反応させることによる、請
    求項１２に記載の新規化合物（Ｄ）の調製方法であって、ビンドリンが酸化され
    て式（V）の中間体（ｉ’）が得られるように反応条件が選択され、中間体（ｉ
    ’）をシアン化して生成物（Ｄ）を得ることを特徴とする方法。
  14. 【請求項１４】 シアン化工程が、好ましくは有機媒体中において、シア
    ニドイオンの供給源であってアルカリ性ではないもの、または弱アルカリ性のも
    のの存在下で、特にトリメチルシリルシアニドの存在下で行われることを特徴と
    する請求項１から８及び１３のいずれか一項に記載の方法。
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