FI74002C - Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74002C FI74002C FI833916A FI833916A FI74002C FI 74002 C FI74002 C FI 74002C FI 833916 A FI833916 A FI 833916A FI 833916 A FI833916 A FI 833916A FI 74002 C FI74002 C FI 74002C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- alkyl
- acid
- azadiene
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
74002
Menetelmä β-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av β-karbolinderivat
Keksintö koskee menetelmää β-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi patenttivaatimuksessa määritellyn menetelmän 5 mukaisesti.
Karboliinijohdannaiset, erityisesti substituoidut β-karboliinijohdannaiset, ovat viime aikoina lääkeainetutki-muksessa olleet suuren mielenkiinnon kohteena, koska niillä on lukuisia hyödyllisiä terapeuttisia vaikutuksia keskus-10 hermostoon. Niillä on esimerkiksi kouristuksia estävä, tuskaa lievittävä, lihaksia rentouttava ja rauhoittava vaikutus.
Tälle yhdisteryhmälle annettu merkitys heijastuu suuressa joukossa patenttihakemuksia, joista voidaan esim. mainita: DE-OS 30 15 816, DE-OS 30 23 567, DE-OS 30 48 318 ja 15 US-PS 3 202 667.
R-substituentti kaavoissa I ja II voi olla aromaattisen renkaan asemissa 5, 6, 7 tai 8, vastaavasti asemissa 4, 5, 6 tai 7, jolloin rengas voi olla mono- tai disubsti-tuoitu R-substituentilla. R tarkoittaa vetyä, halogeenia 20 tai mielivaltaista orgaanista tähdettä.
Halogeeniatomina tulee kysymykseen fluori, kloori, bromi ja jodi. Orgaanisena tähteenä voidaan erityisesti mainita: alkyyli-, alkoksialkyyli- ja alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, metyleenidioksidi-, bentsyylioksi-, sya-25 no-, alkoksikarbonyyli- ja dialkyyliaminoryhmät, joissa kussakin on 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa.
Kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä B-karboliinien valmistamiseksi on se epäkohta että ne käsittävät useita vaiheita ja ettei saanto aina ole tyydyttävä (R.A. Abramo-30 vitch ja J. D. Spenser, Advances in Heterocycl. Chemistry,
Voi. 3, sivu 79).
Tyypillisellä karboliinisynteesillä on seuraava reak-tiokaavio 2 74002
Reaktiokaavio Γ·^\ ....._
"“'Ο-J
~!\X
H
^ V ^cn 11 ~c 1“ J ' c"’ il XX__ΧΧ/°“ΕΙ » -1— Jl \ pCOOF.t 3
^ N ^ N-COCH
H H 1
\K
^^COOI, H n,|2
H
-Cenc .
/ ‘ ^ 0 υ K1 M 6n M ('h X ^ " 4^\ X^N 7
Xs^XX- Np-karboliini II
74002
Indolista (1), formaldehydistä ja sekundäärisestä amiinista valmistetaan gramiini, vastaavasti gramiinianalogi-nen yhdiste (2), joka reaktiolla asetamidomalonihappoeste-rin kanssa eraäskatalyysissä muuttuu tryptofaanin esiasteek-5 si (3).
Kaikkien suojaryhmien poislohkaisemisen ja dekarboksy-loinnin jälkeen muodostuu raseeminen tryptofaani (4) ja esteröinnin jälkeen tryptofaaniesteri (5), josta aminoryh-män asyloinnin ja renkaansulkemisen jälkeen Bischler-Na-10 pieralski -reaktiolle mainituissa olosuhteissa muodostuu 3,4-dihydro-S-karboliini (6a) ja Pictet-Spengler-reaktiolle mainituissa olosuhteissa muodostuu tetrahydro-p»-karboliini (6b), joka dehydrattaessa muuttuu karboliiniksi (7).
Useiden synteesivaiheiden ohella, niihin liittyvine 15 aika- ja saantohäviöineen, voidaan erityisesti renkaansulkemisen sekä Bischler-Napieralski- että Pictet-Spengler-menetelmän mukaisesti menetelmän lukuisista parannuksista huolimatta suorittaa vain alhaisin saannoin, jolloin muodostuu herkkiä, osittain hydrattuja välituotteita, jotka voi-20 vat aiheuttaa erilaisia sivureaktioita. Di- ja tetrahydro- karboliinien dehydraus tapahtuu myös usein alhaisin saannoin.
Näin ollen on pidettävä menetelmäteknisesti erittäin tärkeänä edistysaskeleena mikäli onnistutaan suorittamaan renkaansulkureaktio tyydyttämättömälle esiasteelle, joka 25 on esim. dehydrotryptofaanijohdannainen, jolle menetelmälle yksinkertainen valmistusmenetelmä tarvittavia dehydrotryptofaani johdannaisia varten olisi edellytyksenä.
Saavutettaisiin toinen tärkeä menetelmätekninen edistysaskel mikäli tämä renkaansulkureaktio onnistutaan suo-30 rittamaan dehydrotryptofaanijohdannaiselle siten, että 1,2-dehydrokarboliinijohdannaisen asemesta muodostuu aromaattinen karboliinisysteemi.
Optimaalinen menetelmämuunnos karboliinien valmistamiseksi edellyttää sen että edellämainitut vaatimukset ja 35 päämäärät voidaan yhdistää yhdessä reaktiosarjassa, jolloin 4 74002 reaktio tapahtuu myös kohdespesifisesti; tämä tarkoittaa että hypoteettinen reaktio antaa esim. ainoastaan haluttua β-karboliinia ilman muita karboliiniepäpuhtauksia.
On osoittautunut että patenttivaatimuksessa annetun 5 yleisen kaavan II mukaisen indolin ja patenttivaatimuksessa annetun yleisen kaavan III mukaisen atsabutadieenin välisessä reaktiossa muodostuu haluttua yleisen kaavan I mukaista β-karboliinia hyvällä saannolla.
Yllättävästi reaktio tapahtuu kohdespesifisesti muo-10 dostaen β-karboliineja. Sivureaktioita, kuten esim. γ-karbo-liinien muodostumista, ei havaita.
Keksinnön mukainen reaktio tapahtuu hapon läsnäollessa 50 - 200°C:n edulli'esti 75 - 150°C:n lämpötilassa. Reaktio suoritetaan esimerkiksi siten, että indolijohdannaista ja 15 atsabutadieenia kuumennetaan orgaanisissa hapoissa, kuten esim. muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa tai trifluoroetikkahapossa, tai epäorgaanisessa väliaineessa, kuten esim. fosforihapossa, polyfosforihapossa tai fosfori-oksikloridissa, laimennusaineena voidaan käyttää myös inert-20 tiä orgaaanista liuotinta, kuten esim. tolueenia, etyyliasetaattia, dioksaania, dimetoksietaania, asetonitriiliä ja muita.
Reaktiossa voidaan käyttää myös katalyyttisiä määriä mineraalihappoa, kuten rikkihappoa, suolahappoa, perkloori-25 happoa ja muita, inerteissä laimennusaineissa (kuten edellä mainittiin).
Reaktio päättyy usean tunnin jälkeen. Reaktion kulkua voidaan seurata esimerkiksi ohutkerroskromatografoimalla.
Kun lähtöaine on noin 3-10 tunnin kuluttua reagoinut, 30 käsitellään reaktioseosta edelleen sinänsä tunnetulla tavalla.
Saadut substituoidut karboliinijohdannaiset voidaan substituoida edelleen käyttäen tunnettuja kemiallisia menetelmiä, vastaavasti voidaan läsnäolevat substituentit muuttaa edelleen siten että keksinnön mukaisen menetelmän avul-35 la voidaan valmistaa lukuisia β-karboliinijohdannaisia.
5 74002
Yleisen kaavan III mukaisen atsabutadieenin valmistusta havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä: 1. ) 3-dimetyyliamino-2-(dimetyyliaminometyleeniamino)ak- ryylihappoetyyliesteri (atsadieeni 1_) 5 - a) W. Kantlehner et. ai.'in mukaan Liebigs Ann. Chem. 1980, 344.
b) 3,1 g vastatislattua glysiinietyyliesteriä saatetaan reagoimaan 17,7 g:n kanssa dimetyyliformamidi-dietyyliase- 10 taalia ja 0,3 g:n kanssa kalium-tert.-butylaattia ja kuumennetaan sitten 80°C:ssa (haudelämpötila) ja sen jälkeen vähitellen 160°C:ssa (haudelämpötila) jolloin muodostunut alkoholi ja muut haihtuvat aineosat tislataan pois. 5 tunnin kuluttua käsitellään tislausjäännöstä fraktioivasti 15 tislaamalla suurtyhjössä, sen jälkeen vielä kerran tislaamalla "kuulaputkessa" Saanto: 3,6 g (54%); kiehumapiste 150-160°C ( 0,05 torria); kaasukromatograafinen puhtaus: 97%, n£5 1,5550.
2. ) 3-dimetyyliamino-2-(dimetyyliaminometyleeniamino)- 20 krotonihappoetyyliesteri (atsadieeni 2).
Seosta, jossa on 4,7 g N-(dimetyyliaminometyleeni)-glysiinietyyliesteriä (W. Kantlehner et ai., Liebigs Ann. Chem. 1980, 344), 8 g dimetyyliasetamidi-dimetyyliasetaalia ja 0,4 g kalium-tert.-butylaattia, kuumennetaan 8 tuntia 25 samalla tavalla kuin kohdassa 1b) tislaamalla pois muodostuneet alkoholit ja käsittelemällä sitten fraktioivasti tislaamalla.
3. ) 2-dimetyyliamino-1-(dimetyyliaminometyleeniamino)- eteenifosfonihappodietyyliesteri (atsadieeni 3).
30 Seosta, jossa on 3,7 g aminometaanifosfonihappo-dietyy- liesteriä ja 15 g tert.-butyylioksi-Ν,Ν,N1,N'-tetrametyyli-metaanidiamiinin aminaaliesteriä, kuumennetaan 6 tuntia noin 160°C:ssa. Kuumennusjäännöksen fraktioivan tislaami-sen jälkeen "kuulaputkessa" 160-165°C:ssa 0,03 mm:ssa saa-35 daan 4,2 g (69%) edellä mainittua yhdistettä.
6 74002 2 11 4.) N -(2-dimetyyliamino-1-fenyylivinyyli)-N ,N -dimetyyli- formamidiini (atsadieeni £) W. Kantlehner et ai., Liebigs Ann. Chem. 1980, 344. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukais-5 ta menetelmää.
Esimerkki 1: g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri 12 g indolia ja 3,2 g 3-dimetyyliamino-2-(dimetyyli-aminometyleeniaminoakryylihappoetyyliesteriä (atsadieenia 2) 10 liuotettiin 17 ml:aan jääetikkaa typpiatmosfäärissä ja kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen niin kauan että ohut-kerroskromatogrammissa ei ollut havaittavissa lähtöindolia (6 tuntia). Suurin osa liuottimesta tislattiin pois, minkä jälkeen kaadettiin veteen ja kiteet suodatettiin pois. Uu-15 delleenkiteyttämisen jälkeen asetonitriilistä saatiin 1,45 g (60%) otsikkoyhdistettä, sul.p. 234°C.
Esimerkki 2: 5- metyyli-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 20 4-metyyli-indolia ja atsadieenia 1_ valmistettiin otsikkoyh-diste, sul.p. 264-266°C.
(tolueeni-tetrahydrofuraanista).
Esimerkki 3; 6- metyyli-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri 25 Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 5- metyyli-indolia ja atsadieenia valmistettiin otsikko-yhdiste, sul.p. 254-256° (etanolista).
Esimerkki 4; 6- f luori-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri 30 Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 5- fluori-indolia ja atsadieenia _1_ valmistettiin otsikkoyhdis-te, sul.p. 293-294° (asetonitriilistä).
7 74002
Esimerkki 5: 8-metoksi-B-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 7- metoksi-indolia ja atsadieeniä 2 valmistettiin otsikkoyh-5 diste, sul.p. 273-274°C (tolueeni-tetrahydrofuraanista).
Esimerkki 6: 6-bentsyylioksi-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 5-bentsyylioksi-indolia ja atsadieeniä 2 valmistettiin ot-10 sikkoyhdiste, sul.p. 261-263°C (etanoli-tetrahydrofuraanista). Esimerkki 7: 5-bentsyylioksi-3-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 4- bentsyylioksi-indolia ja atsadieeniä 2 valmistettiin ot-15 sikkoyhdiste, sul.p. 281-283°C (dimetyyliformamidista).
Esimerkki 8; 5- etoksimetyyli-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 4- etoksimetyyli-indolia ja atsadieenia 2 saatiin yhdiste.
20 Esimerkki 9: 5- etoksimetyyli-8-karbolin-3-fosfonohappodietyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 4-etoksimetyyli-indolia ja 2-dimetyyliamino-1-(dimetyyliami-nometyleeniamino)-eteenifosfonohappodietyyliesteriä (atsa-25 dieenia 2) saatiin otsikkoyhdiste.
Esimerkki 10: 8- karbolin-3-fosfonohappodietyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä indolia ja atsadieenia 3 saatiin otsikkoyhdiste.
30 Esimerkki 11: 3-fenyyli-8-karboliini
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 2 11 indolia ja N -(2-dimetyyliamino-1-fenyylivinyyli)-N ,N -di- metyyliformamidiinia (atsadieenia 2) saatiin otsikkoyhdiste.
8 74002
Esimerkki 12: 4- metyyli-g-karbolin-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä indolia ja 3-dimetyyliamino-2-(dimetyyliaminometyleeniami-5 no)-krotonihappoesteriä (atsadieenia 2) saatiin otsikkoyh-diste.
Esimerkki 13; 5- bentsyylioksi-g-karbolin-3-fosfonihappodietyyliesteri
Esimerkissä 1 mainitulla menetelmällä ja käyttämällä 10 4-bentsyylioksi-indolia ja atsadieenia 3 saatiin otsikkoyh-diste.
Esimerkki 14: g-karbolin-3-fosfonohappomonoetyyliesteri
Esimerkissä 10 mainitulla menetelmällä käyttäen mukana 15 katalyyttisiä määriä rikkihappoa saatiin otsikkoyhdiste. Esimerkki 15; 5-metyyli-3-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-(.-karboliini Liuokseen, jossa on 460 mg Azadien 5:ttä [l,4-bis(di-metyyliamino)-3-(3-etyyli)-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2-atsa-20 1,3-butadieeni] 1 mlsssa dikloorimetaania, sekoitetaan -30 °C:ssa 0,5 ml trifluorietikkahappoa ja sekoitetaan 10 minuuttia. Sitten lisätään liuos, jossa on 130 mg 4-metyyli-indo-lia 1 mlrssa dikloorimetaania ja sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä. Dikloorimetäänin haihduttamisen jälkeen sekoi-25 tetaan jäännökseen 1 ml jääetikkaa ja kuumennetaan 2 tuntia 150 °C:ssa, lopuksi se kaadetaan kaliumkarbonaattiliuokseen ja imusuodatetaan. Raakatuote kromatografoidaan piihappogee-lillä. Saadaan 150 mg (54 %) otsikkoyhdistettä, sul.p. 303 °C (etanoli).
30 l,4-bis(dimetyyliamino)-3-(3-etyyli-l,2,4)-oksadiatsol-5-yyli)-2-atsa-l,3-butadieeni (Azadien 5)
Seosta, jossa on 11,5 g 5-aminometyyli-3-etyyli-l,2,4-oksadiatsolia ja 24 ml dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, kuumennetaan 7 tuntia 80 °C:ssa; tällöin tislataan pois 10 35 ml syntynyttä metanolia. Kun on lisätty vielä 12 ml DMF-ase-taalia, seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sit- 9 74002 ten jakotislataan. 155-160 °C:ssa ja 0,03 torrissa tislautu-va fraktio (Azadien 5) saadaan 72 %:n saannolla teoreettisesta n20D 1,5908).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-etyyli-5-(ftaali-imidometyyli)-l,2,4-oksadiatsoli
Liuokseen, jossa on 65,7 g ftaali-imidoetikkahappoa 500 mlrssa THF:ää (abs.) lisätään 40 °C:ssa suspensio, jossa on 26,0 g karbonyylidi-imidatsolia 250 mlrssa THFrää. Yhden tunnin kuluttua ei havaita enää kaasunmuodostusta. Nyt lisätään liuos, jossa 28,2 g propionamidoksiimia 50 mlrssa THFrää ja sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämmössä. Kun sakka on suodatettu erilleen, suodos haihdutetaan tyhjössä ja kun on lisätty 500 ml kuivaa ksyleeniä, keitetään palautusjäähdyttäen vedenerottimella varustetussa laitteessa. Vielä kuuma liuos erotetaan öljymäisstä jäännöksestä ja haihdutetaan tyhjössä. Kun on kiteytetty etanolista, saadaan 31,5 g (76,5 % laskettuna karbonyylidi-imidatsolista) oksadiatsolia, jonka sul.p. on 106-107 °C.
5-aminometyyli-3-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Suspensio, jossa on 32,2 g ftaali-imidiä 250 mlrssa me-tanolia, sekoitetaan huoneenlämmössä 4,5 g:aan (140 mmoolia) hydratsiinia, jolloin aine liukenee nopeasti. Reaktioseosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen, sitten muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään metanolilla ja suodos haihdutetaan. Kun jäännös on lietetty dietyylieetteriin, suodatetaan uudelleen, haihdutetaan ja öljy tislataan kuulaputkes-sa, kieh.p. 90-100 °C, 0,03 torria. Saanto 14,87 g (91,6 % teoreettisesta); n2^ 1,4691.
Claims (1)
10 74002 Patenttivaatimus: Uusi menetelmä 3-karboliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava I on H jossa R on vety, halogeeni, Ci_4~alkyyli, joka voi olla substituoi-tu Ci_4-alkoksilla, Ci_4~alkoksi, bentsyylioksi tai -CN 5-, 6-, 7- tai 8-asemassa, R* tarkoittaa vetyä tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R3 on fenyyli, -COOalkyyli, -P03(alkyyli>2 tai O-N <A alkyyli joissa kulloinkin on 1-3 hiiliatomia alkyylitähteessä, tunnettu siitä, että indoli, jonka yleinen kaava II on R~^7^X.n J (II) H jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan atsabutadieenin kanssa, jonka yleinen kaava III on 11 74002 Α' Β· ""Ν'" r^Vr3 H M ν' A-"-B jossa A ja B sekä A’ja B1 kukin tarkoittavat 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, hapon läsnäollessa 50 - 200 °C:n lämpötilassa. Patentkrav? Nytt förfarande för framställning av P-karbolinderivat med den allmänna formeln I R4 :::· R_^^—<0 : H i vilken R är väte, halogen, Ci_4~alkyl, som kan vara substituerad med Ci-4-alkoxi, Ci_4-alkoxi, bensyloxi eller -CN i 5-, 6-, 7-eller 8-ställningen R4 betecknar väte eller alkyl med 1-3 kolatomer och R3 är fenyl, -COOalkyl, -P03(alkyl)2 eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3240511 | 1982-10-29 | ||
| DE19823240511 DE3240511A1 (de) | 1982-10-29 | 1982-10-29 | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833916A0 FI833916A0 (fi) | 1983-10-26 |
| FI833916A FI833916A (fi) | 1984-04-30 |
| FI74002B FI74002B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74002C true FI74002C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=6177151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833916A FI74002C (fi) | 1982-10-29 | 1983-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705856A (fi) |
| EP (1) | EP0110813B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5989677A (fi) |
| AT (1) | ATE33650T1 (fi) |
| AU (1) | AU565501B2 (fi) |
| DE (2) | DE3240511A1 (fi) |
| DK (1) | DK157755C (fi) |
| ES (1) | ES8405795A1 (fi) |
| FI (1) | FI74002C (fi) |
| HU (1) | HU189767B (fi) |
| IE (1) | IE56203B1 (fi) |
| NO (1) | NO160713C (fi) |
| ZA (1) | ZA838075B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3335323A1 (de) | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US5331006A (en) * | 1990-08-31 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Amino acid analogs as CCK antagonists |
| WO1992004025A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-19 | Warner-Lambert Company | Amino acid analogs as cck antagonists |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US20040253891A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-12-16 | Schierenbeck Alan W. | Composite structure for protective garment |
| US20050137220A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-06-23 | Pharmacia Corporation | Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| US7730739B2 (en) * | 2003-09-13 | 2010-06-08 | Fuchs Mark D | Portable cooler with built-in refrigerant cubes |
| CA2719412A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2919891A1 (de) * | 1979-05-17 | 1980-12-04 | Bayer Ag | Substituierte 4-amino-2-aza-1,3- butadiene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von heterocyclischen verbindungen |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1982
- 1982-10-29 DE DE19823240511 patent/DE3240511A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-15 DE DE8383730099T patent/DE3376323D1/de not_active Expired
- 1983-10-15 EP EP83730099A patent/EP0110813B1/en not_active Expired
- 1983-10-15 AT AT83730099T patent/ATE33650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-18 JP JP58193591A patent/JPS5989677A/ja active Pending
- 1983-10-26 FI FI833916A patent/FI74002C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-27 AU AU20632/83A patent/AU565501B2/en not_active Ceased
- 1983-10-28 HU HU833710A patent/HU189767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 IE IE2530/83A patent/IE56203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 ZA ZA838075A patent/ZA838075B/xx unknown
- 1983-10-28 DK DK495483A patent/DK157755C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 NO NO833943A patent/NO160713C/no unknown
- 1983-10-28 ES ES526897A patent/ES8405795A1/es not_active Expired
- 1983-10-28 US US06/546,356 patent/US4705856A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE832530L (en) | 1984-04-29 |
| AU565501B2 (en) | 1987-09-17 |
| DK495483D0 (da) | 1983-10-28 |
| ES526897A0 (es) | 1984-07-01 |
| ATE33650T1 (de) | 1988-05-15 |
| FI74002B (fi) | 1987-08-31 |
| FI833916A (fi) | 1984-04-30 |
| NO833943L (no) | 1984-04-30 |
| DE3240511A1 (de) | 1984-05-03 |
| NO160713C (no) | 1989-05-24 |
| ES8405795A1 (es) | 1984-07-01 |
| AU2063283A (en) | 1984-05-03 |
| IE56203B1 (en) | 1991-05-22 |
| DK495483A (da) | 1984-04-30 |
| HU189767B (en) | 1986-07-28 |
| EP0110813A2 (en) | 1984-06-13 |
| NO160713B (no) | 1989-02-13 |
| FI833916A0 (fi) | 1983-10-26 |
| JPS5989677A (ja) | 1984-05-23 |
| EP0110813A3 (en) | 1985-05-15 |
| EP0110813B1 (en) | 1988-04-20 |
| DE3376323D1 (en) | 1988-05-26 |
| DK157755C (da) | 1990-07-09 |
| ZA838075B (en) | 1984-06-27 |
| DK157755B (da) | 1990-02-12 |
| US4705856A (en) | 1987-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74002C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av - karbolinderivat. | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| JP4138022B2 (ja) | テトラヒドロピリド化合物 | |
| US4705857A (en) | Indole derivatives, process for producing them and their use as intermediates | |
| US20040048832A1 (en) | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| SE446003B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat | |
| Boisbrun et al. | A Convenient Synthesis of Indole‐Substituted 2‐Pyrrolidones and Their Cyclized Derivatives | |
| US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
| WO2002022618A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| EP1685104B1 (en) | Processes for the preparation of n-substituted phthalimides | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| CN111808072B (zh) | 一种3-甲酰基吲哚衍生物的合成方法 | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| JP4922761B2 (ja) | 置換された複素環化合物の合成 | |
| WO2015177801A1 (en) | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound | |
| RU2314296C2 (ru) | Способ получения имидазолильных соединений | |
| JP2023120513A (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
| SU624575A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (2,3- )пиримидина | |
| Janciene et al. | Cyclocondensation of 1, 5-Substituted 7-Amino-Tetrahydro-1, 5-Benzodiazepin-2-Ones with?,?-Unsaturated Ketones | |
| PL194479B1 (pl) | Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych | |
| JPS5813546B2 (ja) | シンキナピリドピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ | |
| JP2002167386A (ja) | ３環式縮合複素環誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |