PL194479B1 - Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych o wzorze ogólnym 1, gdzie R1, R2 i R3 oznaczają H lub grupę C1-C6alkilową, znamienny tym, że benzimidazol o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji addycji Michaela do a, b-nienasyconych aldehydów lub ketonów 1 2 3 o wzorze ogólnym 3, gdzie R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie przez ogrzewanie substratów z dodatkiem trzeciorzędowej aminy, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym korzystnie alkoholu, eterze w temperaturze reakcji ponad 60°C lub w nadmiarze aldehydu lub ketonu.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych będących wygodnymi i tanimi substratami do dalszych poszukiwań użytecznych związków.

Pochodne benzimidazolu stanowią grupę związków heterocyklicznych o bardzo szerokim zastosowaniu w wielu różnych dziedzinach poczynając, od związków o różnorodnej aktywności biologicznej, poprzez inhibitory korozji, a kończąc na związkach fotochromowych. Stąd znajdują one zastosowanie w lecznictwie, jako środki ochrony roślin, oraz w różnych innych dziedzinach. Tak szeroki zakres zastosowań wynika z wielkiej liczby struktur możliwych do otrzymania z układu benzimidazolowego w wyniku jego dalszych przemian. Związki, których szkieletem jest układ pirolo[1,2-a]benzimidazolu mają również wiele praktycznych zastosowań o czym świadczą poniższe przykłady:

Pochodne 2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazol-1-onu są stosowane jako leki przeciwepileptyczne (Saxena A.K., Saxena M.: Progress in Drug Research; Birkauser Verlag, Basel 1995, vol. 44, str. 185-291.) oraz jako związki fotochromowe Kawase I, Tanaka M.: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 0812,677 [9612,677]. Chem. Abstr. 124,317160(1996).

Dimery pirolidyno[1,2-a]benzimidazolu w postaci soli amoniowych stosowane są jako stabilizatory ładunku elektrycznego w tonerach do kserografii i innych metod reprodukcji obrazu (Schroeder G.R., Mayer U., Beck K.H.: Eur. Pat. Appl. EP 654,474. Chem. Abstr. 123, 286015 (19 95).)

Pochodne pirolo[1,2-a]benzimidazolu po przekształceniu pierścienia benzenowego w układ chinonu i wprowadzeniu w pozycję 6 łatwo alkilujących grup (np. azyrydyny) wykazują zdolność inhibicji Topoizomerazy II (Zhou R., Skibo E.B.: J. Med. Chem. 39, 4321 (1996)), a więc mogą być uważane za analogi mitomycyny (Ahn C.M., Kim S.K.: Arch. Pharm. Res. 19, 535 (1996)) i stosowane jako leki przeciwnowotworowe (Bii Sukibo E., Isuramu I.: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 05,112,570 [93,112,570]. Chem. Abstr. 119, 180786(1993)).

Inny rodzaj farmakologicznego działania zaobserwowany u pochodnych pirolo[1,2-a]benzimidazoli to inhibicja cholinoesterazy (Grantham R.K., Meth-Cohn O.: J. Chem. Soc. (C) 70 (1969)) a stąd ich użyteczność jako leków poprawiających pamięć stosowanych przy demencji i chorobie Alzheimera. Działanie takie występuje wówczas, gdy ten tricykliczny układ połączony jest z cykliczną aminą.

Podstawowy układ pirazolo[1,2-a]benzimidazolu który tworzą trzy skondensowane pierścienie był dotychczas otrzymywany za pomocą złożonych wielostopniowych reakcji, których ostatnim etapem była katalizowana chlorkiem cynku w środowisku bezwodnika octowego cyklizacja (Bii Sukibo E., Isuramu I: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 05,112,570 [93,112,570]. Chem. Abstr. 119, 180786 (1993), Grantham R.K., Meth-Cohn O.: J. Chem. Soc. (C) 70 (1969) i Europejski Patent EP 441,517. Chem. Abstr. 115, 232222 (1991)) odpowiednich N-dialkiloamino orio-nitrobenzenów lub katalizowane rodem hydroformylowanie (Anastasiou D., Campi E. M., Chaouk H., Jackson W.R.: Tetrahedron 48, 7467 (1992)) N-alkilowinylo orio-fenylenodiamin.

Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-7H-pirolo[1,2-a]benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, gdzie R¹, R² i R³ oznaczają H lub grupę (C_rC6)alkilową, polega na reakcji addycji Michaela benzimidazolu o wzorze ogólnym 2 do a,b-nienasyconych aldehydów lub ketonów o wzorze ogólnym 3, gdzie R , R i R mają podane wyżej znaczenie. Reakcja jest prowadzona przez ogrzewanie substratów z dodatkiem trzeciorzędowej aminy w rozpuszczalniku organicznym korzystnie alkoholu, eterze w temperaturze reakcji ponad 60°C, jak również bez rozpuszczalnika w nadmiarze aldehydu lub ketonu. Otrzymane związki posiadając w cząsteczce drugo- lub trzeciorzędową grupę hydroksylową związaną z chiralnym atomem węgla mogą być wygodnymi substratami do otrzymywania różnego typu pochodnych. Również możliwym jest wprowadzenie podstawników do pierścienia pirolu oraz modyfikacja pierścienia fenylowego. Czyni to 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazole wygodnymi i tanimi substratami do dalszych poszukiwań użytecznych związków. Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

^P r z ^{y k ł} a ^d I. ³-^Hydro^ks^y-^2,3-^dihydro-¹H-^piro^lo[^1,2-a]^benzⁱm^idazo^l (^r1= ^r2=^r3=^h):

Ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin roztwór 6,49 g (0,055 mola) benzimidazolu, 5,6 g (0,1 mola) akroleiny i 1,5 ml trietyloaminy w 50 ml dioksanu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono i przemyto dioksanem osad posiadający temp. topnienia 190-195°C w ilości 3,6 g. Po rekrystalizacji z 96% etanolu otrzymano 3,1 g związku o temp. topnienia 195-197°C. Literatura podaje temp. topnienia 190°C.

PL 194 479 B1

Analiza elementarna: dla wzoru sumarycznego C10H10N2O (M=174,19) obliczono: %C-68,95;

%H-5,79, %N-16,08.

Znaleziono: %C- 69,12; %H- 5,74; %N- 16,29.

¹HNMR ⁽d ppm, CDCl₃ ^): 2^,71^-2^,82 ⁽m^,1H^); 3^,0^-3^,13 (m, 1H^); 4^,04^-4^,13 ⁽m^,1H^); 4^,30^-4^,39 (m,

1H); 5,47 (dd, 1H, 9=7,4 Hz, 9=3,8 Hz); 7,21-7,39 (m, 3H); 7,68-7,81 (m,2H).

P r z ^y k ł a ^d II. ³-^Hydroks^y-³-me^tylo-^2,3-^dih^ydro-¹/7-pⁱro^lo[^1,2-a]^benzⁱm^idazo^l (R¹=C^H3, R²=R³=H^):

W 50 ml alkoholu izopropylowego ogrzanego do temperatury około 60°C rozpuszczono 11,3 g (0,1 mola) benzimidazolu, 21 g (0,3 mola) metylowinyloketonu i 5 ml trietyloaminy. Roztwór ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono osad w ilości 16,2 g i o temperaturze topnienia 214-217°C. Osad rekrystalizowano z 96% etanolu uzyskując produkt o temp. topnienia 221-222°C w ilości 12,1 g.

Analiza elementarna: dla wzoru sumarycznego C11H12N2O (M=188,22) obliczono: %C- 70,19; %H- 6,43; %N- 14,88.

Znaleziono: %C- 70,33; % H- 6,39, %N- 14,87.

¹HNMR ⁽d ^ppm^,CDCl₃ ^): 1^,78 ⁽s^,3H^); 2^,67^-2^,77 (m, 1H^); 2^,86^-2^,95 (m, 1H^); 4^,05^-4^,12 (m, 1H^); 4,24-4,32 (m, 1H); 7,29-7,39 (m, 4H); 7,71-7,79 (m, 1H).

Używając do tej reakcji 0,5 g DABCO zamiast trietyloaminy przy niezmienionej ilości substratów otrzymano produkt o temp. topnienia 220-221°C w ilości 15,8 g.

^p r z ^{y k ł} a ^{d |||. 3}-^Hydro^ks^y-³-e^tylo-^2,3-^dihydro-¹H-^piro^lo[^1,2-a]^benzⁱm^idazo^l (^r1=^c2^H5,

R₃=R₃=H):

W 30 ml izopropanolu rozpuszczono 2,95 g (0,025 mola) benzimidazolu, 3,4g (0,4 mola) 1-penten-3-onu, oraz 1,5 ml trietyloaminy. Roztwór ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono 1,9 g osadu o temp. topnienia 203-205°C. Po rekrystalizacji z 96% etanolu uzyskano 1,4 g związku o temp. topnienia 205-207°C.

Analiza elementarna: dla wzoru sumarycznego C12H14N2O (m=202,24) obliczono: %C- 71,26; %H- 6,98; %N- 13,85.

Znaleziono: %C- 71,41; %H- 7,06; %N- 13,68.

¹HNMR ⁽d CDCl₃ ^): 0^,98 (t, 3H, J=7^,3H^z); 1^,95^-2^,07 (m, 1H^); 2^,15^-2^,24 (m, 1H^); 2^,74^-2^,83 (m,2H); 4,03-4,10 (m, 1H); 4,23-4,32 (m, 1H); 7,20-7,38 (m,3H); 7,72-7,81 (m, 1H).

^p r z ^{y k ł} a ^{d |V}. ¹-^Me^tylo-³-^hydro^ks^y-^2,3-^dihydro-¹/7-^piro^lo[^1,2-a]^benzⁱm^idazo^l (^r1:=^r2=H,

R³=CH₃).

W naczyniu szklanym umieszczono 1,2 g benzimidazolu i 2,1 g świeżo przedestylowanego aldehydu krotonowego. Reakcję prowadzono w piecu mikrofalowym. Moc generatora mikrofal ustawiono na 30 W. Reakcję prowadzono włączając promieniowanie mikrofalowe na krótki okres, odczekiwano 10 minut dla ostygnięcia mieszaniny reakcyjnej, poczym włączano generator powtórnie. W sumie zastosowano 6 włączeń: 2x5 minut a następnie 4x10 minut. Otrzymano 1,84 g stałego surowego produktu, a po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-heksan (2: 1v/v) 1,43 g o temperaturze topnienia 198-200°C.

Analiza elementarna: dla wzoru sumarycznego C11H12N2O (M= 188,22) obliczono: %C- 70,19; %H- 6,43; %N- 14,88.

Znaleziono: %C- 70,49; %H- 6,21; %N- 14,52.

¹HNMR ⁽d ^ppm CDCl3^): 1^,77 (d, 3H^); 2^,44 (dt 1H, J¹=13^,7 Hz, J2=5^,0 H^z); 3^,28 (dt 1H, J¹=13^,7 Hz, J2=6,2 Hz) 4,60 4,76 (m, 1H); 5,54-5,68 (m, 1H); 7,15 (bs, 1H); 7,31-7,40 (m,2H); 7,45-7,52 (m, 1H); 7,75-7,81 (m, 1H).

P r z y k ł a d V. 1,1,3-Trimetylo-3-hydroksy-2,3-dihydro-1/7-pirolo[1,2-a]benzimidazol ⁽R¹=R²=R³=CH^3):

Mieszaninę 1 g benzimidazolu i 1,96 g tlenku mezytylu umieszczono w piecu mikrofalowym o mocy 60 W. Piec włączano z przerwami 10 minutowymi: 2x na 5 minut i 1x na 10 minut. Surową mieszaninę poreakcyjną rozpuszczono w chloroformie (25 ml) i nieprzereagowany benzimidazol oddzielono przez wytrząsanie tego roztworu z 7% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie z wodą. Po osuszeniu warstwy organicznej bezwodnym siarczanem sodowym odparowano chloroform otrzymując 0,72 g surowego produktu, który po rekrystalizacji z octanu etylu dał 0,51 g (wydajność 27,5% teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 219-221°C.

PL 194 479 B1

Analiza elementarna: dla wzoru sumarycznego C13H16N2O (M=216,27) obliczono: %C- 72,19;

%H- 7,46; %N- 12,95.

Znaleziono: %C- 71,95; %H- 7,39; %N- 12,82.

¹HNMR ⁽d ppmr CDCl₃ ^): 1,71 (s, 3H^); 1^,79 (s, 6H^); 2^,58 (d, 1H, J=13^,4 H^z); 2^,83 (d, 1H, J=13^,4 H^z);

7,19-7,30 (m,2H); 7,41-7,49 (m, 1H); 7,76-7,84 (m,2H); 7,93 (bs, 1H).

Prowadząc reakcję tych samych ilości substratów w roztworze 8 ml wrzącego izopropanolu z dodatkiem 0,5 ml trietyloaminy przez 24 godziny otrzymano po oczyszczeniu przez dwukrotną krystalizacje z octanu etylu 0,18 g produktu (wydajność 10%) o temp. topnienia 219-221°C.

Claims (2)

1. Sposób otrzymywania 3-hydroksy-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]benzimidazolu i jego alkilowych pochodnych o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 R² i R³ oznaczają H lub grupę C_rC6alkilową, znamienny tym, że benzimidazol o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji addycji Michaela do a, b-nienasyconych aldehydów lub ketonów o wzorze ogólnym 3, gdzie R , R i R mają podane wyżej znaczenie przez ogrzewanie substratów z dodatkiem trzeciorzędowej aminy, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym korzystnie alkoholu, eterze w temperaturze reakcji ponad 60°C lub w nadmiarze aldehydu lub ketonu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przy użyciu konwencjonalnego ogrzewania lub w piecu mikrofalowym.