JP2002167386A - ３環式縮合複素環誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有す
る３環式縮合複素環誘導体及びその中間体の簡便かつ工
業的に有利な製造法の提供。 【解決手段】 下記式で表される反応に従って目的化合
物を製造する。具体的な化合物としては８−［３−〔１
−〔（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジ
ニル〕−１−オキソプロピル〕−１，２，５，６−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン
−４−オン等があげられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する３環式縮
合複素環誘導体およびその中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を有する３環式縮合複素環誘導体およびその中間体
は、ハロゲン系の溶媒中で塩化アルミニウム存在下、３
環式縮合複素環に酸クロリドをフリーデル・クラフツ反
応させることにより合成する方法が報告されている（特
開平７−２０６８５４号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記のような従来の製
造法では、反応溶媒として環境汚染物質であり使用が著
しく制限されている１，２−ジクロロエタンや塩化メチ
レンを用いることや工程数が多いことから、安価で簡便
な３環式縮合複素環誘導体およびその中間体の製造法が
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、３環式縮
合複素環誘導体の製造法を種々検討した結果、３環式縮
合複素環とピペリジンカルボン酸誘導体とをポリりん酸
の存在下で脱水縮合させると、３環式縮合複合環の目的
とする特定の位置にピペリジンカルボン酸誘導体が結合
し、目的の誘導体を収率良く、安価かつ簡便に得ること
ができ、この方法が工業的規模で十分満足できる製造法
であることを初めて見出し、これらの知見に基づいて鋭
意研究し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）式

【化１６】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
表される化合物またはその塩と式

【化１７】 ［式中、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよいアル
キル基または置換基を有していてもよいアシル基を、ｎ
は１ないし６の整数を示す。］で表される化合物または
その塩とをりん化合物存在下で反応させることを特徴と
する、式

【化１８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（２）りん化合物がポリりん
酸である前記（１）記載の製造法、（３）式

【化１９】 が式

【化２０】 ［式中、Ａ''環およびＢ''環はそれぞれ置換基を有して
いてもよい含窒素複素環を示す。］である前記（１）記
載の製造法、（４）Ｒが置換基を有していてもよいアシ
ル基である前記（１）記載の製造法、（５）Ｒがアセチ
ル基である前記（１）記載の製造法、（６）,２,５,６
−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノ
リン−４−オンと１−アセチル−４−ピペリジンプロピ
オン酸とをりん化合物存在下で反応させることを特徴と
する８−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−
１−オキソプロピル−１,２,５,６−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの製
造法、（７）式

【化２１】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
表される化合物またはその塩と式

【化２２】 ［式中、Ｒ'は置換基を有していてもよいアシル基を、
ｎは１ないし６の整数を示す。］で表される化合物また
はその塩とをりん化合物存在下で反応させ、得られた式

【化２３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を、脱アシル化させることを特徴とす
る、式

【化２４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（８）約１〜約６規定塩酸で
脱アシル化させる前記（７）記載の製造法、（９）１,
２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉ
ｊ］キノリン−４−オンと１−アセチル−４−ピペリジ
ンプロピオン酸とをりん化合物存在下で反応させ、得ら
れた８−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−
１−オキソプロピル−１,２,５,６−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンを脱
アセチル化させることを特徴とする８−［３−（４−ピ
ペリジニル）−１−オキソプロピル］−１,２,５,６−
テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリ
ン−４−オンの製造法、（１０）式

【化２５】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
表される化合物またはその塩と式

【化２６】 ［式中、Ｒ'は置換基を有していてもよいアシル基を、
ｎは１ないし６の整数を示す。］で表される化合物また
はその塩とをりん化合物存在下で反応させ、得られた式

【化２７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を、脱アシル化させ、得られた式

【化２８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩と式

【化２９】 ［式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を、Ｗは脱離基を示す。］で表される化合物またはその
塩とを反応させることを特徴とする、式

【化３０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（１１）Ｃ環がハロゲンで置
換されたベンゼン環である前記（１０）記載の製造法、
（１２）１,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ
［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと１−アセチル
−４−ピペリジンプロピオン酸とをりん化合物存在下で
反応させ、得られた８−［３−（１−アセチル−４−ピ
ペリジニル）−１−オキソプロピル−１,２,５,６−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン
−４−オンを脱アセチル化させ、得られた８−［３−
（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピル］−１,２,
５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉ
ｊ］キノリン−４−オンと３−フルオロベンジルクロラ
イドとを反応させることを特徴とする８−［３−［１−
［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニ
ル］−１−オキソプロピル］−１,２,５,６−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−
オンの製造法などに関する。

【０００５】前記式中、Ａ環またはＢ環で表される「置
換基を有していてもよい複素環」における「複素環」と
しては、例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子な
どから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５
ないし９員環などが用いられる。具体的には例えば、ピ
リジン，ピラジン，ピリミジン，イミダゾール，フラ
ン，チオフェン，ピロリジン，ピペリジン，ヘキサメチ
レンイミン，テトラヒドロフラン，ピペラジン，モルホ
リン，チオモルホリンなどが用いられる。特に、１個の
ヘテロ原子あるいは同一または異なる２個のヘテロ原子
を含有する５ないし９員環の非芳香性複素環（例えば、
ピロリジン，ピペリジン，ヘキサメチレンイミン，テト
ラヒドロフラン，ピペラジン，モルホリン，チオモルホ
リンなど）などが好ましい。特に、例えば窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を
含有する非芳香性複素環や、１個の窒素原子と窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ
原子を含有する非芳香性複素環などが繁用される。

【０００６】Ａ環またはＢ環で表される「ヘテロ原子を
含んでいてもよい５ないし８員環」としては５ないし８
員複素環または炭素環が用いられ、置換基を有していて
もよい。該５ないし８員炭素環はベンゼン環であって
も、飽和または不飽和の環であってもよく、例えば、ベ
ンゼン，シクロペンタン，シクロペンテン，シクロヘキ
サン，シクロヘキセン，シクロヘキサジエン，シクロヘ
プタン，シクロヘプテン，シクロヘプタジエンなどが用
いられる。またＡ環またはＢ環がヘテロ原子を環内に有
している場合、すなわち複素環の場合、ヘテロ原子とし
ては、例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子などか
ら選ばれる１ないし３個が用いられ、該Ａ環またはＢ環
は芳香性、非芳香性どちらでもよく、芳香性複素環とし
ては、ピリジン，フラン，チオフェンなどが用いられ
る。非芳香性複素環としては、Ａ環またはＢ環で示した
非芳香性複素環などが好ましい。

【０００７】すなわち、化合物（Ｉ）としては、例えば
１Ｈ，３Ｈ−ナフト〔１,８−cd〕〔１,２〕オキサジ
ン、ナフト〔１,８−de〕−１,３−オキサジン、ナフト
〔１,８−de〕−１,２−オキサジン、１,２,２ａ,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ〔cd〕インドール、２,３,
３ａ,４,５,６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔de〕キ
ノリン、４Ｈ−ピロロ〔３,２,１−ij〕キノリン、１,
２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３,２,１−i
j〕キノリン、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３,２,
１−ij〕キノリン、１Ｈ,５Ｈ−ベンゾ〔ij〕キノリジ
ン、アゼピノ〔３,２,１−hi〕インドール、１,２,４,
５,６,７−ヘキサヒドロアゼピノ〔３,２,１−hi〕イン
ドール、１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕〔１〕ベンズア
ゼピン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔３,２,１−jk〕〔１〕ベンズアゼピン、１,２,５,６,
７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１−jk〕
〔１〕ベンズアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン
ズ〔de〕イソキノリン、１,２,３,４,４ａ,５,６,７−
オクタヒドロナフト〔１,８−bc〕アゼピン、２, ３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３,２,１
−jk〕〔１〕ベンズアゼピンなどが挙げられる。

【０００８】化合物（Ｉ）としては、例えば、式

【化３１】 ［式中、Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を、
その他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩などが好ましい。

【０００９】化合物（Ｉ）としては、式

【化３２】 ［式中、Ａ'環は置換基を有していてもよい５または６
員含窒素複素環を、Ｂ'環は置換基を有していてもよい
５ないし７員含窒素複素環を示す。］で表される化合物
またはその塩、すなわち、式

【化３３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩がより好ましい。化合物（Ｉ）として
は、式

【化３４】 ［式中、Ａ''環およびＢ''環はそれぞれ置換基を有して
いてもよい含窒素複素環を示す。］で表される化合物ま
たはその塩が最も好ましい。

【００１０】Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよ
く、その置換基はＡ環およびＢ環の任意の炭素原子上に
置換していてもよい。この置換基としては例えばハロゲ
ン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、
Ｃ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，
プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシな
ど）、Ｃ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオなど）、アミノ基、モノまた
はジＣ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノなど）、例えば炭素原子と１個の窒素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子などから選
ばれるヘテロ原子を１ないし３個有していてもよい５な
いし７員環状アミノ基（例えば、ピロリジノ，ピペリジ
ノ，モルホリノ，チオモルホリノなど）、Ｃ_１−４アル
キル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，
プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ_１−４
アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニ
ルアミノ，エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_１−４ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル
基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニル，プ
ロピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノまたは
ジＣ_１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、メチル
カルバモイル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ_１−６ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチ
ルスルホニル，プロピルスルホニルなど）などから選ば
れた１ないし５個が用いられる。それらのうち、オキソ
基、メチルなどのＣ_１−６アルキル基などが好ましく、
とりわけオキソ基が好ましい。

【００１１】Ａ環およびＢ環が環中に窒素原子を有する
時、その窒素原子上に置換基を有していてもよい。すな
わち、Ａ環およびＢ環は環中に、 ＞Ｎ−Ｒ^６ 〔Ｒ^６は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素
基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。〕
を有していてもよい。Ｒ^６で表わされる「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」としては、例えばハロゲン原
子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）、ニトロ基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メト
キシ，エトキシなど）、ヒドロキシ基などから選ばれる
１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ
_１−６アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピルなど）またはＣ_{７− １０}アラルキル
基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチルなど）な
どが好ましい。特に、無置換のベンジル基などが繁用さ
れる。Ｒ^６で表される「置換基を有していてもよいアシ
ル基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フルオ
ロ，クロロ，ブロモ，ヨードなど）、ニトロ基、Ｃ_１
−６アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシな
ど）、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）など
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていても
よい、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、
アセチル，プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_１−６
アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル，エタンス
ルホニルなど）ベンゼンスルホニル、Ｃ_{１ −６}アルコキ
シ−カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）またはベンジ
ルオキシカルボニルなどが好ましい。前記式中、Ａ'
環、Ｂ'環、Ａ''環およびＢ''環における置換基として
は、Ａ環およびＢ環における置換基と同様のものが挙げ
られる。Ａ'環およびＢ'環の置換基としてはオキソ基が
好ましく、Ａ''環およびＢ''環は無置換が好ましい。

【００１２】前記式中、Ｒで表される「置換基を有して
いてもよいアルキル基」としては、例えば（１）ハロゲ
ン原子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）、（２）ニトロ基、（３）Ｃ_１−６アルコキシ基
（例えば、メトキシ，エトキシなど）、（３）ヒドロキ
シ基および（４）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル，
エチルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ロ，ブロモ，ヨードなど）、ニトロ、シアノ、アミノ、
モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチル
アミノなど）、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（例え
ば、メトキシ，エトキシなど）、フェニル−Ｃ_１−４ア
ルコキシ（例えば、ベンジルオキシなど）およびＣ
_１−４アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ
など）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換さ
れていてもよいフェニル基などから選ばれる１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ルなど）が挙げられる。ＲおよびＲ'で表される「置換
基を有していてもよいアシル基」としては、Ｒ ^６で表さ
れる「置換基を有していてもよいアシル基」と同様のも
のが挙げられる。ＲおよびＲ'としては、置換基を有し
ていてもよいアシル基が好ましく、Ｃ_{１ −６}アルキル−
カルボニル基（例、アセチル基）がより好ましい。前記
式中、ｎは１ないし６の整数を示すが、２または３が好
ましく、２がより好ましい。

【００１３】前記式中、Ｃ環で表される「置換基を有し
ていてもよいベンゼン環」としては、例えば、Ｃ_１−６
アルキル（例えば、メチル，エチルなど）、ハロゲン原
子（例えば、フルオロ，クロロ，ブロモ，ヨードな
ど）、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，エチル
アミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、ヒド
ロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ，エト
キシなど）、フェニル−Ｃ_１−４アルコキシ（例えば、
ベンジルオキシなど）およびＣ_１−４アルキレンジオキ
シ（例えば、メチレンジオキシなど）から選ばれる１な
いし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が
挙げられる。Ｃ環は、フルオロなどのハロゲン原子、ア
ミノなどで置換されたベンゼン環が好ましく、ハロゲン
原子で置換されたベンゼン環がより好ましい。

【００１４】前記式中、Ｗで表される「脱離基」として
は、例えばハロゲン原子（例えば、クロロ，ブロモ，ヨ
ードなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アル
キルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキ
シ，エタンスルホニルオキシ，トリフルオロメタンスル
ホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ_{６
−１０}アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。該
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホ
ニルオキシ」の置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_１−６アルキルおよびハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６ハロゲン化アルコキシから
選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。「置換基
を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキ
シ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニ
ルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げ
られる。Ｗはクロロなどのハロゲン原子が好ましい。

【００１５】式（Ｉ）、（II）、（II'）、（III）、
（III'）、（IV）および（Ｖ）で表される化合物の塩と
しては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸など）との塩、あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リ
ンゴ酒、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩
が用いられる。さらに各化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性
基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属など、アンモニア）または有
機塩基（例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を
形成してもよい。

【００１６】

【発明の実施の形態】アセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を有する３環式縮合複素環誘導体およびその中間体
として有用である化合物（III）、（IV）または（VI）
の製造法について、以下に述べる。本発明の製造法で
は、化合物（Ｉ）と化合物（II）とをりん化合物存在下
で脱水縮合させ、化合物（III）を得る。化合物（II）
の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、約１〜１０モ
ル、好ましくは約１〜２モルである。本反応に用いられ
るりん化合物としては、ポリりん酸、ポリりん酸エステ
ル、五酸化りん、五酸化りん−りん酸、五酸化りん−メ
タンスルホン酸、オキシ塩化りん−塩化亜鉛(II)などか
ら選ばれる１種または２種以上が挙げられる。このう
ち、ポリりん酸が好ましい。りん化合物の使用量は、化
合物（II）１モルに対し、約１〜１００モル、好ましく
は約１〜２０モルである。反応温度は、通常約０〜１６
０℃、好ましくは約２０〜１２０℃である。反応時間は
通常約０．１〜３０時間、好ましくは約１〜１０時間で
ある。本反応は、りん化合物を溶媒としてそのまま使用
することが好ましい。反応に不活性な溶媒存在下で行っ
てもよい。該「不活性な溶媒」としては、芳香族炭化水
素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼンなど）、エーテル類（例、ジグライム、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジフェニルエーテル、ジオキサン、１,２−ジ
メトキシエタンなど）、脂肪族炭化水素類（例、ヘキサ
ン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、アミド類（例、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミドなど）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル、プロピオニトリルなど）、またはこれら二種
以上の混合物等が用いられる。このうち、トルエン、テ
トラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
が好ましい。化合物（Ｉ）および化合物（II）は、市販
されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、
また、自体公知の方法（特開平７−２０６８５４号）ま
たはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。

【００１７】次に、式（III）においてＲが置換基を有
していてもよいアシル基である化合物、すなわち、化合
物（III'）である場合はさらに脱アシル化させて、化合
物（IV）を得ることができる。本反応は、通常塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の脱アシル化剤を用いる。このうち、
塩酸が好ましく、塩酸の濃度は好ましくは約１〜１２規
定であり、より好ましくは約１〜６規定である。脱アシ
ル化剤の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約１〜
５０モル、好ましくは約２〜５モルである。反応温度
は、通常約２０〜１２０℃、好ましくは約６０〜１００
℃である。反応時間は通常約０．１〜３０時間、好まし
くは約１〜１５時間である。本反応は、１〜１２規定塩
酸を溶媒としてそのまま使用することもあるが、反応に
不活性な溶媒存在下でも行う。該「不活性な溶媒」とし
ては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジグ
ライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化
水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンな
ど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、２-ブタノール、ｔ−ブタノー
ル、２−メチル−２−ブタノールなど）、またはこれら
二種以上の混合物等が用いられる。このうち、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、エタノールなどが好ましい。

【００１８】次に、かくして得られた化合物（IV）また
は式（III）においてＲが水素原子である化合物と化合
物（Ｖ）とを塩基の存在下または非存在下で反応させ、
化合物（VI）を得る。化合物（Ｖ）の使用量は、化合物
（IV）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１
〜３モルである。該「塩基」としては、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カ
ルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキ
シルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジ
シラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドな
ど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチ
ルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）など
のアミン類；またはピリジン、イミダゾール、２，６−
ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基な
ど）、などが挙げられる。このうち、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましい。該「塩基」の
使用量は化合物（Ｖ）１モルに対し、約１〜１０モル、
好ましくは約１〜３モルである。反応温度は、通常約−
１０〜１５０℃、好ましくは約０〜８０℃である。反応
時間は通常約０．１〜３０時間、好ましくは約１〜１５
時間である。本反応は、反応に不活性な溶媒存在下で行
う。該「不活性な溶媒」としては、例えば、芳香族炭化
水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ
フェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１,２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化水素類
（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドなど）、スルホキシ
ド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、１級アルコー
ル類（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、水ま
たはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このう
ち、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、アセ
トニトリルなどが好ましい。本反応は、必要に応じ、無
機塩（例、ヨー化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨー化
カリウム、臭化カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属
塩など）の存在下で行う。かくして得られる化合物（II
I）、（IV）または（VI）は、自体公知の分離手段
（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から
単離、精製することができる。

【００１９】最終目的化合物〔化合物（III）（Ｒが水
素原子である場合を除く）および化合物（VI）〕は、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する。したがっ
て、これらの化合物は老年期痴呆症の予防・治療剤とし
て有用である。また、膀胱排出力改善剤として用いるこ
とができる。例えば、以下の１）から６）等に起因する
排尿障害、特に排尿困難の予防・治療剤として用いるこ
とができる。１）前立腺肥大症、２）膀胱頸部閉鎖症、
３）神経因性膀胱、４）糖尿病、５）手術、および６）
膀胱筋緊張低下。さらに、頻尿、尿失禁等の排尿障害の
予防・治療剤としても有用である。

【００２０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。 ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ） ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ） ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ） ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ） Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔ
ａｎｔ） Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ） ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド^１ Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチ
ルシランを用いてブルッカＤＰＸ ３００（３００ＭＨ
ｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで
示す。

【００２１】実施例１ ８−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−
オキソプロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
の合成 窒素下、１−アセチル−４−ピペリジンプロピオン酸
２．５ｋｇ、１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン２．１
７ｋｇ（１当量）、ポリリン酸２６．０ｋｇを約１０５
℃で８時間攪拌した。約７０℃を維持しながら、約５℃
の冷水１３Ｌをゆっくり滴加した。約５５℃でトルエン
−アセトニトリル混合液（１：１）２５Ｌを添加した。
約５５℃を維持しながら、２５％アンモニア水を滴加
（約５０Ｌ）し、ｐＨを約８．５に調整した。分液し、
水層にトルエン−アセトニトリル混合液（１：１）１０
Ｌを添加し、分液した。有機層を合わせ、液量が約１０
Ｌになるまで濃縮した。約２０℃で残留物にイソプロピ
ルエーテル９Ｌを添加し晶出させた。約２０℃で約１．
５時間、ついで約５℃で約１．５時間攪拌した。析出結
晶を分離し、約５℃に冷却したイソプロピルエーテル−
酢酸エチル混合液（１：１）約６Ｌ、ついで約５℃に冷
却したイソプロピルエーテル１０Ｌで洗浄した。乾燥
し、目的物を結晶として３．７８ｋｇ（収率８５％）得
た。 元素分析 理論値： C: 71.16, H: 7.39, N: 7.90, O: 13.54 分析値： C: 71.20, H: 7.36, N: 7.80¹ H-NMR（CDCl₃）： 1.13-1.19 (2H, m), 1.64-1.79 (5
H, m), 2.09 (3H, s), 2.53 (1H, t), 2.72 (2H, t, J=
9.7Hz), 2.93-3.05 (5H, m), 3.23 (2H, t, J=8.4Hz),
3.80 (1H, d), 4.14 (2H, t, J=8.4Hz), 5.61 (1H, d),
7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s)

【００２２】実施例２ ８−［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの合成８−
［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−オキ
ソプロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−
ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン３．
９５ｋｇ、２Ｎ−ＨＣｌ １９．８Ｌを約８５℃で約１
０時間攪拌した。約３５℃まで冷却後、反応液にトルエ
ン１２Ｌを添加し、分液した。約３０℃を維持しなが
ら、水層に３０％ＮａＯＨを添加（約１０Ｌ）し、ｐＨ
を約１３に調整した。トルエン−アセトニトリル混合液
（１：１）２０Ｌを添加し、分液した。水層にトルエン
−アセトニトリル混合液（１：１）１２Ｌを添加し、分
液した。有機層を合わせ、３０％食塩水１２Ｌを添加
し、分液した。有機層に活性炭３４６ｇ、シリカゲル３
４６ｇを加え、約１５分間撹拌後、不溶物をろ去し、ト
ルエン−アセトニトリル混合液（１：１）６Ｌで洗浄し
た。ろ液を液量が約７Ｌになるまで濃縮した。残留物に
トルエン３Ｌを加え、約４０℃で撹拌した。窒素下、約
３０℃で酢酸６６６ｇを約１５分かけて添加した。約２
５℃で１．５時間、ついで、約５℃で１時間撹拌した。
析出結晶を分離し、約５℃に冷却したトルエン−アセト
ニトリル混合液（１：１）２８Ｌで洗浄した。同湿結晶
をトルエン−アセトニトリル混合液（１：１）６５Ｌに
懸濁させた。３０％ＮａＯＨを添加し（約１０Ｌ）、ｐ
Ｈを１３．５に調整し、分液した。水層にトルエン−ア
セトニトリル混合液（１：１）８Ｌ添加し、分液した。
有機層を合わせ、３０％食塩水１２Ｌで洗浄した。有機
層を３０％食塩水１２Ｌで再度洗浄した。有機層に活性
炭３４６ｇ、シリカゲル３４６ｇを加え、約１５分間撹
拌後、不溶物をろ去し、トルエン−アセトニトリル混合
液（１：１）６Ｌで洗浄した。同操作を二回繰り返し
た。有機層を濃縮した。残留物に水５Ｌを添加し、再濃
縮した。同操作を二回繰り返した。窒素下で、残留物に
水５Ｌを添加し、約２０℃で３０％食塩水５Ｌを約１５
分間で添加した。種晶を加え、約２０℃で１．５時間、
ついで約５℃で１時間撹拌した。窒素下で目的物を分離
し、約５℃に冷却した３０％食塩水４Ｌで洗浄した。乾
燥し、目的物を結晶として１．７８ｋｇ（収率５１％）
得た。 元素分析 理論値： C: 73.05, H: 7.74, N: 8.97, O: 10.24 分析値： C: 72.90, H: 7.65, N: 9.06¹ H-NMR（ CDCl₃）： 1.12-1.22 (2H, m), 1.40-1.50 (1
H, m), 1.64-1.74 (4H,m), 2.59 (2H, td, J=12, 2.4H
z), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 2.93 (2H, t, J=7.5Hz),
3.00-3.10 (4H, m), 3.23 (2H, t, J=8.4Hz), 4.13 (2
H, t, J=8.4Hz), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s)

【００２３】実施例３ ８−［３−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］
−４−ピペリジニル］−１−オキソプロピル］−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−４−オンの合成 ８−［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン６００ｇ、ア
セトニトリル６Ｌ、水０．３Ｌ、炭酸カリウム３４５ｇ
（１．３当量）、３−フルオロベンジルクロリド２７８
ｇ（１当量）を約５５℃で攪拌した。約４５℃を維持し
ながら、水１２Ｌを約２０分間で滴加した。約５５℃で
１．５時間、約２０℃で３時間攪拌した。析出結晶を分
離し、水１５Ｌで洗浄した。同湿結晶を１０％含水メタ
ノール変性エタノール８．０Ｌに懸濁させた。約７０℃
で溶解させ、除塵フィルターを通した。約２０℃でろ液
を１．５時間撹拌、ついで水６．９Ｌを加え、約２０℃
で３時間撹拌した。結晶を分離し、５０％含水メタノー
ル変性エタノール１．８Ｌで２回洗浄した。乾燥し、目
的物を結晶として０．７１ｋｇ（収率８８％）得た。 融点： 114℃ 元素分析 理論値： C: 74.26, H: 6.95, N: 6.66, F: 4.52, O:
7.61 分析値： C: 74.27, H: 6.97, N: 6.53, F: 4.52¹ H-NMR（DMSO-d₆）： 1.16 (2H, qd, J=11.9, 3.5Hz),
1.21-1.30 (1H, m), 1.53 (2H, m), 1.64-1.67 (2H, d,
J=11.9Hz), 1.89 (2H, t, J=11.9Hz), 2.59 (2H, t, J
=7.8Hz), 2.77 (2H, d, J=11.9Hz), 2.94 (2H, t, J=7.
6Hz), 2.97 (2H,t, J=7.8Hz), 3.17 (2H, t, J=8.5Hz),
3.44 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=8.5Hz),7.05 (1H, m),
7.10 (1H, d), 7.12 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35 (1H, t
d, J=7.9,6.1Hz), 7.72 (1H, m), 7.73 (1H, m) IR（KBr, νcm^-1）： 2020, 1660, 1597, 1491, 1387,
1336, 1128, 802 UVmax（CH₃CN）： 310 nm

【００２４】実施例４ ８−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−
オキソプロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
の合成 窒素下、１−アセチル−４−ピペリジンプロピオン酸
（１．９９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、１，２，５，６−
テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン−４−オン（１．７３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、
ポリリン酸（２４ｇ）を約１０５℃で７時間攪拌した。
４０〜７０℃で約５℃の冷水（１６ｍＬ）をゆっくり滴
加した。４０〜５０℃で２５％アンモニア水を滴加し、
ｐＨを８．５に調整した。トルエン−アセトニトリル
（１：１）混合液（２０ｍＬ）を添加した。分液し、水
層にトルエン−アセトニトリル（１：１）混合液（１０
ｍＬ）を添加し、分液した。有機層を合わせ、液量が約
１／５になるまで濃縮した。残留物にジイソプロピルエ
ーテル（７ｍＬ）を添加し晶出させた。約２５℃で約１
時間、ついで０〜５℃で約１時間攪拌した。析出結晶を
分離し、ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）で洗浄し
た。乾燥し、目的物を結晶として３．４７ｇ（収率９
８．６％）得た。

【００２５】実施例５ ８−［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンの合成 ８−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−１−
オキソプロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４
Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
（１０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）
を約９０℃で８時間攪拌した。約２５℃まで冷却後、反
応液にトルエン（３０ｍＬ）を添加し、分液した。約３
０℃を維持しながら、水層に３０％水酸化ナトリウム水
溶液を添加（１６ｍＬ）し、ｐＨを１３．８に調整し
た。トルエン−アセトニトリル（１：１）混合液（５０
ｍＬ）を添加し、分液した。水層にトルエン−アセトニ
トリル（１：１）混合液（５０ｍＬ）を添加し、分液し
た。有機層を合わせ、３０％食塩水（３０ｍＬ）を添加
し、分液した。有機層を減圧下濃縮し、目的物を固体と
して８．５５ｇ（収率９２．５％）得た。

【００２６】実施例６ ８−［３−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］
−４−ピペリジニル］−１−オキソプロピル］−１，
２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−４−オンの合成 ８−［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピ
ル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ−
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（４ｇ，１
２．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２６ｍＬ）、水
（１．４ｍＬ）、炭酸カリウム（２．３ｇ，１６．６ｍ
ｍｏｌ）、３−フルオロベンジルクロリド（１．５５ｍ
Ｌ，１２．８ｍｍｏｌ）を５０〜５５℃で攪拌した。冷
却後、水（８４ｍＬ）を滴加した。室温下、約１時間攪
拌した。析出結晶を分離し、水（８０ｍＬ）で洗浄し
た。乾燥し、目的物を結晶として５．０９ｇ（収率９５
％）得た。

【００２７】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、医薬として有
用なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する３環
式縮合複素環誘導体およびその中間体を、収率良く、安
価かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造す
ることができる。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C065 AA07 AA18 BB04 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP03 PP13 QQ04 QQ05 4C086 AA01 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZC20

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
   よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
   ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
   表される化合物またはその塩と式 【化２】 ［式中、Ｒは水素原子、置換基を有していてもよいアル
   キル基または置換基を有していてもよいアシル基を、ｎ
   は１ないし６の整数を示す。］で表される化合物または
   その塩とをりん化合物存在下で反応させることを特徴と
   する、式 【化３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】 りん化合物がポリりん酸である請求項１
   記載の製造法。
3. 【請求項３】 式 【化４】 が式 【化５】 ［式中、Ａ''環およびＢ''環はそれぞれ置換基を有して
   いてもよい含窒素複素環を示す。］である請求項１記載
   の製造法。
4. 【請求項４】 Ｒが置換基を有していてもよいアシル基
   である請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 Ｒがアセチル基である請求項１記載の製
   造法。
6. 【請求項６】 １,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
   ロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと１−アセ
   チル−４−ピペリジンプロピオン酸とをりん化合物存在
   下で反応させることを特徴とする８−［３−（１−アセ
   チル−４−ピペリジニル）−１−オキソプロピル−１,
   ２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉ
   ｊ］キノリン−４−オンの製造法。
7. 【請求項７】 式 【化６】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
   よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
   ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
   表される化合物またはその塩と式 【化７】 ［式中、Ｒ'は置換基を有していてもよいアシル基を、
   ｎは１ないし６の整数を示す。］で表される化合物また
   はその塩とをりん化合物存在下で反応させ、得られた式 【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩を、脱アシル化させることを特徴とす
   る、式 【化９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
8. 【請求項８】 約１〜約６規定塩酸で脱アシル化させる
   請求項７記載の製造法。
9. 【請求項９】 １,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
   ロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと１−アセ
   チル−４−ピペリジンプロピオン酸とをりん化合物存在
   下で反応させ、得られた８−［３−（１−アセチル−４
   −ピペリジニル）−１−オキソプロピル−１,２,５,６
   −テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノ
   リン−４−オンを脱アセチル化させることを特徴とする
   ８−［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピ
   ル］−１,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,
   ２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンの製造法。
10. 【請求項１０】 式 【化１０】 ［式中、Ａ環およびＢ環は一方が置換基を有していても
    よい複素環で、他方が置換基を有していてもよく、ヘテ
    ロ原子を含んでいてもよい５ないし８員環を示す。］で
    表される化合物またはその塩と式 【化１１】 ［式中、Ｒ'は置換基を有していてもよいアシル基を、
    ｎは１ないし６の整数を示す。］で表される化合物また
    はその塩とをりん化合物存在下で反応させ、得られた式 【化１２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を、脱アシル化させ、得られた式 【化１３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩と式 【化１４】 ［式中、Ｃ環は置換基を有していてもよいベンゼン環
    を、Ｗは脱離基を示す。］で表される化合物またはその
    塩とを反応させることを特徴とする、式 【化１５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩の製造法。
11. 【請求項１１】 Ｃ環がハロゲンで置換されたベンゼン
    環である請求項１０記載の製造法。
12. 【請求項１２】 １,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−
    ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−４−オンと１−ア
    セチル−４−ピペリジンプロピオン酸とをりん化合物存
    在下で反応させ、得られた８−［３−（１−アセチル−
    ４−ピペリジニル）−１−オキソプロピル−１,２,５,
    ６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キ
    ノリン−４−オンを脱アセチル化させ、得られた８−
    ［３−（４−ピペリジニル）−１−オキソプロピル］−
    １,２,５,６−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１
    −ｉｊ］キノリン−４−オンと３−フルオロベンジルク
    ロライドとを反応させることを特徴とする８−［３−
    ［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペ
    リジニル］−１−オキソプロピル］−１,２,５,６−テ
    トラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン
    −４−オンの製造法。