JP2000072752A - 新規スピロ系多環式化合物及びその製造方法 - Google Patents
新規スピロ系多環式化合物及びその製造方法Info
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- JP2000072752A JP2000072752A JP10246347A JP24634798A JP2000072752A JP 2000072752 A JP2000072752 A JP 2000072752A JP 10246347 A JP10246347 A JP 10246347A JP 24634798 A JP24634798 A JP 24634798A JP 2000072752 A JP2000072752 A JP 2000072752A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として有用なフレデリカマイシンAの新
規な合成中間体及び誘導体を効率的に合成すること。 【解決手段】一般式 【化１】 で表される6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]インデ
ン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオ
ン誘導体及びその塩。
規な合成中間体及び誘導体を効率的に合成すること。 【解決手段】一般式 【化１】 で表される6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]インデ
ン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオ
ン誘導体及びその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗癌剤として有用
な、6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'
-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオン骨格を
含有する化合物及びその製造方法に関する。
な、6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'
-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオン骨格を
含有する化合物及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]イ
ンデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-
ジオン骨格を含有するフレデリカマイシンAは、1981年
に、Pandey らによってStreptomyces griseusより単離
構造決定された化合物（ジャ−ナル・オブ・アンチバイ
オティックス(J.Antibiot.),34,1389,1981）であり、優
れた抗腫瘍活性を有し、新規抗癌剤として期待されてい
る。
ンデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-
ジオン骨格を含有するフレデリカマイシンAは、1981年
に、Pandey らによってStreptomyces griseusより単離
構造決定された化合物（ジャ−ナル・オブ・アンチバイ
オティックス(J.Antibiot.),34,1389,1981）であり、優
れた抗腫瘍活性を有し、新規抗癌剤として期待されてい
る。
【０００３】しかしながら、フレデリカマイシンAは、
天然物由来の化合物であることから資源確保の点で問題
があり、大量供給は困難であった。なお、今までに5つ
のグル−プによって、ラセミ体の化合物（フレデリカマ
イシンA）の全合成が報告（Kelly,T.R.et al.,ジャ−ナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ−(J.A
m.Chem.Soc.),108,7100,1986; Clive,D.L.J.et al.,ジ
ャ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ−・ケミカル
・コミニュケ−ション(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.),148
9,1992; Rama Rao,A.V.et al.,テトラヘドロン・レタ−
ズ(TetrahedronLett.),34,2665,1993; Julia,M.et al.,
ブレチン・ソサイアティ−・ケミカル・フランス(Bull.
Soc.Chim.Fr),130,447,1993; Bach,R.D.et al.,ジャ−
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ−
(J.Am.Chem.Soc.),116,9921,1994)）され、またBogerら
によって、ラセミ中間体の高速液体クロマトグラフィ−
分割による光学活性体の全合成が報告（Boger,D.L.et a
l.,ジャ−ナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサイ
アテイ−(J.Am.Chem.Soc.),117,11839,1995)]されてい
るが、得られる化合物はごく微量で、医薬品として大量
供給できない不利がある。さらにフレデリカマイシンA
は、CD環接合部分のスピロ中心に不斉4級炭素が存在し
ているため、その効率的な立体選択的合成は至難であ
り、光学活性体の不斉合成は未だ開発されていない。
天然物由来の化合物であることから資源確保の点で問題
があり、大量供給は困難であった。なお、今までに5つ
のグル−プによって、ラセミ体の化合物（フレデリカマ
イシンA）の全合成が報告（Kelly,T.R.et al.,ジャ−ナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ−(J.A
m.Chem.Soc.),108,7100,1986; Clive,D.L.J.et al.,ジ
ャ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ−・ケミカル
・コミニュケ−ション(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.),148
9,1992; Rama Rao,A.V.et al.,テトラヘドロン・レタ−
ズ(TetrahedronLett.),34,2665,1993; Julia,M.et al.,
ブレチン・ソサイアティ−・ケミカル・フランス(Bull.
Soc.Chim.Fr),130,447,1993; Bach,R.D.et al.,ジャ−
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ−
(J.Am.Chem.Soc.),116,9921,1994)）され、またBogerら
によって、ラセミ中間体の高速液体クロマトグラフィ−
分割による光学活性体の全合成が報告（Boger,D.L.et a
l.,ジャ−ナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサイ
アテイ−(J.Am.Chem.Soc.),117,11839,1995)]されてい
るが、得られる化合物はごく微量で、医薬品として大量
供給できない不利がある。さらにフレデリカマイシンA
は、CD環接合部分のスピロ中心に不斉4級炭素が存在し
ているため、その効率的な立体選択的合成は至難であ
り、光学活性体の不斉合成は未だ開発されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の技術
における上記問題点を解決することをその課題とする。
すなわち、本発明の目的は、医薬として有用なフレデリ
カマイシンAの効率的な合成方法を提供すると共に、フ
レデリカマイシンAの新規な合成中間体及び誘導体を提
供することにある。
における上記問題点を解決することをその課題とする。
すなわち、本発明の目的は、医薬として有用なフレデリ
カマイシンAの効率的な合成方法を提供すると共に、フ
レデリカマイシンAの新規な合成中間体及び誘導体を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【化６】
【化７】
【化８】 ［上記式において、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、置換アルキル基（ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基により一部の水素原子が置換されてい
る）、トリフルオロメチル基、ホルミル基、アセチル
基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、シアノ基、アリ−ル基、アリ
−ル-CO-基、アリ−ル-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-
基（nは1-6個の整数であり、アリ−ルは炭素環式または
複素環式の単環式または多環式の芳香族環系を示し、こ
の環系は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アル
キル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル
基、N-アルキルカルバモイル基、N,N-ジアルキルカルバ
モイル基、カルボキシアルキル基、または、3-6個の炭
素原子を有するアルキレン基によりN,N-ジ置換されたア
ミノ基を示す。）、2-4個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、3-8個の炭素原子を有するアルキレン基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、-CH=CH
R9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9はアルキル基、シアノ基、置
換アルキル基（ヒドロキシ基、アルカノイル基、アリ−
ル基、アルコキシ基により一部の水素原子が置換されて
いる）、-(CH2)nOR10、-(CH2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を
示す。nは1-4個の整数であり、R10は水素原子、アルキ
ル基、アルカノイル基、アリ−ル基を示し、窒素に２つ
のR10が結合している場合はそれぞれ同一または異な
る。）、または-CH=NOR 11（R11は水素原子またはアルキ
ル基）を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 は水素原子または
アルキル基を示し、Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8は同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスル
ホニル基、または、OR10、SR10、N(R1 0)2（式中、R10は
前記のとおり）を示す。]で表される6',7'-ジヒドロス
ピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]
イソキノリン]-1,3-ジオン誘導体及びその塩である。
ルキル基、置換アルキル基（ヒドロキシ基、アルコキシ
基、カルボキシ基により一部の水素原子が置換されてい
る）、トリフルオロメチル基、ホルミル基、アセチル
基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、シアノ基、アリ−ル基、アリ
−ル-CO-基、アリ−ル-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-
基（nは1-6個の整数であり、アリ−ルは炭素環式または
複素環式の単環式または多環式の芳香族環系を示し、こ
の環系は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アル
キル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、
アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル
基、N-アルキルカルバモイル基、N,N-ジアルキルカルバ
モイル基、カルボキシアルキル基、または、3-6個の炭
素原子を有するアルキレン基によりN,N-ジ置換されたア
ミノ基を示す。）、2-4個の炭素原子を有するアルケニ
ル基、3-8個の炭素原子を有するアルキレン基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、-CH=CH
R9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9はアルキル基、シアノ基、置
換アルキル基（ヒドロキシ基、アルカノイル基、アリ−
ル基、アルコキシ基により一部の水素原子が置換されて
いる）、-(CH2)nOR10、-(CH2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を
示す。nは1-4個の整数であり、R10は水素原子、アルキ
ル基、アルカノイル基、アリ−ル基を示し、窒素に２つ
のR10が結合している場合はそれぞれ同一または異な
る。）、または-CH=NOR 11（R11は水素原子またはアルキ
ル基）を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 は水素原子または
アルキル基を示し、Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8は同一または異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスル
ホニル基、または、OR10、SR10、N(R1 0)2（式中、R10は
前記のとおり）を示す。]で表される6',7'-ジヒドロス
ピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]
イソキノリン]-1,3-ジオン誘導体及びその塩である。
【０００６】また、本発明は、一般式
【化９】 ［上記式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ。Ｘ
は、フェニルスルフィニル基等の脱離基を示す。］で表
される化合物に、一般式
は、フェニルスルフィニル基等の脱離基を示す。］で表
される化合物に、一般式
【化１０】 ［上記式において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は前記と同
じ。］で表される化合物を反応させる工程を含む（I）
又は（II）の誘導体の製造方法である。
じ。］で表される化合物を反応させる工程を含む（I）
又は（II）の誘導体の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明者らは、スキームＩに示す
ような逆合成解析を行い、フレデリカマイシンAのCD環
接合部分の不斉反応を鋭意検討した結果、化合物（I
V'）を立体特異的なトランスエポキシアシラ−ト転位反
応（テトラヘドロン・レタ−ズ(Tetrahedron Lett.),3
7,1817,1996)）を応用して化合物（VI）より合成し、こ
れとホモフタル酸無水物（V'）を、［4+2］環化付加反
応を用いて塩基存在下に反応せしめることにより、フレ
デリカマイシンAの基本骨格であるABCDEF環を一段階で
立体選択的に構築可能であることを明らかにした。な
お、フレデリカマイシンAは、F環側鎖にトランス-2-ブ
テニル基を新たに導入することによって得ることができ
る。
ような逆合成解析を行い、フレデリカマイシンAのCD環
接合部分の不斉反応を鋭意検討した結果、化合物（I
V'）を立体特異的なトランスエポキシアシラ−ト転位反
応（テトラヘドロン・レタ−ズ(Tetrahedron Lett.),3
7,1817,1996)）を応用して化合物（VI）より合成し、こ
れとホモフタル酸無水物（V'）を、［4+2］環化付加反
応を用いて塩基存在下に反応せしめることにより、フレ
デリカマイシンAの基本骨格であるABCDEF環を一段階で
立体選択的に構築可能であることを明らかにした。な
お、フレデリカマイシンAは、F環側鎖にトランス-2-ブ
テニル基を新たに導入することによって得ることができ
る。
【化１１】
【０００８】このようにして、本発明者らはフレデリカ
マイシンAの不斉合成に初めて成功し、有機合成化学的
方法による大量供給を可能とした。さらに、未だ不明で
あったスピロ中心の絶対配置をＳと決定することに成功
した。
マイシンAの不斉合成に初めて成功し、有機合成化学的
方法による大量供給を可能とした。さらに、未だ不明で
あったスピロ中心の絶対配置をＳと決定することに成功
した。
【０００９】本発明者らは、上記逆合成解析によって得
られた知見をさらに発展させ、従来法におけるような光
学分割法を使用することなしに、6',7'-ジヒドロスピロ
[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソ
キノリン]-1,3-ジオン誘導体を不斉合成する簡便な方法
を完成させた。
られた知見をさらに発展させ、従来法におけるような光
学分割法を使用することなしに、6',7'-ジヒドロスピロ
[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソ
キノリン]-1,3-ジオン誘導体を不斉合成する簡便な方法
を完成させた。
【００１０】すなわち、既述した転位反応により容易に
得ることができる光学活性スルフィニルエンジオン体
（IV）
得ることができる光学活性スルフィニルエンジオン体
（IV）
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘは前記と同じ。］とホモフ
タル酸無水物（V）
タル酸無水物（V）
【化１３】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は前記と同じ。］を塩基存
在下反応せしめることにより、一段階で本発明化合物
（I）
在下反応せしめることにより、一段階で本発明化合物
（I）
【化１４】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ8は前記と同じ。］を立体選択的に合成
し、さらに、本発明化合物（I）を本発明化合物（II）
し、さらに、本発明化合物（I）を本発明化合物（II）
【化１５】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ8は前記と同じ。］へと変換し、本発明
化合物（II）を経由して光学分割法を使用することなし
に、下記の一般式で表される各種の6',7'-ジヒドロスピ
ロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イ
ソキノリン]-1,3-ジオン誘導体（III）を製造可能とし
たのである。
化合物（II）を経由して光学分割法を使用することなし
に、下記の一般式で表される各種の6',7'-ジヒドロスピ
ロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イ
ソキノリン]-1,3-ジオン誘導体（III）を製造可能とし
たのである。
【化１６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ7は前記と同じ。］
【００１１】以下、本発明化合物の製法を概説する。光
学活性スルフィニルエンジオン体（IV）とホモフタル酸
無水物（V）の反応は、脱炭酸を伴うデイ−ルス・アル
ダ−型分子間環化付加反応である。この反応は、水素化
ナトリウム、カリウム第3ブトキシド、例えばn-ブチル
リチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)などの
有機リチウム誘導体等の強塩基により著しく促進される
ので、塩基性条件下で行われることが好ましく、また、
反応温度は0-30℃の範囲が好ましい。反応時間は通常2
時間から7時間で終了する。なお、前記塩基はホモフタ
ル酸無水物（V）に対して1-1.5当量用いることが好適で
ある。 また、この反応では、反応溶媒を使用すること
が好ましく、反応溶媒としては、非プロトン性溶媒のテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンお
よび1,2-ジメトキシエタンが好適である。
学活性スルフィニルエンジオン体（IV）とホモフタル酸
無水物（V）の反応は、脱炭酸を伴うデイ−ルス・アル
ダ−型分子間環化付加反応である。この反応は、水素化
ナトリウム、カリウム第3ブトキシド、例えばn-ブチル
リチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)などの
有機リチウム誘導体等の強塩基により著しく促進される
ので、塩基性条件下で行われることが好ましく、また、
反応温度は0-30℃の範囲が好ましい。反応時間は通常2
時間から7時間で終了する。なお、前記塩基はホモフタ
ル酸無水物（V）に対して1-1.5当量用いることが好適で
ある。 また、この反応では、反応溶媒を使用すること
が好ましく、反応溶媒としては、非プロトン性溶媒のテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンお
よび1,2-ジメトキシエタンが好適である。
【００１２】スルフィニルエンジオン体（IV）とホモフ
タル酸無水物（V）の反応により立体選択的に得られた
本発明化合物（I）の環上の置換基Ｒ4は公知の手法によ
り、様々に変換することができる。例えば、本発明化合
物（I）においてＲ4が水素原子である場合に、Ｒ4とし
てメチル及びエチル基のようなアルキル基を導入するに
は、室温で不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド中、本発明化合物（I）をア
ルキルハライド（例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル）
と反応させることが好ましい。
タル酸無水物（V）の反応により立体選択的に得られた
本発明化合物（I）の環上の置換基Ｒ4は公知の手法によ
り、様々に変換することができる。例えば、本発明化合
物（I）においてＲ4が水素原子である場合に、Ｒ4とし
てメチル及びエチル基のようなアルキル基を導入するに
は、室温で不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド中、本発明化合物（I）をア
ルキルハライド（例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル）
と反応させることが好ましい。
【００１３】本発明化合物（I）の本発明化合物（II）
への変換は、本発明化合物（I）のF環上においてアルコ
キシ基として保護されている水酸基の選択的脱保護によ
り行うことができる。反応はヨウ化トリメチルシランの
ようなアルキル基トラップ剤によって開始され、不活性
な無水の溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施され
る。前記選択的脱保護の結果、隣接する窒素原子上への
水素原子の互変異性により本発明化合物（II）を得るこ
とができる。
への変換は、本発明化合物（I）のF環上においてアルコ
キシ基として保護されている水酸基の選択的脱保護によ
り行うことができる。反応はヨウ化トリメチルシランの
ようなアルキル基トラップ剤によって開始され、不活性
な無水の溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施され
る。前記選択的脱保護の結果、隣接する窒素原子上への
水素原子の互変異性により本発明化合物（II）を得るこ
とができる。
【００１４】本発明化合物（II）のF環のＲ1は以下に示
すような方法により、様々な置換基に変換することがで
きる。例えば、Ｒ1がメチル基の場合にホルミル基に変
換するには、本発明化合物（II）を加熱還流下でエ−テ
ル系溶媒、例えばジオキサン中、ニ酸化ゼレンと反応さ
せることによって、下記の化学式で表されるような、F
環のメチル基が酸化されたホルミル体（II'）を得るこ
とができる。
すような方法により、様々な置換基に変換することがで
きる。例えば、Ｒ1がメチル基の場合にホルミル基に変
換するには、本発明化合物（II）を加熱還流下でエ−テ
ル系溶媒、例えばジオキサン中、ニ酸化ゼレンと反応さ
せることによって、下記の化学式で表されるような、F
環のメチル基が酸化されたホルミル体（II'）を得るこ
とができる。
【化１７】
【００１５】また、Ｒ1として、-CH=CHR9,-CH=CH-CH=CH
-R9（R9はアルキル基、シアノ基、置換アルキル基（ヒ
ドロキシ基、アルカノイル基、アリ−ル基、アルコキシ
基により水素原子の一部が置換されている）、-(CH2)nO
R10,-(CH2)nSR10,-(CH2)nN(R 10)2を示す。nは1-4個の整
数であり、R10は水素原子、アルキル基、アルカノイル
基、アリ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結合してい
る場合はそれぞれ同一または異なる。）を導入する場合
は、上記ホルミル体（II'）と下記化学式で示されるホ
スホラン（VII）
-R9（R9はアルキル基、シアノ基、置換アルキル基（ヒ
ドロキシ基、アルカノイル基、アリ−ル基、アルコキシ
基により水素原子の一部が置換されている）、-(CH2)nO
R10,-(CH2)nSR10,-(CH2)nN(R 10)2を示す。nは1-4個の整
数であり、R10は水素原子、アルキル基、アルカノイル
基、アリ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結合してい
る場合はそれぞれ同一または異なる。）を導入する場合
は、上記ホルミル体（II'）と下記化学式で示されるホ
スホラン（VII）
【化１８】 ［式中、nは0-1個の整数であり、Phはフェニル基を示
し、R9は前記のとおり。］とのカップリング反応および
後の脱保護によって実施することができる。ただし、R9
がR10を含有し、さらに、R10が活性水素を含有する場合
は前記カップリング反応に先立ち、必要に応じて適当に
保護しなければならない。例えば活性水素がヒドロキシ
基中に存在する場合はテトラヒドロピラニルエ−テルの
形成により、チオ−ル基中に存在する場合はp-メトキシ
ベンジル基の使用により、また、アミノ基またはイミノ
基中に存在する場合はtert-ブトキシカルボニル基の形
成によって保護される。
し、R9は前記のとおり。］とのカップリング反応および
後の脱保護によって実施することができる。ただし、R9
がR10を含有し、さらに、R10が活性水素を含有する場合
は前記カップリング反応に先立ち、必要に応じて適当に
保護しなければならない。例えば活性水素がヒドロキシ
基中に存在する場合はテトラヒドロピラニルエ−テルの
形成により、チオ−ル基中に存在する場合はp-メトキシ
ベンジル基の使用により、また、アミノ基またはイミノ
基中に存在する場合はtert-ブトキシカルボニル基の形
成によって保護される。
【００１６】前記ホスホラン（VII）は、典型的には、
室温下、不活性雰囲気下そしてテトラヒドロフランのよ
うな無水の溶媒中で
室温下、不活性雰囲気下そしてテトラヒドロフランのよ
うな無水の溶媒中で
【化１９】 の化学式で表されるホスホニュウム塩プレカ−サ−（VI
II）（式中、Phはフェニル基、Zは臭素であり、nは0-1
の整数、およびR9は前記のとおりである。）をn-ブチル
リチウムおよびtert-ブトキシカリウムのような強塩基
と反応させることにより生成される。
II）（式中、Phはフェニル基、Zは臭素であり、nは0-1
の整数、およびR9は前記のとおりである。）をn-ブチル
リチウムおよびtert-ブトキシカリウムのような強塩基
と反応させることにより生成される。
【００１７】本発明化合物（II）において、Ｒ6、Ｒ8が
アルコキシ基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5がアルキル基、お
よびＲ1、Ｒ7が前記したとおりである場合は、塩化メチ
レン中、ルイス酸（例えばボラントリブロミド、塩化ア
ルミニュウム）と反応させ５つのアルキルエ−テル部分
を脱保護した後、テトラヒドロフラン-水の混合溶媒を
加えて、A環を自動酸化することにより上記本発明化合
物（III)を製造することができる。
アルコキシ基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ 5がアルキル基、お
よびＲ1、Ｒ7が前記したとおりである場合は、塩化メチ
レン中、ルイス酸（例えばボラントリブロミド、塩化ア
ルミニュウム）と反応させ５つのアルキルエ−テル部分
を脱保護した後、テトラヒドロフラン-水の混合溶媒を
加えて、A環を自動酸化することにより上記本発明化合
物（III)を製造することができる。
【００１８】本発明化合物の製造に用いられるおけるホ
モフタル酸無水物（V）は、例えば、次に示す方法によ
って製造される。
モフタル酸無水物（V）は、例えば、次に示す方法によ
って製造される。
【００１９】まず、下記化学式で表される1-ブロモ-2,
4,5-トリ置換ベンゼン（IX）［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は
前記のとおり。］
4,5-トリ置換ベンゼン（IX）［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は
前記のとおり。］
【化２０】 からベンザイン中間体を生成させ、直ちに、マロン酸ジ
メチルを求核付加させて下記一般式で表される化合物
（Xa,b）[但し、式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前記のとおり
であり、XaおよびXbは、それぞれ、Ｒ7がＲ6(Ｒ6)のオ
ルト位に位置するタイプを示す。]を得る。
メチルを求核付加させて下記一般式で表される化合物
（Xa,b）[但し、式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前記のとおり
であり、XaおよびXbは、それぞれ、Ｒ7がＲ6(Ｒ6)のオ
ルト位に位置するタイプを示す。]を得る。
【化２１】
【００２０】この反応は強塩基（例えばn-ブチルリチウ
ム、ナトリウムアミド）の存在下において、-78〜0℃の
温度で、例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンのテ
トラヒドロフラン等の溶液中で実施される。
ム、ナトリウムアミド）の存在下において、-78〜0℃の
温度で、例えば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンのテ
トラヒドロフラン等の溶液中で実施される。
【００２１】次に、化合物（Xa,b）を室温で、例えば、
テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラジ
ドの存在下、臭素化剤（例えばN−ブロモコハク酸イミ
ド)と反応させることによって下記一般式で表される化
合物（XIa,b）［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとお
りである。］を得る。
テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラジ
ドの存在下、臭素化剤（例えばN−ブロモコハク酸イミ
ド)と反応させることによって下記一般式で表される化
合物（XIa,b）［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとお
りである。］を得る。
【化２２】
【００２２】次に、化合物（XIa,b）を一般にアルコー
ル系溶媒（例えばメタノール）中、塩基（例えば2,6-ル
チジン）の存在下において、銀塩（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銀）のようなブロミド抜出剤と反応
させることによって下記一般式で表される化合物（XII
a,b）［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとおりであ
る。］を得る。なお、化合物（XIIa,b）はアルコラ−ト
（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド）による置換反応からも得ることができる。
ル系溶媒（例えばメタノール）中、塩基（例えば2,6-ル
チジン）の存在下において、銀塩（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銀）のようなブロミド抜出剤と反応
させることによって下記一般式で表される化合物（XII
a,b）［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとおりであ
る。］を得る。なお、化合物（XIIa,b）はアルコラ−ト
（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド）による置換反応からも得ることができる。
【化２３】
【００２３】次に、化合物（XIIa,b）を加熱還流下で無
機水性塩基、好ましくは水酸化カリウムと反応させるこ
とによって下記一般式で表される化合物（XIIIa,b）
［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとおりである。］を
得る。
機水性塩基、好ましくは水酸化カリウムと反応させるこ
とによって下記一般式で表される化合物（XIIIa,b）
［式中Ｒ6,Ｒ7およびＲ8は前述したとおりである。］を
得る。
【化２４】
【００２４】そして、化合物（XIIIa,b）はジャ−ナル
・オブ・オ−ガニック・ケミストリ−(J.Org.Chem.),5
1,4150,1986 に記載の公知の脱水縮合反応によって本発
明化合物の出発物質の一つであるホモフタル酸無水物
（V）へと変換される。この反応は、室温で、例えば、
塩化メチレン中、トリメチルシリルエトキシアセチレン
と反応させることによって行われる。
・オブ・オ−ガニック・ケミストリ−(J.Org.Chem.),5
1,4150,1986 に記載の公知の脱水縮合反応によって本発
明化合物の出発物質の一つであるホモフタル酸無水物
（V）へと変換される。この反応は、室温で、例えば、
塩化メチレン中、トリメチルシリルエトキシアセチレン
と反応させることによって行われる。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 化合物（Ia）：(+)−(2R)-6',7'-ジヒドロ−1',5,6,8,
9,9'-ヘキサメトキシ-4-ヒドロキシ-3'-メチルスピロ[2
H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキ
ノリン]-1,3-ジオン（一般式（I）において、Ｒ7の配置
が6位である化合物）の合成 アルゴン雰囲気下、0℃で4,5,7,8-テトラメトキシイソ
クロマン-1,3-ジオン（Va）94.2mg(0.334mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液4.0mLに水素化ナトリウム15.5mg
(0.386mmol,60%)を加え室温で１時間撹拌した。反応液
を氷冷し(+)-スルフィニルエンジオン体（IV） 78.6mg
(0.176mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液7.0mLを滴
下、室温で7時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウムを加え、酢酸エチルおよび塩化メチレンで
抽出後、それぞれの有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：メタノ−ル
=50:1）で精製し、黄色固体[(+)-化合物（Ia）]85.8mg
(87%)を得た。以下に、得られた化合物（Ia）のNMR、I
R、HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.39(3H,s),2.47(2H,t,J=7.5H
z),3.32(2H,m,),3.45(3H,s),3.93(9H,s),3.95(3H,s),3.
98(3H,s),6.82(1H,s),6.88(1H,s),7.24(1H,s),11.00(1
H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,35.9,53.5,56.7,5
7.4,62.5,62.6,62.9,66.1,100.4,111.0,113.0,117.2,11
8.2,120.7,123.6,125.1,134.2,139.8,143.2,148.7,149.
5,150.0,151.2,151.9,152.5,156.9,158.9,199.5,202.8. IRν(KBr)cm-1:>3000,1727,1703. HRMS m/z calcd for C31H29NO9(M+):559.1842.Found:55
9.1833. [α] D 19 +50.2（c 1.07,CHCl3)
説明する。 化合物（Ia）：(+)−(2R)-6',7'-ジヒドロ−1',5,6,8,
9,9'-ヘキサメトキシ-4-ヒドロキシ-3'-メチルスピロ[2
H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキ
ノリン]-1,3-ジオン（一般式（I）において、Ｒ7の配置
が6位である化合物）の合成 アルゴン雰囲気下、0℃で4,5,7,8-テトラメトキシイソ
クロマン-1,3-ジオン（Va）94.2mg(0.334mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液4.0mLに水素化ナトリウム15.5mg
(0.386mmol,60%)を加え室温で１時間撹拌した。反応液
を氷冷し(+)-スルフィニルエンジオン体（IV） 78.6mg
(0.176mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液7.0mLを滴
下、室温で7時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化
アンモニウムを加え、酢酸エチルおよび塩化メチレンで
抽出後、それぞれの有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：メタノ−ル
=50:1）で精製し、黄色固体[(+)-化合物（Ia）]85.8mg
(87%)を得た。以下に、得られた化合物（Ia）のNMR、I
R、HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.39(3H,s),2.47(2H,t,J=7.5H
z),3.32(2H,m,),3.45(3H,s),3.93(9H,s),3.95(3H,s),3.
98(3H,s),6.82(1H,s),6.88(1H,s),7.24(1H,s),11.00(1
H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,35.9,53.5,56.7,5
7.4,62.5,62.6,62.9,66.1,100.4,111.0,113.0,117.2,11
8.2,120.7,123.6,125.1,134.2,139.8,143.2,148.7,149.
5,150.0,151.2,151.9,152.5,156.9,158.9,199.5,202.8. IRν(KBr)cm-1:>3000,1727,1703. HRMS m/z calcd for C31H29NO9(M+):559.1842.Found:55
9.1833. [α] D 19 +50.2（c 1.07,CHCl3)
【００２６】化合物（Ia'）：(+)−(2R)-6',7'-ジヒド
ロ−1',5,7,8,9,9'-ヘキサメトキシ-4-ヒドロキシ-3'-
メチルスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロ
ペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオン（一般式（I）にお
いてＲ7の配置が7位である化合物）の合成 上記化合物（Ia）の製法と同様な操作、同じ条件下で
(+)-スルフィニルエンジオン体（IV） 19.7mg(0.0440mm
ol)と4,5,6,8-テトラメトキシイソクロマン-1,3-ジオン
（Vb） 18.6mg(0.0660mmol)から黄色固体[(+)-化合物
（Ia'）]20.3mg(83%)を得た。以下に、得られた化合物
（Ia'）のNMR、IR、HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47(3H,s),2.53(2H,t,J=7.5H
z),3.38(2H,t,J=7.5Hz),3.52(3H,s),3.89(3H,s),4.01(3
H,s),4.03(3H,s),4.08(1H,s),4.11(3H,s),6.88(1H,s),
6.96(1H,s),7.32(1H,br s),10.92(1H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,35.9,53.5,56.6,5
7.1,62.3,62.6,63.2,66.0,97.9,111.1,113.0,115.0,11
5.8,117.3,126.4,131.3,134.0,139.9,143.3,146.9,148.
8,150.0,152.6,154.2,154.3,157.1,158.9,200.4,202.5. IRν(KBr)cm-1:>3000,1728,1701. HRMS m/z calcd for C31H30NO9(M++1):559.1921.Found:
560.1934. [α] D 19 +18.0（c 1.11,CHCl3)
ロ−1',5,7,8,9,9'-ヘキサメトキシ-4-ヒドロキシ-3'-
メチルスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロ
ペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオン（一般式（I）にお
いてＲ7の配置が7位である化合物）の合成 上記化合物（Ia）の製法と同様な操作、同じ条件下で
(+)-スルフィニルエンジオン体（IV） 19.7mg(0.0440mm
ol)と4,5,6,8-テトラメトキシイソクロマン-1,3-ジオン
（Vb） 18.6mg(0.0660mmol)から黄色固体[(+)-化合物
（Ia'）]20.3mg(83%)を得た。以下に、得られた化合物
（Ia'）のNMR、IR、HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47(3H,s),2.53(2H,t,J=7.5H
z),3.38(2H,t,J=7.5Hz),3.52(3H,s),3.89(3H,s),4.01(3
H,s),4.03(3H,s),4.08(1H,s),4.11(3H,s),6.88(1H,s),
6.96(1H,s),7.32(1H,br s),10.92(1H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,35.9,53.5,56.6,5
7.1,62.3,62.6,63.2,66.0,97.9,111.1,113.0,115.0,11
5.8,117.3,126.4,131.3,134.0,139.9,143.3,146.9,148.
8,150.0,152.6,154.2,154.3,157.1,158.9,200.4,202.5. IRν(KBr)cm-1:>3000,1728,1701. HRMS m/z calcd for C31H30NO9(M++1):559.1921.Found:
560.1934. [α] D 19 +18.0（c 1.11,CHCl3)
【００２７】化合物（Ib）：(+)−(2S)-6',7'-ジヒドロ
−1',4,5,6,8,9,9'-ヘプタメトキシ-3'-メチルスピロ[2
H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキ
ノリン]-1,3-ジオン（化合物（Ia）において、Ｒ4がメ
チル基である化合物）の合成 0℃で［(+)-化合物（Ia）］ 55.7mg(0.0995mmol)のジメ
チルホルムアミド溶液6.0mLに炭酸カリウム 138mg(0.99
5mmol)およびヨウ化メチル 124μL(1.99mmol)を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモ
ニウムを加えジエチルエ−テルで抽出後、有機層を飽和
食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル：ヘキサン=2:1）で精製し黄色固体[(+)-化合物（I
b）] 49.4mg(87%,97%ee/HPLC)を得た。以下に、得られ
た化合物（Ib）のNMR、IR、HRMS、旋光度等のデータを
示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.38(3H,s),2.47(2H,t,J=7.5H
z),3.33(2H,t,J=7.5Hz),3.41(3H,s),3.82(3H,s),3.92(3
H,s),3.96(3H,s),3.99(9H,s),6.84(1H,s),6.87(1H,s),
7.24(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.3,36.2,53.4,56.5,5
7.3,62.2,62.5,63.0,63.2,66.2,99.7,111.1,112.9,117.
1,121.1,124.4,127.6,131.0,134.5,139.2,143.2,148.6,
150.0,150.8,152.4,153.6,153.9,156.8,158.9,199.2,20
0.4. IRν(KBr)cm-1:1732,1703. HRMS m/z Calcd for C32H31NO9(M+):573.1998.Found:57
3.1982. [α]D 19 +15.9(ｃ0.76,CHCl3). CD(ｃ1.4x10-5,CHCl3)[θ]max 20(nm):-0.75x104(378),+
0.37x104(429).
−1',4,5,6,8,9,9'-ヘプタメトキシ-3'-メチルスピロ[2
H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキ
ノリン]-1,3-ジオン（化合物（Ia）において、Ｒ4がメ
チル基である化合物）の合成 0℃で［(+)-化合物（Ia）］ 55.7mg(0.0995mmol)のジメ
チルホルムアミド溶液6.0mLに炭酸カリウム 138mg(0.99
5mmol)およびヨウ化メチル 124μL(1.99mmol)を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモ
ニウムを加えジエチルエ−テルで抽出後、有機層を飽和
食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル：ヘキサン=2:1）で精製し黄色固体[(+)-化合物（I
b）] 49.4mg(87%,97%ee/HPLC)を得た。以下に、得られ
た化合物（Ib）のNMR、IR、HRMS、旋光度等のデータを
示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.38(3H,s),2.47(2H,t,J=7.5H
z),3.33(2H,t,J=7.5Hz),3.41(3H,s),3.82(3H,s),3.92(3
H,s),3.96(3H,s),3.99(9H,s),6.84(1H,s),6.87(1H,s),
7.24(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.3,36.2,53.4,56.5,5
7.3,62.2,62.5,63.0,63.2,66.2,99.7,111.1,112.9,117.
1,121.1,124.4,127.6,131.0,134.5,139.2,143.2,148.6,
150.0,150.8,152.4,153.6,153.9,156.8,158.9,199.2,20
0.4. IRν(KBr)cm-1:1732,1703. HRMS m/z Calcd for C32H31NO9(M+):573.1998.Found:57
3.1982. [α]D 19 +15.9(ｃ0.76,CHCl3). CD(ｃ1.4x10-5,CHCl3)[θ]max 20(nm):-0.75x104(378),+
0.37x104(429).
【００２８】化合物（Ib'）：(-)−(2R)-6',7'-ジヒド
ロ−1',4,5,7,8,9,9'-ヘプタメトキシ-3'-メチルスピロ
[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソ
キノリン]-1,3-ジオン（化合物（Ia'）においてＲ4がメ
チル基である化合物）の合成 化合物（Ib）の製法と同様な操作、同じ条件下で［(+)-
化合物（Ia'）］ 6.0mg(0.0107mmol)とヨウ化メチル 10
μL(0.16mmol)から黄色固体[(-)-化合物（Ib'）,(+)-化
合物（Ib）の鏡像異性体]5.2mg(85%,90%ee/HPLC))を得
た。以下に、得られた化合物（Ib'）のNMR、IR、HRMS、
旋光度等のデータを示す。 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47(3H,s),2.55(2H,t,J=7.5H
z),3.38(2H,t,J=7.5Hz),3.52(3H,s),3.91(3H,s),4.00(3
H,s),4.05(3H,s),4.06(3H,s),4.07(3H,s),4.08(3H,s),
6.92(1H,s),6.96(1H,s),7.32(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,36.3,53.5,56.6,5
7.4,62.3,62.6,63.1,63.3,66.2,99.6,111.1,113.0,117.
2,121.1,124.5,127.7,131.1,134.5,139.3,143.2,148.7,
150.0,150.9,152.4,153.6,153.9,156.9,159.0,199.3,20
0.5. IRν(KBr)cm-1:1738,1709. HRMS m/z Calcd for C32H31NO9(M+):573.1998.Found:57
3.1991. [α]D 19 -15.1(ｃ0.86,CHCl3). CD(ｃ1.4x10-5,CHCl3)[θ]max 20(nm):+0.54x104(383),-
0.22x104(432).
ロ−1',4,5,7,8,9,9'-ヘプタメトキシ-3'-メチルスピロ
[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソ
キノリン]-1,3-ジオン（化合物（Ia'）においてＲ4がメ
チル基である化合物）の合成 化合物（Ib）の製法と同様な操作、同じ条件下で［(+)-
化合物（Ia'）］ 6.0mg(0.0107mmol)とヨウ化メチル 10
μL(0.16mmol)から黄色固体[(-)-化合物（Ib'）,(+)-化
合物（Ib）の鏡像異性体]5.2mg(85%,90%ee/HPLC))を得
た。以下に、得られた化合物（Ib'）のNMR、IR、HRMS、
旋光度等のデータを示す。 1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.47(3H,s),2.55(2H,t,J=7.5H
z),3.38(2H,t,J=7.5Hz),3.52(3H,s),3.91(3H,s),4.00(3
H,s),4.05(3H,s),4.06(3H,s),4.07(3H,s),4.08(3H,s),
6.92(1H,s),6.96(1H,s),7.32(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 23.7,32.4,36.3,53.5,56.6,5
7.4,62.3,62.6,63.1,63.3,66.2,99.6,111.1,113.0,117.
2,121.1,124.5,127.7,131.1,134.5,139.3,143.2,148.7,
150.0,150.9,152.4,153.6,153.9,156.9,159.0,199.3,20
0.5. IRν(KBr)cm-1:1738,1709. HRMS m/z Calcd for C32H31NO9(M+):573.1998.Found:57
3.1991. [α]D 19 -15.1(ｃ0.86,CHCl3). CD(ｃ1.4x10-5,CHCl3)[θ]max 20(nm):+0.54x104(383),-
0.22x104(432).
【００２９】化合物（II）：(+)−(2S)-6',7'-ジヒドロ
−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-3'-メチルスピロ[2H-
ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノ
リン]-1,1'(2'H),3'-トリオンの合成 アルゴン雰囲気下、室温で(+)-化合物（Ib） 19.4mg(0.
0338mmmol)の無水塩化メチレン溶液 1.5mLにヨウ化トリ
メチルシラン 30μL(0.204mmol,97%)を加え同温で5時間
撹拌した。反応液を氷冷しチオ硫酸ナトリウム水溶液を
加え塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：酢酸
エチル：メタノ−ル=100:50:6）で精製し黄色油状物
[(+)-化合物（II）] 14.0mg(74%,97%ee/HPLC)を得た。
以下に、得られた化合物（II）のNMR、IR、HRMS、旋光
度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.19(3H,s),2.51(2H,t,J=7.5H
z),3.32(2H,t,J=7.5Hz),3.57(3H,s),3.87(3H,s),4.01(3
H,s),4.02(3H,s),4.03(3H,s),4.04(3H,s),6.14(1H,s),
6.89(1H,s),7.09(1H,s),10.71(1H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 18.8,32.7,35.8,56.5,57.4,6
2.2,62.2,63.1,63.3,66.1,99.6,104.8,116.0,117.4,12
1.1,124.5,127.7,131.0,134.8,137.6,139.2,143.1,150.
8,152.9,153.6,153.9,156.1,156.8,162.5,199.3,200.5. IRν(KBr)cm-1:1732,1703,1661,1651,1620. HRMS m/z Calcd for C31H29NO9(M+):559.1842.Found:55
9.1846. [α]D 20 +24.7(ｃ0.94,CHCl3).
−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-3'-メチルスピロ[2H-
ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノ
リン]-1,1'(2'H),3'-トリオンの合成 アルゴン雰囲気下、室温で(+)-化合物（Ib） 19.4mg(0.
0338mmmol)の無水塩化メチレン溶液 1.5mLにヨウ化トリ
メチルシラン 30μL(0.204mmol,97%)を加え同温で5時間
撹拌した。反応液を氷冷しチオ硫酸ナトリウム水溶液を
加え塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：酢酸
エチル：メタノ−ル=100:50:6）で精製し黄色油状物
[(+)-化合物（II）] 14.0mg(74%,97%ee/HPLC)を得た。
以下に、得られた化合物（II）のNMR、IR、HRMS、旋光
度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.19(3H,s),2.51(2H,t,J=7.5H
z),3.32(2H,t,J=7.5Hz),3.57(3H,s),3.87(3H,s),4.01(3
H,s),4.02(3H,s),4.03(3H,s),4.04(3H,s),6.14(1H,s),
6.89(1H,s),7.09(1H,s),10.71(1H,br s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 18.8,32.7,35.8,56.5,57.4,6
2.2,62.2,63.1,63.3,66.1,99.6,104.8,116.0,117.4,12
1.1,124.5,127.7,131.0,134.8,137.6,139.2,143.1,150.
8,152.9,153.6,153.9,156.1,156.8,162.5,199.3,200.5. IRν(KBr)cm-1:1732,1703,1661,1651,1620. HRMS m/z Calcd for C31H29NO9(M+):559.1842.Found:55
9.1846. [α]D 20 +24.7(ｃ0.94,CHCl3).
【００３０】化合物（II'）：(+)−(2S)-1,1'2',3,6',
7'-ヘキサヒドロ−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-1,1',
3'-トリオキソスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-
シクロペンタ[g]イソキノリン]-3’-カルバルデヒドの
合成 室温で［(+)-化合物（II） 41.4mg(0.0740mmol)の1,4-
ジオキサン溶液 7.0mLに二酸化ゼレン 15.6mg(0.133mmo
l)を加え110℃で1.5時間加熱還流した。反応液をセライ
ト濾過し溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン：メタノ−ル=50:3、さらに塩化メ
チレン：酢酸エチル：メタノ−ル=50:100:4）で精製し
黄色油状物[(+)-化合物（II'）] 32.3mg(76%,97%ee/HPL
C)を得た。以下に、得られた化合物（II'）のNMR、IR、
HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.60(2H,t,J=7.5Hz),3.42(2H,
t,J=7.5Hz),3.61(3H,s),3.89(3H,s),4.04(6H,s),4.05(3
H,s),4.07(3H,s),6.92(1H,s),7.05(1H,s),7.43(1H,s),
8.76(1H,br s),9.52(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 32.7,35.7,56.6,57.3,62.3,6
2.7,63.2,63.4,66.6,99.7,118.2,120.6,120.7,121.0,12
4.3,127.5,131.0,134.8,139.3,139.5,140.4,151.1,153.
8,154.1,154.2,156.9,157.0,159.2,183.8,198.5,199.7. IRν(KBr)cm-1:1732,1701-1653. HRMS m/z Calcd for C31H27NO10(Ｍ+):573.1634.Found:
573.1637. [α ]D 20+30.3(ｃ1.32,CHCl3).
7'-ヘキサヒドロ−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-1,1',
3'-トリオキソスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-
シクロペンタ[g]イソキノリン]-3’-カルバルデヒドの
合成 室温で［(+)-化合物（II） 41.4mg(0.0740mmol)の1,4-
ジオキサン溶液 7.0mLに二酸化ゼレン 15.6mg(0.133mmo
l)を加え110℃で1.5時間加熱還流した。反応液をセライ
ト濾過し溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン：メタノ−ル=50:3、さらに塩化メ
チレン：酢酸エチル：メタノ−ル=50:100:4）で精製し
黄色油状物[(+)-化合物（II'）] 32.3mg(76%,97%ee/HPL
C)を得た。以下に、得られた化合物（II'）のNMR、IR、
HRMS、旋光度のデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.60(2H,t,J=7.5Hz),3.42(2H,
t,J=7.5Hz),3.61(3H,s),3.89(3H,s),4.04(6H,s),4.05(3
H,s),4.07(3H,s),6.92(1H,s),7.05(1H,s),7.43(1H,s),
8.76(1H,br s),9.52(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 32.7,35.7,56.6,57.3,62.3,6
2.7,63.2,63.4,66.6,99.7,118.2,120.6,120.7,121.0,12
4.3,127.5,131.0,134.8,139.3,139.5,140.4,151.1,153.
8,154.1,154.2,156.9,157.0,159.2,183.8,198.5,199.7. IRν(KBr)cm-1:1732,1701-1653. HRMS m/z Calcd for C31H27NO10(Ｍ+):573.1634.Found:
573.1637. [α ]D 20+30.3(ｃ1.32,CHCl3).
【００３１】化合物（II''）：(+)−(2S)-6',7'-ジヒド
ロ−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-3'-(1'',3''-ペンタ
ジエニル）-スピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シ
クロペンタ[g]イソキノリン]-1,1'(2'H),3’-トリオン
（一般式（II）において、Ｒ1がペンタジエニル基であ
る化合物）の合成 アルゴン雰囲気下、室温でトランス-2-ブテニルトリフ
ェニルホスホニュウムブロミド（VIII） 250mg(0.63mmo
l)を１時間撹拌し粉状にした。無水テトラヒドロフラン
10.0mLを加え-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム 411μ
L(1.53Ｍ in hexane,0.63mmol)を滴下後、室温で40分撹
拌し再び-78℃へ冷却してイリドを調製した。 アルゴ
ン雰囲気下、-78℃で［(+)-化合物（II'）］ 14.6mg(0.
0255mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液 2.0mLに、先
に調製したイリド 485μL(0.063M,0.0305mmol)を滴下
後、自然昇温しながら6時間撹拌した。反応液にメタノ
−ル 1mL、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
塩化メチレン溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−（塩化メチレン：メタノ−ル=50:3さらにベン
ゼン：ヘキサン：エタノ−ル=5:10:2-9:10:2)で精製し
黄色固体［(+)-化合物（II"）］ 7.1mg(46%,E-E:E-Z=5:
1)を得た。以下に、得られた化合物（II'')のNMR、IR、
HRMSのデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.71(2.5H,major,d,J=7.0Hz),
1.81(0.5H,minor,dd,J=1.5,7.0Hz),2.54(2H,t,J=7.5H
z),3.35(2H,t,J=7.5Hz),3.60(3H,s),3.90(3H,s),4.04(6
H,s),4.05(3H,s),4.07(3H,s),5.68(0.17H,minor,m,),5.
88(0.83H,major,qd,J=7.0,15.0Hz),6.08(1H,d,J=16.0H
z),6.15(1H,dd,J=10.5,15.0Hz),6.31(0.83H,major,ｓ),
6.35(0.17H,minor,s),6.67(0.83H,major,dd,J=10.5,16.
0Hz),6.88-7.00(0.17H,minor,m),6.91(1H,s),7.17(0.83
H,major,s),7.19(0.17H,minor,s),8.93(0.83H,major,br
s),9.07(0.17H,minor,br s). IR ν(KBr)cm-1:1734,1707,1638. HRMS(FAB)m/z Calcd for C35H34NO9(M++1):612.2233,Fo
und:612.2240.
ロ−4,5,6,8,9,9'-ヘキサメトキシ-3'-(1'',3''-ペンタ
ジエニル）-スピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シ
クロペンタ[g]イソキノリン]-1,1'(2'H),3’-トリオン
（一般式（II）において、Ｒ1がペンタジエニル基であ
る化合物）の合成 アルゴン雰囲気下、室温でトランス-2-ブテニルトリフ
ェニルホスホニュウムブロミド（VIII） 250mg(0.63mmo
l)を１時間撹拌し粉状にした。無水テトラヒドロフラン
10.0mLを加え-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム 411μ
L(1.53Ｍ in hexane,0.63mmol)を滴下後、室温で40分撹
拌し再び-78℃へ冷却してイリドを調製した。 アルゴ
ン雰囲気下、-78℃で［(+)-化合物（II'）］ 14.6mg(0.
0255mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液 2.0mLに、先
に調製したイリド 485μL(0.063M,0.0305mmol)を滴下
後、自然昇温しながら6時間撹拌した。反応液にメタノ
−ル 1mL、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
塩化メチレン溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−（塩化メチレン：メタノ−ル=50:3さらにベン
ゼン：ヘキサン：エタノ−ル=5:10:2-9:10:2)で精製し
黄色固体［(+)-化合物（II"）］ 7.1mg(46%,E-E:E-Z=5:
1)を得た。以下に、得られた化合物（II'')のNMR、IR、
HRMSのデータを示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.71(2.5H,major,d,J=7.0Hz),
1.81(0.5H,minor,dd,J=1.5,7.0Hz),2.54(2H,t,J=7.5H
z),3.35(2H,t,J=7.5Hz),3.60(3H,s),3.90(3H,s),4.04(6
H,s),4.05(3H,s),4.07(3H,s),5.68(0.17H,minor,m,),5.
88(0.83H,major,qd,J=7.0,15.0Hz),6.08(1H,d,J=16.0H
z),6.15(1H,dd,J=10.5,15.0Hz),6.31(0.83H,major,ｓ),
6.35(0.17H,minor,s),6.67(0.83H,major,dd,J=10.5,16.
0Hz),6.88-7.00(0.17H,minor,m),6.91(1H,s),7.17(0.83
H,major,s),7.19(0.17H,minor,s),8.93(0.83H,major,br
s),9.07(0.17H,minor,br s). IR ν(KBr)cm-1:1734,1707,1638. HRMS(FAB)m/z Calcd for C35H34NO9(M++1):612.2233,Fo
und:612.2240.
【００３２】フレデリカマイシンAの合成 アルゴン雰囲気下、-78℃で化合物（II''） 4.9mg(8.01
μmol)の無水塩化メチレン溶液 2.0mLに、ボロントリブ
ロミド 100μL(1.0M in CH2Cl2,100μmol)を滴下し１時
間撹拌した。反応液に水 2mLを加え室温下で濃縮し、テ
トラヒドロフラン 45mLおよび水 15mLを加え室温で24時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルでで抽出後、有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
(クロロホルム:メタノ−ル:アセトン:酢酸=93:3:3:1)お
よび高速液体クロマトグラフィ−(日本分光 Megapak SI
L NH2-10)(クロロホルム:ヘキサン:酢酸=800:200:1)で
精製し赤色固体のフレデリカマイシンA(Natural体)1.7m
g(40%)を得た。薄層クロマトグラフィ−及び各種スペク
トロデ−タ(1H-NMR,IR,UV,CD,HPLC)は天然物（エスエス
製薬提供によるもの）と一致した。
μmol)の無水塩化メチレン溶液 2.0mLに、ボロントリブ
ロミド 100μL(1.0M in CH2Cl2,100μmol)を滴下し１時
間撹拌した。反応液に水 2mLを加え室温下で濃縮し、テ
トラヒドロフラン 45mLおよび水 15mLを加え室温で24時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルでで抽出後、有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
(クロロホルム:メタノ−ル:アセトン:酢酸=93:3:3:1)お
よび高速液体クロマトグラフィ−(日本分光 Megapak SI
L NH2-10)(クロロホルム:ヘキサン:酢酸=800:200:1)で
精製し赤色固体のフレデリカマイシンA(Natural体)1.7m
g(40%)を得た。薄層クロマトグラフィ−及び各種スペク
トロデ−タ(1H-NMR,IR,UV,CD,HPLC)は天然物（エスエス
製薬提供によるもの）と一致した。
【００３３】次に、出発原料の合成を実施例を挙げて詳
細に説明する。 メチル 2,3,5-トリメトキシ-6-(メトキシカルボニルメ
チル)ベンゾア−ト（Xa）及びメチル 3,4,6-トリメトキ
シ-2-(メトキシカルボニルメチル)ベンゾア−ト（Xb）
の合成 窒素雰囲気下、-78℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジ
ン 7.8mL(0.0446mol)の無水テトラヒドロフラン 46ml溶
液にn-ブチルリチウム 55.8mL(1.6M in hexane,0.0892m
ol)を滴下し同温で1.5時間撹拌し、マロン酸ジメチル
6.8mL(0.0595mol)の無水テトラヒドロフラン溶液 46ml
を滴下後、室温で30分撹拌した。反応液を-78℃に冷却
し、1-ブロモ-2,4,5-トリメトキシベンゼン（IX） 7.35
g(0.0297mol)の無水テトラヒドロフラン溶液 50mLを滴
下後、同温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、さらに10%塩酸水溶液で
中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水に
て洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ヘ
キサン=1:3)で精製し、さらにジエチルエ−テルで分別
再結晶を行い白色結晶（Xa） 1.86g(23%)および白色結
晶（Xb）2.78g(35%)を得た。以下に、得られた化合物
（Xa）及び（Xb）それぞれのNMR、IR、HRMS等のデータ
を示す。 化合物（Xa）:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.57(2H,s),3.6
5(3H,s),3.79(6H,s),3.86(3H,s),3.87(3H,s),6.55(1H,
s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 31.9,51.8,52.2,56.0,56.3,
61.6,98.7,112.4,129.8,139.9,152.4,154.1,167.5,171.
6. IR ν(KBr)cm-1:1740,1734. Anal.Calcd for C14H18O7:C,56.37;H,6.08.Found:C,56.
19;H,6.00. HRMS m/z Calcd for C14H18O7(M+):298.1052.Found:29
8.1068. mp 85℃(Et2O). 化合物（Xb）:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.66(3H,s),3.7
2(2H,s),3.75(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,
s),6.46(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 32.8,51.9,52.0,55.8,56.5,
60.8,96.6,115.4,127.6,141.3,154,1,154.6,167.4,171.
3. IR ν(KBr)cm-1:1748,1736,1719,1701. Anal.Calcd for C14H18O7:C,56.37;H,6.08.Found:C,56.
28;H,6.00. HRMS m/z Calcd for C14H18O7(M+):298.1052.Found:29
8.1060. mp 76℃(Et2O).
細に説明する。 メチル 2,3,5-トリメトキシ-6-(メトキシカルボニルメ
チル)ベンゾア−ト（Xa）及びメチル 3,4,6-トリメトキ
シ-2-(メトキシカルボニルメチル)ベンゾア−ト（Xb）
の合成 窒素雰囲気下、-78℃で2,2,6,6-テトラメチルピペリジ
ン 7.8mL(0.0446mol)の無水テトラヒドロフラン 46ml溶
液にn-ブチルリチウム 55.8mL(1.6M in hexane,0.0892m
ol)を滴下し同温で1.5時間撹拌し、マロン酸ジメチル
6.8mL(0.0595mol)の無水テトラヒドロフラン溶液 46ml
を滴下後、室温で30分撹拌した。反応液を-78℃に冷却
し、1-ブロモ-2,4,5-トリメトキシベンゼン（IX） 7.35
g(0.0297mol)の無水テトラヒドロフラン溶液 50mLを滴
下後、同温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、さらに10%塩酸水溶液で
中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水に
て洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ヘ
キサン=1:3)で精製し、さらにジエチルエ−テルで分別
再結晶を行い白色結晶（Xa） 1.86g(23%)および白色結
晶（Xb）2.78g(35%)を得た。以下に、得られた化合物
（Xa）及び（Xb）それぞれのNMR、IR、HRMS等のデータ
を示す。 化合物（Xa）:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.57(2H,s),3.6
5(3H,s),3.79(6H,s),3.86(3H,s),3.87(3H,s),6.55(1H,
s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 31.9,51.8,52.2,56.0,56.3,
61.6,98.7,112.4,129.8,139.9,152.4,154.1,167.5,171.
6. IR ν(KBr)cm-1:1740,1734. Anal.Calcd for C14H18O7:C,56.37;H,6.08.Found:C,56.
19;H,6.00. HRMS m/z Calcd for C14H18O7(M+):298.1052.Found:29
8.1068. mp 85℃(Et2O). 化合物（Xb）:1H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.66(3H,s),3.7
2(2H,s),3.75(3H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,
s),6.46(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 32.8,51.9,52.0,55.8,56.5,
60.8,96.6,115.4,127.6,141.3,154,1,154.6,167.4,171.
3. IR ν(KBr)cm-1:1748,1736,1719,1701. Anal.Calcd for C14H18O7:C,56.37;H,6.08.Found:C,56.
28;H,6.00. HRMS m/z Calcd for C14H18O7(M+):298.1052.Found:29
8.1060. mp 76℃(Et2O).
【００３４】メチル 3,5,6-トリメトキシ-2-[メトキシ
(メトキシカルボニル)メチル]ベンゾア−ト（XIIa）の
合成 アルゴン雰囲気下、-78℃で化合物（Xa） 1.0g(3.35mmo
l)の無水テトラヒドロフラン溶液 15mLにリチウムヘキ
サメチルジシラジド 4.0mL(1.0M in THF,4.02mmol)を滴
下し同温で2.5時間撹拌した。続いてN-ブロモコハク酸
イミド 716mg(4.02mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液
32mLを滴下後、同温で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液およびチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食
塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
後、粗ブロム体（XIa）を1.39g得た。次に、アルゴン雰
囲気下、-78℃で先ほど得られた粗ブロム体（XIa） 1.3
9g(3.69mmol)の無水塩化メチレン-無水メタノ−ル(1:2)
混合溶液 24mLにナトリウムメトキシド 29.4mL(1.0M in
MeOH,29.4mmol)を加え自然昇温しながら16時間撹拌し
た。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：メタノ
−ル=50:1)で精製し白色結晶（XIIa） 660.2mg(60%,2 s
teps)を得た。以下に、得られた化合物（XIIa）のNMR、
IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.32(3H,s),3.71(3H,s),3.80
(3H,s),3.82(3H,s),3.84(3H,s),3.88(3H,s),5.06(1H,
s),6.56(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 52.2,52.2,56.0,56.7,57.8,
61.8,75.0,98.7,114.6,129.0,140.1,153.5,154.4,166.
9,170.8. IR ν(KBr)cm-1:1736. Anal.Calcd for C15H20O8:C,54.88;H,6.14.Found:C,54.
74;H,5.99. HRMS m/z Calcd for C15H20O8(M+):328.1158.Found:32
8.1152. mp 127℃(CH2Cl2/hexane).
(メトキシカルボニル)メチル]ベンゾア−ト（XIIa）の
合成 アルゴン雰囲気下、-78℃で化合物（Xa） 1.0g(3.35mmo
l)の無水テトラヒドロフラン溶液 15mLにリチウムヘキ
サメチルジシラジド 4.0mL(1.0M in THF,4.02mmol)を滴
下し同温で2.5時間撹拌した。続いてN-ブロモコハク酸
イミド 716mg(4.02mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液
32mLを滴下後、同温で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液およびチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食
塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去
後、粗ブロム体（XIa）を1.39g得た。次に、アルゴン雰
囲気下、-78℃で先ほど得られた粗ブロム体（XIa） 1.3
9g(3.69mmol)の無水塩化メチレン-無水メタノ−ル(1:2)
混合溶液 24mLにナトリウムメトキシド 29.4mL(1.0M in
MeOH,29.4mmol)を加え自然昇温しながら16時間撹拌し
た。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ−（塩化メチレン：メタノ
−ル=50:1)で精製し白色結晶（XIIa） 660.2mg(60%,2 s
teps)を得た。以下に、得られた化合物（XIIa）のNMR、
IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.32(3H,s),3.71(3H,s),3.80
(3H,s),3.82(3H,s),3.84(3H,s),3.88(3H,s),5.06(1H,
s),6.56(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 52.2,52.2,56.0,56.7,57.8,
61.8,75.0,98.7,114.6,129.0,140.1,153.5,154.4,166.
9,170.8. IR ν(KBr)cm-1:1736. Anal.Calcd for C15H20O8:C,54.88;H,6.14.Found:C,54.
74;H,5.99. HRMS m/z Calcd for C15H20O8(M+):328.1158.Found:32
8.1152. mp 127℃(CH2Cl2/hexane).
【００３５】メチル 2-[ブロモ(メトキシカルボニル)メ
チル]-3,4,6-トリメトキシベンゾア−ト（XIb）の合成 化合物（XIa）の製法と同様な操作、同じ条件下で化合
物（Xb） 1.90g(6.37mmol)とN-ブロモコハク酸イミド
1.36g(7.64mmol)から白色結晶（XIb） 1.3g(54%)を得
た。以下に、得られた化合物（XIb）のNMR、IR、HRMS等
のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.84
(3H,s),3.87(3H,s),3.89(3H,s),5.91(1H,s),6.52(1H,
s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 41.5,52.3,53.6,55.9,56.6,
60.8,98.2,114.3,130.7,140.5,154.1,154.6,166.6,167.
5. IR ν(KBr)cm-1:1759,1728. Anal.Calcd for C14H17O7Br:C,44.58;H,4.54;Br,21.18.
Found:C,44.56;H,4.49;Br,21.05. HRMS m/z Calcd for C14H17O7Br(M+):376.0157.Found:3
76.0139. mp 103℃(ethyl acetate/hexane).
チル]-3,4,6-トリメトキシベンゾア−ト（XIb）の合成 化合物（XIa）の製法と同様な操作、同じ条件下で化合
物（Xb） 1.90g(6.37mmol)とN-ブロモコハク酸イミド
1.36g(7.64mmol)から白色結晶（XIb） 1.3g(54%)を得
た。以下に、得られた化合物（XIb）のNMR、IR、HRMS等
のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.84
(3H,s),3.87(3H,s),3.89(3H,s),5.91(1H,s),6.52(1H,
s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 41.5,52.3,53.6,55.9,56.6,
60.8,98.2,114.3,130.7,140.5,154.1,154.6,166.6,167.
5. IR ν(KBr)cm-1:1759,1728. Anal.Calcd for C14H17O7Br:C,44.58;H,4.54;Br,21.18.
Found:C,44.56;H,4.49;Br,21.05. HRMS m/z Calcd for C14H17O7Br(M+):376.0157.Found:3
76.0139. mp 103℃(ethyl acetate/hexane).
【００３６】メチル 3,4,5-トリメトキシ-2-[メトキシ
(メトキシカルボニル)メチル]ベンゾア−ト（XIIb）の
合成 窒素雰囲気下、0℃でトリフルオロ酢酸銀 2.45g(9.54mm
ol)の無水塩化メチレン溶液 20mLに無水メタノ−ル 1.3
mL(31.8mmol)および2,6-ルチジン 370μL(3.18mmol)を
入れ、続いて化合物（XIb） 1.2g(3.18mmol)の無水塩化
メチレン溶液 20mLを滴下し同温で2時間撹拌した。反応
液をセライト濾過後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン=1:1-3:1)で
精製し白色結晶（XIIb）を908.6mg(87%)得た。以下に、
得られた化合物（XIIb）のNMR、IR、HRMS等のデータを
示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.28(3H,s),3.69(3H,s),3.76
(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),5.17(1H,
s),6.49(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 52.0,52.2,55.8,56.4,57.8,
61.1,75.4,97.4,113.8,129.6,141.3,153.8,154.3,166.
8,170.2. IR ν(KBr)cm-1:1755,1736. Anal.Calcd for C15H20O8:C,54.87;H,6.14.Found:C,54.
82;H,6.02. HRMS m/z Calcd for C15H20O8(M+):328.1158.Found:32
8.1149. mp 90℃(ethyl acetate/hexane).
(メトキシカルボニル)メチル]ベンゾア−ト（XIIb）の
合成 窒素雰囲気下、0℃でトリフルオロ酢酸銀 2.45g(9.54mm
ol)の無水塩化メチレン溶液 20mLに無水メタノ−ル 1.3
mL(31.8mmol)および2,6-ルチジン 370μL(3.18mmol)を
入れ、続いて化合物（XIb） 1.2g(3.18mmol)の無水塩化
メチレン溶液 20mLを滴下し同温で2時間撹拌した。反応
液をセライト濾過後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ−（酢酸エチル：ヘキサン=1:1-3:1)で
精製し白色結晶（XIIb）を908.6mg(87%)得た。以下に、
得られた化合物（XIIb）のNMR、IR、HRMS等のデータを
示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.28(3H,s),3.69(3H,s),3.76
(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),5.17(1H,
s),6.49(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 52.0,52.2,55.8,56.4,57.8,
61.1,75.4,97.4,113.8,129.6,141.3,153.8,154.3,166.
8,170.2. IR ν(KBr)cm-1:1755,1736. Anal.Calcd for C15H20O8:C,54.87;H,6.14.Found:C,54.
82;H,6.02. HRMS m/z Calcd for C15H20O8(M+):328.1158.Found:32
8.1149. mp 90℃(ethyl acetate/hexane).
【００３７】2-[カルボキシ(メトキシ)メチル]-3,5,6-
トリメトキシベンゾイック アシッド（XIIIa）の合成 化合物（XIIa） 802.7mg(2.45mmol)のエタノ−ル-水(2:
1)混合溶液 36mLに水酸化カリウム 960mg(17.1mmol)を
加え110℃で7時間加熱還流した。氷冷下、反応液にトリ
フルオロ酢酸を加え弱酸性にし塩化メチレンで抽出後、
有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン：メタノ−ル：酢酸=85:10:5)で精
製し白色結晶（XIIIa） 524.3mg(71%)を得た。以下に、
得られた化合物（XIIIa）のNMR、IR、HRMSのデータを示
す。1 H NMR(270MHz,DMSO-d6)δ 3.21(3H,s),3.67(3H,s),3.7
5(3H,s),3.87(3H,s),4.71(1H,s),6.77(1H,s),12.68(2H,
bｒ s).13 C NMR(67.5MHz,DMSO-d6,)δ 56.1,56.6,57.3,61.0,7
5.3,98.9,114.1,131.2,138.2,152.8,154.3,167.8,171.
3. IR ν(KBr)cm-1:>3000,1736,1730. HRMS m/z Calcd for C13H16O8(M+):300.0845.Found:30
0.0843.
トリメトキシベンゾイック アシッド（XIIIa）の合成 化合物（XIIa） 802.7mg(2.45mmol)のエタノ−ル-水(2:
1)混合溶液 36mLに水酸化カリウム 960mg(17.1mmol)を
加え110℃で7時間加熱還流した。氷冷下、反応液にトリ
フルオロ酢酸を加え弱酸性にし塩化メチレンで抽出後、
有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン：メタノ−ル：酢酸=85:10:5)で精
製し白色結晶（XIIIa） 524.3mg(71%)を得た。以下に、
得られた化合物（XIIIa）のNMR、IR、HRMSのデータを示
す。1 H NMR(270MHz,DMSO-d6)δ 3.21(3H,s),3.67(3H,s),3.7
5(3H,s),3.87(3H,s),4.71(1H,s),6.77(1H,s),12.68(2H,
bｒ s).13 C NMR(67.5MHz,DMSO-d6,)δ 56.1,56.6,57.3,61.0,7
5.3,98.9,114.1,131.2,138.2,152.8,154.3,167.8,171.
3. IR ν(KBr)cm-1:>3000,1736,1730. HRMS m/z Calcd for C13H16O8(M+):300.0845.Found:30
0.0843.
【００３８】2-[カルボキシ(メトキシ)メチル]-3,4,6-
トリメトキシベンゾイック アシッド（XIIIb）の合成 化合物（XIIIa）の製法と同様な操作、同じ条件下で化
合物（XIIb） 280mg(0.853mmol)と水酸化カリウム 935m
g(16.7mmol)から白色結晶（XIIIb）250mg(98%)を得た。
以下に、得られた化合物（XIIIb）のNMR、HRMSのデータ
を示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3-CD3OD)δ 3.36(3H,s),3.83(3H,
s),3.86(3H,s),3.92(3H,s),5.24(1H,s),6.57(1H,s). HRMS m/z Calcd for C13H16O8(M+):300.0845.Found:30
0.0845.
トリメトキシベンゾイック アシッド（XIIIb）の合成 化合物（XIIIa）の製法と同様な操作、同じ条件下で化
合物（XIIb） 280mg(0.853mmol)と水酸化カリウム 935m
g(16.7mmol)から白色結晶（XIIIb）250mg(98%)を得た。
以下に、得られた化合物（XIIIb）のNMR、HRMSのデータ
を示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3-CD3OD)δ 3.36(3H,s),3.83(3H,
s),3.86(3H,s),3.92(3H,s),5.24(1H,s),6.57(1H,s). HRMS m/z Calcd for C13H16O8(M+):300.0845.Found:30
0.0845.
【００３９】4,5,7,8-テトラメトキシイソクロマン-1,3
-ジオン（Va）の合成 アルゴン雰囲気下、室温で化合物（XIIIa） 99.6mg(0.3
32mmol)の無水塩化メチレン懸濁液 3mLにトリメチルシ
リルエトキシアセチレン 80μg(0.498mmol)を滴下し3時
間撹拌した。反応液を溶媒留去し白色結晶（Va）85.0mg
(91%)を得た。以下に、得られた化合物（XIIIa）のNM
R、IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.49(3H,s),3.86(3H,s),3.90
(3H,s),3.93(3H,s),5.04(1H,s),6.77(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 56.3,56.4,58.4,61.7,70.4,
102.1,113.0,118.1,144.5,153.8,156.1,156.8,163.8. IR ν(KBr)cm-1:1808,1765. Anal.Calcd for C13H14O7:C,55.32;H,5.00.Found:C,55.
22;H,4.92. HRMS m/z Calcd for C13H14O7(M+):282.0739.Found:28
2.0735. mp 115℃(CH2Cl2/hexane).
-ジオン（Va）の合成 アルゴン雰囲気下、室温で化合物（XIIIa） 99.6mg(0.3
32mmol)の無水塩化メチレン懸濁液 3mLにトリメチルシ
リルエトキシアセチレン 80μg(0.498mmol)を滴下し3時
間撹拌した。反応液を溶媒留去し白色結晶（Va）85.0mg
(91%)を得た。以下に、得られた化合物（XIIIa）のNM
R、IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.49(3H,s),3.86(3H,s),3.90
(3H,s),3.93(3H,s),5.04(1H,s),6.77(1H,s).13 C NMR(67.5MHz,CDCl3)δ 56.3,56.4,58.4,61.7,70.4,
102.1,113.0,118.1,144.5,153.8,156.1,156.8,163.8. IR ν(KBr)cm-1:1808,1765. Anal.Calcd for C13H14O7:C,55.32;H,5.00.Found:C,55.
22;H,4.92. HRMS m/z Calcd for C13H14O7(M+):282.0739.Found:28
2.0735. mp 115℃(CH2Cl2/hexane).
【００４０】4,5,6,8-テトラメトキシイソクロマン-1,3
-ジオン（Vb）の合成 化合物（Va）の製法と同様な操作、同じ条件下で化合物
（XIIIb） 200.0mg(0.666mmol)とトリメチルシリルエト
キシアセチレン 0.15ml(1.05mmol)から白色固体（Vb）1
50.0mg(80%)を得た。以下に、得られた化合物（Vb）のN
MR、IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.59(3H,s),3.87(3H,s),3.99
(3H,s),4.00(3H,s),5.06(1H,s),6.60(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 56.2,56.7,58.6,62.0,70.8,7
7.2,98.1,129.7,140.6,156.2,159.1,159.6,164.3. IR ν(CH2CH2)cm-1:1794,1755,1607,1580. Anal.Calcd for C13H14O7:C,55.32;H,5.00.Found:C,55.
22;H,4.89. HRMS m/z Calcd for C13H14O7(M+):C,55.32;H,5.00.Fou
nd:C,55.22;H,4.89. mp 163-164℃(hexane/benzene).
-ジオン（Vb）の合成 化合物（Va）の製法と同様な操作、同じ条件下で化合物
（XIIIb） 200.0mg(0.666mmol)とトリメチルシリルエト
キシアセチレン 0.15ml(1.05mmol)から白色固体（Vb）1
50.0mg(80%)を得た。以下に、得られた化合物（Vb）のN
MR、IR、HRMS等のデータを示す。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ 3.59(3H,s),3.87(3H,s),3.99
(3H,s),4.00(3H,s),5.06(1H,s),6.60(1H,s).13 C NMR(75MHz,CDCl3)δ 56.2,56.7,58.6,62.0,70.8,7
7.2,98.1,129.7,140.6,156.2,159.1,159.6,164.3. IR ν(CH2CH2)cm-1:1794,1755,1607,1580. Anal.Calcd for C13H14O7:C,55.32;H,5.00.Found:C,55.
22;H,4.89. HRMS m/z Calcd for C13H14O7(M+):C,55.32;H,5.00.Fou
nd:C,55.22;H,4.89. mp 163-164℃(hexane/benzene).
【００４１】
【発明の効果】本発明化合物は、抗腫瘍作用を有する天
然物フレデリカマイシンAの合成中間体又は誘導体とし
て、および、それ自体、抗腫瘍作用を有する医薬として
極めて有用である。また、本発明の製造方法によれば、
フレデリカマイシンA並びにその合成中間体及び誘導体
の効率的な有機化学的合成が可能である。
然物フレデリカマイシンAの合成中間体又は誘導体とし
て、および、それ自体、抗腫瘍作用を有する医薬として
極めて有用である。また、本発明の製造方法によれば、
フレデリカマイシンA並びにその合成中間体及び誘導体
の効率的な有機化学的合成が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C034 CK06 4C086 AA03 AA04 BC30 MA04 NA14 ZB26
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［上記式において、 Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基（ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基に
より一部の水素原子が置換されている）、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、アセチル基、アルキルスルホニ
ル基、アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、シアノ基、アリ−ル基、アリ−ル-CO-基、アリ−ル
-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-基（nは1-6個の整数で
あり、アリ−ルは炭素環式または複素環式の単環式また
は多環式の芳香族環系を示し、この環系は水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、カルバモイル基、N-アルキルカルバ
モイル基、N,N-ジアルキルカルバモイル基、カルボキシ
アルキル基、または、3-6個の炭素原子を有するアルキ
レン基によりN,N-ジ置換されたアミノ基を示す。）、2-
4個の炭素原子を有するアルケニル基、3-8個の炭素原子
を有するアルキレン基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、-CH=CHR9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9
はアルキル基、シアノ基、置換アルキル基（ヒドロキシ
基、アルカノイル基、アリ−ル基、アルコキシ基により
一部の水素原子が置換されている）、-(CH2)nOR10、-(C
H2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を示す。nは1-4個の整数であ
り、R10は水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ア
リ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結合している場合
はそれぞれ同一または異なる。）、または-CH=NOR 11（R
11は水素原子またはアルキル基）を示し、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を示
し、 Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8は同一または異なって、水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、または、OR
10、SR10、N(R1 0)2（式中、R10は前記のとおり）を示
す。]で表される6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]イ
ンデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-
ジオン誘導体及びその塩 - 【請求項２】 一般式 【化２】 ［上記式において、 Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基（ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基に
より一部の水素原子が置換されている）、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、アセチル基、アルキルスルホニ
ル基、アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、シアノ基、アリ−ル基、アリ−ル-CO-基、アリ−ル
-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-基（nは1-6個の整数で
あり、アリ−ルは炭素環式または複素環式の単環式また
は多環式の芳香族環系を示し、この環系は水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、カルバモイル基、N-アルキルカルバ
モイル基、N,N-ジアルキルカルバモイル基、カルボキシ
アルキル基、または、3-6個の炭素原子を有するアルキ
レン基によりN,N-ジ置換されたアミノ基を示す。）、2-
4個の炭素原子を有するアルケニル基、3-8個の炭素原子
を有するアルキレン基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、-CH=CHR9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9
はアルキル基、シアノ基、置換アルキル基（ヒドロキシ
基、アルカノイル基、アリ−ル基、アルコキシ基により
一部の水素原子が置換されている）、-(CH2)nOR10、-(C
H2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を示す。nは1-4個の整数であ
り、R10は水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ア
リ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結合している場合
はそれぞれ同一または異なる。）、または-CH=NOR 11（R
11は水素原子またはアルキル基）を示し、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 は水素原子またはアルキル基を示し、 Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8は同一または異なって、水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、または、OR
10、SR10、N(R1 0)2（式中、R10は前記のとおり）を示
す。]で表される6',7'-ジヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]イ
ンデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノリン]-1,3-
ジオン誘導体及びその塩 - 【請求項３】 一般式 【化３】 ［上記式において、 Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基（ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基に
より一部の水素原子が置換されている）、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、アセチル基、アルキルスルホニ
ル基、アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、シアノ基、アリ−ル基、アリ−ル-CO-基、アリ−ル
-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-基（nは1-6個の整数で
あり、アリ−ルは炭素環式または複素環式の単環式また
は多環式の芳香族環系を示し、この環系は水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、カルバモイル基、N-アルキルカルバ
モイル基、N,N-ジアルキルカルバモイル基、カルボキシ
アルキル基、または、3-6個の炭素原子を有するアルキ
レン基によりN,N-ジ置換されたアミノ基を示す。）、2-
4個の炭素原子を有するアルケニル基、3-8個の炭素原子
を有するアルキレン基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、-CH=CHR9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9
は炭素数２以上のアルキル基、シアノ基、置換アルキル
基（ヒドロキシ基、アルカノイル基、アリ−ル基、アル
コキシ基により一部の水素原子が置換されている）、-
(CH2)nOR10、-(CH2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を示す。nは
1-4個の整数であり、R10は水素原子、アルキル基、アル
カノイル基、アリ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結
合している場合はそれぞれ同一または異なる。）、また
は-CH=NOR11（R11は水素原子またはアルキル基）を示
し、 Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルスルホニル基、または、OR10、SR10、N(R10)2（式
中、R10は前記のとおり）を示す。]で表される6',7'-ジ
ヒドロスピロ[2H-ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロ
ペンタ[g]イソキノリン]-1,3-ジオン誘導体及びその塩 - 【請求項４】 一般式 【化４】 ［上記式において、 Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基（ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基に
より一部の水素原子が置換されている）、トリフルオロ
メチル基、ホルミル基、アセチル基、アルキルスルホニ
ル基、アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、シアノ基、アリ−ル基、アリ−ル-CO-基、アリ−ル
-(CH2)n-基、アリ−ル-(CH2)nCO-基（nは1-6個の整数で
あり、アリ−ルは炭素環式または複素環式の単環式また
は多環式の芳香族環系を示し、この環系は水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、カルバモイル基、N-アルキルカルバ
モイル基、N,N-ジアルキルカルバモイル基、カルボキシ
アルキル基、または、3-6個の炭素原子を有するアルキ
レン基によりN,N-ジ置換されたアミノ基を示す。）、2-
4個の炭素原子を有するアルケニル基、3-8個の炭素原子
を有するアルキレン基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、-CH=CHR9、-CH=CH-CH=CH-R9（R9
はアルキル基、シアノ基、置換アルキル基（ヒドロキシ
基、アルカノイル基、アリ−ル基、アルコキシ基により
一部の水素原子が置換されている）、-(CH2)nOR10、-(C
H2)nSR10、-(CH2)nN(R10)2を示す。nは1-4個の整数であ
り、R10は水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ア
リ−ル基を示し、窒素に２つのR10が結合している場合
はそれぞれ同一または異なる。）、または-CH=NOR 11（R
11は水素原子またはアルキル基）を示し、 Ｒ2、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を示し、 Ｘはフェニルスルフィニル基等の脱離基を示す。］で表
される化合物に、一般式 【化５】 ［上記式において、 Ｒ5は水素原子またはアルキル基を示し、 Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8は同一または異なって、水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、アルキルスルホニル基、または、OR
10、SR10、N(R1 0)2（式中、R10は水素原子、アルキル
基、アルカノイル基、アリ−ル基を示し、窒素に２つの
R10が結合している場合はそれぞれ同一または異な
る。）を示す。]で表される化合物を反応させる工程を
含む請求項１又は２に記載の6',7'-ジヒドロスピロ[2H-
ベンゾ[f]インデン-2,8'-8'H-シクロペンタ[g]イソキノ
リン]-1,3-ジオン誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP24634798A JP4351310B2 (ja) | 1998-08-31 | 1998-08-31 | 新規スピロ系多環式化合物及びその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
| JP2000072752A true JP2000072752A (ja) | 2000-03-07 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005527541A (ja) * | 2002-03-26 | 2005-09-15 | バイオフロンテラ・ディスカバリー・ゲーエムベーハー | フレデリカマイシン−誘導体 |
| JP2005528396A (ja) * | 2002-04-17 | 2005-09-22 | バイオフロンテラ・ディスカバリー・ゲーエムベーハー | フレデリカマイシン誘導体 |
| JP2005538069A (ja) * | 2002-07-09 | 2005-12-15 | バイオフロンテラ・ディスカバリー・ゲーエムベーハー | 腫瘍治療用の医薬品としてのフレデリカマイシン−誘導体 |
| EP2172457A2 (de) | 2002-03-26 | 2010-04-07 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
| CN113735771A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-12-03 | 齐鲁工业大学 | 一种氟烷基取代的二氢异喹啉衍生物及其合成方法 |
-
1998
- 1998-08-31 JP JP24634798A patent/JP4351310B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| EP2172457A2 (de) | 2002-03-26 | 2010-04-07 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
| JP4663986B2 (ja) * | 2002-03-26 | 2011-04-06 | ツェントファーム・ゲーエムベーハー | フレデリカマイシン−誘導体 |
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