JP2005528396A - フレデリカマイシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキルを表し、
R2は、C1−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、1,3−ブタジエニル、1−ブタン、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、CmH2m+o−pYp(式中、m=1〜6、o=1に対して、p=1〜2m+o;m=2〜6に対して、o=−1、p=1〜2m+o;m=4〜6に対して、o=−2、p=1〜2m+o;Yは相互に無関係に、ハロゲン、OH、OR21、NH2、NHR21、NR21R22、SH、SR21のグループから選択される)、CH2NHCOR21、CH2NHCSR21、CH2S(O)nR21(n=0、1、2)、CH2SCOR21、CH2OSO2−R21、CHO、CH=NOH、CH(OH)R21、−CH=NOR21、−CH=NOCOR21、−CH=NOCH2CONR21R22、−CH=NOCH(CH3)CONR21R22、−CH=NOC(CH3)2CONR21R22、−CH=N−NHCO−R23、−CH=N−NHCO−CH2NHCOR21、−CH=N−O−CH2NHCOR21、−CH=N−NHCS−R23、−CH=CR24R25(シス又はトランス)、COOH、COOR21、CONR21R22、−CH=NR21、−CH=N−NR21R22、
R21、R22は相互に無関係に、C1−C14−アルキル、C1−C14−アルカノイル、C1−C6−アルキルヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−ジ−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルカノイル−アリール、C1−C4−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基(これらは1つのC原子介して結合し、糖中に1つのOH基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学C原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース(これらのデオキシ化合物を含める)(例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース)のグループから選択される)を表し、
R23は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R24は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R25は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R24、R25は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R3は、C2−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、C2−C14−アルキニル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール(その際、このアリール又はヘテロアリールは、他のアリール、C1−C4−アルキル−アリール、O−アリール、C1−C4−アルキル−O−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロアリール又はC1−C4−アルキル−O−ヘテロアリールにより置換されていてもよい)、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、CmH2m+o−pYp(式中、m=2〜6、o=1、−1に対して、p=1〜2m+o;m=4〜6に対して、o=−3、p=1〜2m+o;Yは相互に無関係にハロゲン、OH、OR31、NH2、NHR31、NR31R32、SH、SR31のグループから選択される)、CH2NHCOR31、CH2NHCSR31、CH2S(O)nR31(n=0、1、2)、CH2SCOR31、CH2OSO2−R31、CHO、CH=NOH、CH(OH)R31、−CH=NOR31、−CH=NOCOR31、−CH=NOCH2CONR31R32、−CH=NOCH(CH3)CONR31R32、−CH=NOC(CH3)2CONR31R32、−CH=N−NHCO−R33、−CH=N−NHCO−CH2NHCOR31、−CH=N−O−CH2NHCOR31、−CH=N−NHCS−R33、−CH=CR34R35(トランス又はシス)、COOH、COOR31、CONR31R32、−CH=NR31、−CH=N−NR31R32、
R31、R32は相互に無関係に、C1−C14−アルキル、C1−C14−アルカノイル、C1−C6−アルキルヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−ジ−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルカノイル−アリール、C1−C4−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基(これらは1つのC原子介して結合し、糖中に1つのOH基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学C原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース(これらのデオキシ化合物を含める)(例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース)のグループから選択される)を表し、
R33は、R31とは無関係に、R31と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R34は、R21とは無関係に、R31と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR31R32、NH2、NHCOR31を表し、
R35は、R31とは無関係に、R31と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR31、CONR31R32、NH2、NHCOR31を表し、
R34、R35は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R5は、H、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、
R4、R6、R7は、相互に無関係に、H、C1−C6−アルキル、CO−R41を表し、
R41は、R21とは無関係に、R21と同じものを表し、
Xは、O、S、NH、N−R8、その際、R8はR5とは無関係に、R5と同じものを表すことができ、又はR5及びR8はNと一緒になって、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は場合によりなお、N、O、Sのグループから選択される更に1つのヘテロ原子を含有することができ、
又は、X−R5は一緒になって、Hを表し、
Yは、O、S、NR9を表し、その際、R9はH又はC1−C6−アルキルであることができる。
R1は、H、C1−C5−アルキル、シクロアルキル、特にHを表し、
R2は、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルキル−アリール、C2−C5−アルケニル、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、CHF2、CF3、ポリオール側鎖、特にCHOH−CHOH−CHOH−CHOH−CH3、CHOH−CHOH−CH=CH−CH3、CH=CH−CHOH−CHOH−CH3、CH2Y(Y=F、Cl、Br、I)、CH2NH2、CH2NR21R22、CH2NHCOR23、CH2NHCSR23、CH2SH、CH2S(O)nR21(その際、n=0、1、2)、CH2SCOR21、特にCH2OH、CH2OR21、CH2OSO2−R21、特にCHO、CH(OR21)2、CH(SR21)2、CN、CH=NOH、CH=NOR21、CH=NOCOR21、CH=N−NHCO−R23、CH=CR24,R25(トランス又はシス)、特にCOOH(特にこれらの生理学的に許容性の塩)、COOR21、CONR21R22、−CH=NR21、−CH=N−NR21R22、
R21、R22は相互に無関係に、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、
R23は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R24は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R25は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R24、R25は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R3は、C2−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、C2−C14−アルキニル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、その際に、前記のアリール又はヘテロアリールは他のアリール、C1−C4−アルキル−アリール、O−アリール、C1−C4−アルキル−O−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロアリール又はC1−C4−アルキル−O−ヘテロアリールにより置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C3−アルキル、シクロアルキルを表し、
R4、R6、R7は、相互に無関係に、H、C1−C5−アルキル、CO−R41を表し、
R41は、R21とは無関係に、R21と同じものを表し、
Xは、O、S、NH、N−R8、特にOを表し、
Yは、O、S、NH、特にOを表す。
フレデリカマイシンAは、公知の方法による発酵法又は全合成法により得ることができる。式Ib及びIIbの還元された形は、穏和な還元剤により式Ia及びIIaの相応する化合物から製造することができる。
B環の置換
パラジウム触媒作用によるC−C結合
フレデリカマイシン(1)はハロゲン化剤、例えばN−ブロモスクシンイミド(NBS)及びN−ヨードスクシンイミド(NIS)と良好な収率で反応され、5−ブロモ−フレデリカマイシン誘導体(2)及び5−ヨード−フレデリカマイシン誘導体(3)にすることができる(反応式1)。
b) フェニルボロン酸、Pd(PPh3)4(5)、Na2CO3
c) 4−フルオロフェニルボロン酸(6)、Pd(PPh3)4、Na2CO3
反応式3及び4と同様に、Xがアルデヒド官能基を有する誘導体を製造することもできる。置換基Xについての例は、1)はBr、2)はペンタジエニル、3)はテトロール、4)はアルデヒドである。アルデヒド官能基に関しては、次いでさらに本発明による誘導化が可能である。
フレデリカマイシン並びにその誘導体のF環のメトキシ基の交換は、第1級アミン、第2級アミン又は芳香族アミンにより可能である。この場合に、これらの成分を相応する第1級又は第2級アミンと室温でDMF中で又は相互に不活性な溶剤中で撹拌する。芳香族アミンの場合には、ルイス酸を有する触媒、例えば塩化亜鉛(IV)等が必要である。
フレデリカマイシン又はその誘導体をLawesson試薬又はP4S10でピリジン中でチオ化することにより、このチオピリドン類似の誘導体が得られる(反応式12参照)。
フレデリカマイシンA(1)200mg(0.38mmol)をジクロロメタン30ml中に溶かした。メタノール20ml及び水4.4mlの添加の後に、N−メチルモルホリン−N−オキシド350mg(2.6mmol)を導入した。強力に撹拌しながら、t−ブタノール中の2.5%の酸化オスミウム(IV)−溶液0.2mlを滴加した。この反応混合物を2から3滴のトリフルオロ酢酸で酸性にした。48時間撹拌した後に、この反応はHPLC−制御(RP18,アセトニトリル−水(0.2%酢酸))により完了した。この反応混合物を、強力に撹拌しながら、水400ml中に導入し、暗赤色の結晶性固体をフィルターを用いて吸引濾過した。高真空で乾燥させた。収量:195mg(理論値の87%)、暗赤色の粉末。ES−:M/e=606.2(M+−H)、λmax:504.0。
1.) テトラヒドロキシフレデリカマイシン(テトロール(10))50mg(82.3μmol)をDMF4ml中に溶かした。強力に撹拌しながら、ヨウ素酸ナトリウム水溶液(水1ml中でNaIO4 300mg)を1時間の間に滴加した。室温で1時間撹拌した後に、トリフルオロ酢酸2滴を添加した。更に30分間撹拌した後に、この反応溶液をDMF3mlで希釈し、引き続き水0.5ml中に溶かしたNaIO4 150mgを添加した。
フレデリカマイシン(1)20mg(37.1μmol)をDMF250μl中に溶かし、引き続き0℃で1時間内にDMF250μl中のN−ブロモスクシンイミド6.3mg(35.3μmol)を添加した。この反応を、ゆっくりと融解する氷浴で一晩中撹拌した。このDMFを引き続き高真空中で留去し、残留物を分取HPLCにより精製した。
フレデリカマイシン(1)84mg(158μmol)をDMF1.0ml中に溶かし、引き続き0℃で1時間内にDMF500μl中のN−ヨードスクシンイミド33.0mg(150.0μmol)を添加した。この反応を、ゆっくりと融解する氷浴で一晩中撹拌した。このDMFを引き続き高真空中で留去し、80%の含有量を有するこの残留物(120mg)(14)を分取HPLCにより精製した(勾配CH3CN 50から90%、16分間で)。
フレデリカマイシンアルデヒド(11)100mg(200μmol)をアルゴン下でDMF5ml中に溶かした。引き続き、DMF中の1Mの臭素溶液200μlを添加した。室温で1.5時間撹拌した後に、さらにもう1回臭素溶液20μlを導入した。この反応混合物はHPLCにより全体で3.5時間で完了した。
フレデリカマイシン テトロール(10)30mg(49μmol)を、ジメチルスルホキシド/水(9/1)1ml中に溶かした。この反応混合物中に、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムペルヨーデート樹脂309mg(2.4mmol/g、15eq)を添加した。引き続き、室温で48時間撹拌した。樹脂を濾別し、水で希釈し、トリフルオロ酢酸1%を添加されたジクロロメタンで3回抽出した。乾燥により濃縮乾固させた。暗赤色の残留物(HPLC−純粋)。収量:27.8mg(理論値の90%)。M/e=626.2;UVmax:500.0nm。
ヨードフレデリカマイシン(3)10mg(15μmol)をアルゴン下でDMF1ml中に溶かし、引き続きトランス1−ヘキセン−1−イル−ボロン酸(4)4.8mg(37.5μmol)、テトラキス(トリフェニル)パラジウム(0)0.9mg(0.78μmol)及び2M Na2CO3溶液75μl(150μmol)を添加した。室温で1時間撹拌し、引き続き12時間90℃に温めた。この反応混合物をジクロロメタンと1N塩酸とに分配した。この生成物を、分取HPLC(RP18、CH3CN−H2O)を用いて精製した。収量:4.5mg(理論値の48%)。
ヨードフレデリカマイシン(3)10mg(15μmol)をアルゴン下でDMF1ml中に溶かし、引き続きフェニルボロン酸(5)4.6mg(37.7μmol)、テトラキス(トリフェニル)パラジウム(0)0.9mg(0.78μmol)及び2M Na2CO3溶液75μl(150μmol)を添加した。室温で1時間撹拌し、引き続き12時間90℃に温めた。この反応混合物をジクロロメタンと1N塩酸とに分配した。この残留物を分取HPLCで精製した。
収量:4.0mg(理論値の43%)。M/e=615.0。
ヨードフレデリカマイシン(3)10mg(15μmol)をアルゴン下でDMF1ml中に溶かし、引き続き4−フルオロフェニルボロン酸(6)5.3mg(37.8μmol)、テトラキス(トリフェニル)パラジウム(0)1.0mg(0.87μmol)及び炭酸タリウム35.2mg(109μmol)を添加した。90℃で12時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと1N塩酸とに分配し、その残留物を分取HPLCで分離した(RP18、CH3CN−H2O)。
多様なフレデリカマイシン誘導体の水溶性を、pH値7の0.9%のNaCl溶液中で測定することができた。
Claims (12)
- 下記一般式Ia又はIbの化合物、その立体異性体、互変異性体及びその生理学的に許容性の塩、又は包接化合物:
R1は、H、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキルを表し、
R2は、C1−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、1,3−ブタジエニル、1−ブタン、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、CmH2m+o−pYp(式中、m=1〜6、o=1に対して、p=1〜2m+o;m=2〜6に対して、o=−1、p=1〜2m+o;m=4〜6に対して、o=−2、p=1〜2m+o;Yは相互に無関係に、ハロゲン、OH、OR21、NH2、NHR21、NR21R22、SH、SR21のグループから選択される)、CH2NHCOR21、CH2NHCSR21、CH2S(O)nR21(n=0、1、2)、CH2SCOR21、CH2OSO2−R21、CHO、CH=NOH、CH(OH)R21、−CH=NOR21、−CH=NOCOR21、−CH=NOCH2CONR21R22、−CH=NOCH(CH3)CONR21R22、−CH=NOC(CH3)2CONR21R22、−CH=N−NHCO−R23、−CH=N−NHCO−CH2NHCOR21、−CH=N−O−CH2NHCOR21、−CH=N−NHCS−R23、−CH=CR24R25(シス又はトランス)、COOH、COOR21、CONR21R22、−CH=NR21、−CH=N−NR21R22、
R21、R22は相互に無関係に、C1−C14−アルキル、C1−C14−アルカノイル、C1−C6−アルキルヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−ジ−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルカノイル−アリール、C1−C4−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基(これらは1つのC原子介して結合し、糖中に1つのOH基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学C原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース(これらのデオキシ化合物を含める)(例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース)のグループから選択される)を表し、
R23は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R24は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R25は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R24、R25は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R3は、C2−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、C2−C14−アルキニル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール(その際、このアリール又はヘテロアリールは、他のアリール、C1−C4−アルキル−アリール、O−アリール、C1−C4−アルキル−O−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロアリール又はC1−C4−アルキル−O−ヘテロアリールにより置換されていてもよい)、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、CmH2m+o−pYp(式中、m=2〜6、o=1、−1に対して、p=1〜2m+o;m=4〜6に対して、o=−3、p=1〜2m+o;Yは相互に無関係にハロゲン、OH、OR31、NH2、NHR31、NR31R32、SH、SR31のグループから選択される)、CH2NHCOR31、CH2NHCSR31、CH2S(O)nR31(n=0、1、2)、CH2SCOR31、CH2OSO2−R31、CHO、CH=NOH、CH(OH)R31、−CH=NOR31、−CH=NOCOR31、−CH=NOCH2CONR31R32、−CH=NOCH(CH3)CONR31R32、−CH=NOC(CH3)2CONR31R32、−CH=N−NHCO−R33、−CH=N−NHCO−CH2NHCOR31、−CH=N−O−CH2NHCOR31、−CH=N−NHCS−R33、−CH=CR34R35(トランス又はシス)、COOH、COOR31、CONR31R32、−CH=NR31、−CH=N−NR31R32、
R31、R32は相互に無関係に、C1−C14−アルキル、C1−C14−アルカノイル、C1−C6−アルキルヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルアミノ−ジ−C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオイル、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオイル、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、C1−C4−アルカノイル−ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルカノイル−アリール、C1−C4−アルカノイル−ヘテロアリール、単糖基及び二糖基(これらは1つのC原子介して結合し、糖中に1つのOH基を有し、その際、この糖は、相互に無関係に、グルクロン酸及びその全ての光学C原子での立体異性体、アルドペントース、アルドヘキソース(これらのデオキシ化合物を含める)(例えば、グルコース、デオキシグルコース、リボース、デオキシリボース)のグループから選択される)を表し、
R33は、R31とは無関係に、R31と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R34は、R21とは無関係に、R31と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR31R32、NH2、NHCOR31を表し、
R35は、R31とは無関係に、R31と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR31、CONR31R32、NH2、NHCOR31を表し、
R34、R35は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R5は、H、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、C1−C4−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C4−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、
R4、R6、R7は、相互に無関係に、H、C1−C6−アルキル、CO−R41を表し、
R41は、R21とは無関係に、R21と同じものを表し、
Xは、O、S、NH、N−R8、その際、R8はR5とは無関係に、R5と同じものを表すことができ、又はR5及びR8はNと一緒になって、4、5、6、7又は8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、この環は場合によりなお、N、O、Sのグループから選択される更に1つのヘテロ原子を含有することができ、
又は、X−R5は一緒になって、Hを表し、
Yは、O、S、NR9、その際、R9はH又はC1−C6−アルキルであることができる。 - 基Rが、R3を除いて請求項1に記載された意味を表し、かつこのR3は、全ての他の基が維持されている場合に、R3がHである化合物と比較して、水溶性を少なくとも2倍、有利には少なくとも5倍、さらに有利には少なくとも10倍、特に有利には少なくとも50倍、殊に100倍、又はさらに500倍にする、請求項1または2に記載の一般式Ia、Ib、IIa、IIbの化合物。
- 基Rは、R2を除いて、請求項1に記載された意味を表し、かつこのR2は、全ての他の基が維持されている場合に、R2がCH=CH−CH=CH−CH3である化合物と比較して、水溶性を少なくとも2倍、有利には少なくとも5倍、さらに有利には少なくとも10倍、特に有利には少なくとも50倍、殊に100倍、又はさらに500倍にする、請求項1または2に記載の一般式Ia、Ib、IIa、IIbの化合物。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物であって、
R1は、H、C1−C5−アルキル、シクロアルキル、特にHを表し、
R2は、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルキル−アリール、C2−C5−アルケニル、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、CHF2、CF3、ポリオール側鎖、特にCHOH−CHOH−CHOH−CHOH−CH3、CHOH−CHOH−CH=CH−CH3、CH=CH−CHOH−CHOH−CH3、CH2Y(Y=F、Cl、Br、I)、CH2NH2、CH2NR21R22、CH2NHCOR23、CH2NHCSR23、CH2SH、CH2S(O)nR21(その際、n=0、1、2)、CH2SCOR21、特にCH2OH、CH2OR21、CH2OSO2−R21、特にCHO、CH(OR21)2、CH(SR21)2、CN、CH=NOH、CH=NOR21、CH=NOCOR21、CH=N−NHCO−R23、CH=CR24,R25(トランス又はシス)、特にCOOH(特にこれらの生理学的に許容性の塩)、COOR21、CONR21R22、−CH=NR21、−CH=N−NR21R22、
R21、R22は相互に無関係に、C1−C6−アルキル、シクロアルキル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、
R23は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はCH2ピリジニウム−塩、CH2トリ−C1−C6−アルキルアンモニウム−塩を表し、
R24は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R25は、R21とは無関係に、R21と同じもの、又はH、CN、COCH3、COOH、COOR21、CONR21R22、NH2、NHCOR21を表し、
R24、R25は一緒になって、C4−C8−シクロアルキルを表し、
R3は、C2−C14−アルキル、C2−C14−アルケニル、C2−C14−アルキニル、アリール、C1−C4−アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリールを表し、その際に、前記のアリール又はヘテロアリールは他のアリール、C1−C4−アルキル−アリール、O−アリール、C1−C4−アルキル−O−アリール、ヘテロアリール、C1−C4−アルキル−ヘテロアリール、O−ヘテロアリール又はC1−C4−アルキル−O−ヘテロアリールにより置換されていてもよく、
R5は、H、C1−C3−アルキル、シクロアルキルを表し、
R4、R6、R7は、相互に無関係に、H、C1−C5−アルキル、CO−R41を表し、
R41は、R21とは無関係に、R21と同じものを表し、
Xは、O、S、NH、N−R8を表し、
Yは、O、S、NHを表す化合物。 - シクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンとの包接化合物の形の、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- 常用の担持剤及び助剤の他に、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬品。
- 腫瘍治療のための他の作用物質と組み合わせた、請求項7に記載の医薬品。
- 腫瘍の治療のための医薬品、特にトポイソメラーゼI及び/又はIIの阻害により治療することができる医薬品を製造するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 寄生虫疾患の治療のための医薬品を製造するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 免疫抑制のための医薬品を製造するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 神経皮膚炎の治療のための医薬品を製造するための、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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