JPH07179465A - イミダゾピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
イミダゾピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH07179465A JPH07179465A JP6218371A JP21837194A JPH07179465A JP H07179465 A JPH07179465 A JP H07179465A JP 6218371 A JP6218371 A JP 6218371A JP 21837194 A JP21837194 A JP 21837194A JP H07179465 A JPH07179465 A JP H07179465A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アンギオテンシンII拮抗剤製造の中間体であ
るイミダゾピリジンの製造方法を提供する。 【構成】 一般式IIのイミデートとアミノアセトニトリ
ルおよび一般式IIIの１，３−ジカルボニル化合物とを
環化することよりなる、一般式Ｉで表されるイミダゾピ
リジン誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキル、または複素環式の基；Ｒ２、Ｒ４は水素、
ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルカノイル等；Ｒ
３は水素、アルキル、アリールまたはハロゲン；Ｒ５は
アルキル、アリール、アラルキル；Ｒ６、Ｒ７は水素、
アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはア
ルコキシカルボニル；である〕
るイミダゾピリジンの製造方法を提供する。 【構成】 一般式IIのイミデートとアミノアセトニトリ
ルおよび一般式IIIの１，３−ジカルボニル化合物とを
環化することよりなる、一般式Ｉで表されるイミダゾピ
リジン誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキル、または複素環式の基；Ｒ２、Ｒ４は水素、
ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルカノイル等；Ｒ
３は水素、アルキル、アリールまたはハロゲン；Ｒ５は
アルキル、アリール、アラルキル；Ｒ６、Ｒ７は水素、
アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはア
ルコキシカルボニル；である〕
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】〔式中、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基
であり、Ｒ2およびＲ4は同一もしくは異なるものであっ
て、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、アリールもしくはアラルキル基またはアルカノイ
ルもしくはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ3は水
素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハ
ロゲン原子である。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造
する新規な方法に関する。
ル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基
であり、Ｒ2およびＲ4は同一もしくは異なるものであっ
て、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、アリールもしくはアラルキル基またはアルカノイ
ルもしくはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ3は水
素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハ
ロゲン原子である。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造
する新規な方法に関する。
【０００４】これらの化合物は、アンギオテンシンII拮
抗剤を得るための中間体として使用される。〔Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem. １９９１，３４，２９１９−２９２２〕 この引用文献には、イミダゾピリジンを、２−アミノ−
３−ニトロピリジンの還元およびそれに続く適当な脂肪
族カルボン酸との縮合により、どのようにして得ること
ができるかが述べてある。
抗剤を得るための中間体として使用される。〔Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem. １９９１，３４，２９１９−２９２２〕 この引用文献には、イミダゾピリジンを、２−アミノ−
３−ニトロピリジンの還元およびそれに続く適当な脂肪
族カルボン酸との縮合により、どのようにして得ること
ができるかが述べてある。
【０００５】しかし、２−アミノ−３−ニトロピリジン
の出発原料の製造は、それに対応するアミノピリジンの
ニトロ化が領域選択的に進まないので難しい。
の出発原料の製造は、それに対応するアミノピリジンの
ニトロ化が領域選択的に進まないので難しい。
【０００６】従って、本発明の目的は、単純な経路で、
大量に使用できるイミダゾピリジンを製造する方法を開
発することにある。
大量に使用できるイミダゾピリジンを製造する方法を開
発することにある。
【０００７】この目的は、請求項１に記載の方法によっ
て達成される。
て達成される。
【０００８】Ｒ1〜Ｒ7の個々の基に関して使われる用語
は、下記の意味をもつ。
は、下記の意味をもつ。
【０００９】アルキル基の語は、直鎖のまたは枝分れし
たアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子を、好まし
くは１〜４の炭素原子をもつものを意味する。
たアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子を、好まし
くは１〜４の炭素原子をもつものを意味する。
【００１０】言及すべき例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル基
である。
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル基
である。
【００１１】シクロアルキル基の語は、有利にはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のよ
うなものを意味する。
Ｃ6シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のよ
うなものを意味する。
【００１２】アリール基の語は炭素環式芳香族、有利に
はフェニルまたはナフチルを含み、アラルキル基の語は
アリール置換したアルキル基、有利には、フェニル置換
したＣ1〜Ｃ6アルキル基、とくにベンジルを表わす。
はフェニルまたはナフチルを含み、アラルキル基の語は
アリール置換したアルキル基、有利には、フェニル置換
したＣ1〜Ｃ6アルキル基、とくにベンジルを表わす。
【００１３】アルカノイル基は、有利にはＣ1〜Ｃ6アル
カノイル基、好ましくはアセチルを意味する。
カノイル基、好ましくはアセチルを意味する。
【００１４】アルコキシは、有利にはＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
シ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００１５】複素環式の基は、有利には５員または６員
の環であって、ヘテロ原子として窒素および（または）
酸素および（または）イオウをもつものである。 同様
に、複素環どうしの、または複素環と炭素環との縮合環
も、特定の条件のもとでは包含される。 ５員環をもつ
複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、インド
ール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、チオゾールまたはトリアゾールである。
の環であって、ヘテロ原子として窒素および（または）
酸素および（または）イオウをもつものである。 同様
に、複素環どうしの、または複素環と炭素環との縮合環
も、特定の条件のもとでは包含される。 ５員環をもつ
複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、インド
ール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、チオゾールまたはトリアゾールである。
【００１６】６員環をもつ複素環の例は、ピリジン、キ
ノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、フェナジン、プリンおよびプテリジ
ンである。
ノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダジン、ピリ
ミジン、ピラジン、フェナジン、プリンおよびプテリジ
ンである。
【００１７】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であって、好ましいハロゲンは塩素である。
ウ素であって、好ましいハロゲンは塩素である。
【００１８】特定の基、とくに環状の基は、どの場合で
も、モノ置換されていても、ポリ置換されていてもよ
い。 適切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルまたはアルカノイルである。 上
述した語義の説明は、これらの基にもあてはまる。
も、モノ置換されていても、ポリ置換されていてもよ
い。 適切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルまたはアルカノイルである。 上
述した語義の説明は、これらの基にもあてはまる。
【００１９】本発明の方法の出発原料である、一般式
【００２０】
【化５】
【００２１】〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりであ
り、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル基で
ある。〕のイミデートは、Ｂrookerら〔Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc．１９３５，５７，２４８０６６〕の方法によ
って、一般式 Ｒ1ＣＮ IV 〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりである。〕のニトリ
ルを、一般式 Ｒ5ＯＨ Ｖ 〔式中、Ｒ5は上で定義したとおりである。〕のアルコ
ールと、ハロゲン化水素の存在下に反応させてイミデー
トハロゲン化水素を生成させ、続いてイミデートを塩基
を使用して遊離させることによって製造することができ
る。
り、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル基で
ある。〕のイミデートは、Ｂrookerら〔Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc．１９３５，５７，２４８０６６〕の方法によ
って、一般式 Ｒ1ＣＮ IV 〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりである。〕のニトリ
ルを、一般式 Ｒ5ＯＨ Ｖ 〔式中、Ｒ5は上で定義したとおりである。〕のアルコ
ールと、ハロゲン化水素の存在下に反応させてイミデー
トハロゲン化水素を生成させ、続いてイミデートを塩基
を使用して遊離させることによって製造することができ
る。
【００２２】使用される一般式IVのニトリルは、有利に
はアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル
またはバレロニトリルである。
はアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル
またはバレロニトリルである。
【００２３】一般式Ｖの適切な脂肪族アルコールは、メ
タノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、
ｎ−，ｉ−またはｔ−ブタノール、好ましくはメタノー
ルである。
タノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、
ｎ−，ｉ−またはｔ−ブタノール、好ましくはメタノー
ルである。
【００２４】好ましいハロゲン化水素は塩化水素であ
る。
る。
【００２５】使用されるアルコールＲ5ＯＨ は、溶媒と
してはたらくことができる。 しかし、不活性溶媒、た
とえば、ジオキサンもしくはジエチルエーテルのような
エーテルまたはトルエンのような芳香族炭化水素を、こ
れに加えて使用することもできる。
してはたらくことができる。 しかし、不活性溶媒、た
とえば、ジオキサンもしくはジエチルエーテルのような
エーテルまたはトルエンのような芳香族炭化水素を、こ
れに加えて使用することもできる。
【００２６】生成した一般式IIのイミデートは、当業者
に既知の方法で反応混合物から単離することができる
が、前記した溶媒の中に溶解されたまま次の工程に供給
するのが有利である。
に既知の方法で反応混合物から単離することができる
が、前記した溶媒の中に溶解されたまま次の工程に供給
するのが有利である。
【００２７】本発明においては、上記に続く工程におい
て、一般式IIのイミデートは、一般式
て、一般式IIのイミデートは、一般式
【００２８】
【化６】
【００２９】〔式中、Ｒ3 は上で定義したとおりであ
り、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なるものであって、
水素またはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニル基である。〕の１，３
−ジカルボニル化合物およびアミノアセトニトリルとと
もに環化され、一般式Ｉの最終的な生成物を与える。
り、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なるものであって、
水素またはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
シもしくはアルコキシカルボニル基である。〕の１，３
−ジカルボニル化合物およびアミノアセトニトリルとと
もに環化され、一般式Ｉの最終的な生成物を与える。
【００３０】Ｒ6およびＲ7がアルキルである適切な１，
３−ジカルボニル化合物は、アルカンジオン、たとえば
２，４−ペンタンジオン（アセチルアセトン）、３，５
−ヘプタンジオン、４，６−ノナンジオン、またはＲ3
がメチルの３−メチル−２，４−ペンタンジオン（２−
メチルアセチルアセトン）である。
３−ジカルボニル化合物は、アルカンジオン、たとえば
２，４−ペンタンジオン（アセチルアセトン）、３，５
−ヘプタンジオン、４，６−ノナンジオン、またはＲ3
がメチルの３−メチル−２，４−ペンタンジオン（２−
メチルアセチルアセトン）である。
【００３１】Ｒ6がアルキルで、Ｒ7がアルコキシである
代表例は、アルカノイル酢酸エステル、たとえばアセト
酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルである。
代表例は、アルカノイル酢酸エステル、たとえばアセト
酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルである。
【００３２】Ｒ6およびＲ7がアルコキシであるマロン酸
エステルも有利に使用することができる。 言及すべき
例は、マロン酸メチルまたはマロン酸エチルである。
エステルも有利に使用することができる。 言及すべき
例は、マロン酸メチルまたはマロン酸エチルである。
【００３３】Ｒ6およびＲ7が水素である一般式III の適
切な化合物は、マロンジアルデヒドまたは２−置換マロ
ンジアルデヒドである。
切な化合物は、マロンジアルデヒドまたは２−置換マロ
ンジアルデヒドである。
【００３４】一般式III のさらに適切な代表例は、Ｒ6
およびＲ7がアルコキシカルボニルであるジメチル−
２，４−ジオキソペンタンジオンであり、またＲ6およ
びＲ7がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
であるジエチル−２，４−ジオキソペンタンジオンであ
る。
およびＲ7がアルコキシカルボニルであるジメチル−
２，４−ジオキソペンタンジオンであり、またＲ6およ
びＲ7がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
であるジエチル−２，４−ジオキソペンタンジオンであ
る。
【００３５】アミノアセトニトリルは、どの場合も、対
応するアミノアセトニトリル塩、たとえば塩酸塩または
硫酸水素塩から、塩基、たとえばアンモニアとの反応に
よって、上記の反応に先立って直接遊離させることが可
能である。
応するアミノアセトニトリル塩、たとえば塩酸塩または
硫酸水素塩から、塩基、たとえばアンモニアとの反応に
よって、上記の反応に先立って直接遊離させることが可
能である。
【００３６】しかし、反応中にアミノアセトニトリル塩
を、たとえば懸濁液の形で、塩基とともに加えることも
可能である。 使用される塩基は、たとえばナトリウム
もしくはカリウムのエトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシド、または対応するアルコール中のナトリウム
／カリウムメトキシドもしくはカリウム−ｔ−ブトキシ
ド、またはトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロ
ピルアミンのようなトリアルキルアミン、または低級脂
肪族アルコールまたは水の中のＮａＯＨまたはＫＯＨの
ようなアルカリ金属水酸化物であってもよく、さもなけ
れば、水の中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩であってもよい。
を、たとえば懸濁液の形で、塩基とともに加えることも
可能である。 使用される塩基は、たとえばナトリウム
もしくはカリウムのエトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシド、または対応するアルコール中のナトリウム
／カリウムメトキシドもしくはカリウム−ｔ−ブトキシ
ド、またはトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロ
ピルアミンのようなトリアルキルアミン、または低級脂
肪族アルコールまたは水の中のＮａＯＨまたはＫＯＨの
ようなアルカリ金属水酸化物であってもよく、さもなけ
れば、水の中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩であってもよい。
【００３７】所望であれば、１，３−ジカルボニル化合
物を溶媒として利用することができ、追加の溶媒を使用
する必要は原則的にはない。 溶媒の選択は、使用でき
る場合、決定的ではない。 よい結果は、メタノールも
しくはエタノールのような低級脂肪族アルコール、また
はメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ま
たはジオキサンのようなエーテル、さもなければトルエ
ンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素を使用した
ときに得られる。
物を溶媒として利用することができ、追加の溶媒を使用
する必要は原則的にはない。 溶媒の選択は、使用でき
る場合、決定的ではない。 よい結果は、メタノールも
しくはエタノールのような低級脂肪族アルコール、また
はメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ま
たはジオキサンのようなエーテル、さもなければトルエ
ンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素を使用した
ときに得られる。
【００３８】反応は、有利には室温からそれぞれの溶媒
の還流温度の間で実施し、とくに５０℃〜（溶媒の還流
温度）の間で実施することが有利である。 反応が完了
した後、イミダゾピリジンは慣用の方法で反応混合物か
ら分離することができる。
の還流温度の間で実施し、とくに５０℃〜（溶媒の還流
温度）の間で実施することが有利である。 反応が完了
した後、イミダゾピリジンは慣用の方法で反応混合物か
ら分離することができる。
【００３９】〔実施例１〕 ａ〕 メチルプロピオンイミデートの製造方法 ＨＣｌガス２２０ｇ（６モル）を、０℃で、ジエチルエ
ーテル４００ml中のプロピオニトリル２２０ｇ（４モ
ル）およびメタノール１２８．４ｇ（４モル）の溶液の
中に通した。 追加が完了した後、その反応混合物を、
０℃でさらに１６時間撹拌した。 結晶性の固体を濾過
し、エーテルで２回洗浄した。 高真空下で乾燥した後
には、塩酸塩として標題生成物（９３％）４６０ｇが残
った。
ーテル４００ml中のプロピオニトリル２２０ｇ（４モ
ル）およびメタノール１２８．４ｇ（４モル）の溶液の
中に通した。 追加が完了した後、その反応混合物を、
０℃でさらに１６時間撹拌した。 結晶性の固体を濾過
し、エーテルで２回洗浄した。 高真空下で乾燥した後
には、塩酸塩として標題生成物（９３％）４６０ｇが残
った。
【００４０】1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，３００MHz)δ １．１５（ｔ，３Ｈ） ２．７１（ｑ，２Ｈ） ４．１ （ｓ，３Ｈ） １１．２（broad ｓ，１Ｈ） １２．２（broad ｓ，１Ｈ）。
【００４１】標題生成物を遊離するために、反応混合物
を２Ｎ−Ｋ2ＣＯ3溶液に注いだ。相分離およびエーテル
の蒸留除去の後、遊離したイミデートが無色の液体とし
て残った。
を２Ｎ−Ｋ2ＣＯ3溶液に注いだ。相分離およびエーテル
の蒸留除去の後、遊離したイミデートが無色の液体とし
て残った。
【００４２】 沸点：８８〜９２℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００MHz)δ １．１ （ｔ，３Ｈ） ２．３ （ｑ，２Ｈ） ３．６５（ｓ，３Ｈ） ４．８５（ｓ，１Ｈ）。
【００４３】ｂ〕 ２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 １ａで得た生成物４．３６ｇ（５０ミリモル）およびア
セチルアセトン５０ｇ(５００ミリモル；１０当量)のト
ルエン５０ml中の溶液を７０℃に加熱し、アミノアセト
ニトリル塩酸塩４．７２ｇ（５０ミリモル）およびＮａ
ＯＨ２ｇ（５０ミリモル）をメタノール３０ml中に溶解
し濾過した溶液と混合した。 その混合物を７０℃で４
時間撹拌し、続いてゆっくりと１１０℃に加熱して、メ
タノールおよび水を蒸留除去した。 還流温度にさらに
１時間おいた後、その混合物を室温まで冷却するにまか
せ、溶媒を回転蒸発器で蒸発濃縮した。 その固体の残
渣を少量の熱い酢酸エチルに溶解し、熱いうちに濾過
し、続いて室温に冷却した。結晶化した固体を濾過し、
少量の冷い酢酸エチルで洗い、真空下で乾燥した。こう
して淡黄色の標題生成物（５２％）４．６１ｇを得た。
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 １ａで得た生成物４．３６ｇ（５０ミリモル）およびア
セチルアセトン５０ｇ(５００ミリモル；１０当量)のト
ルエン５０ml中の溶液を７０℃に加熱し、アミノアセト
ニトリル塩酸塩４．７２ｇ（５０ミリモル）およびＮａ
ＯＨ２ｇ（５０ミリモル）をメタノール３０ml中に溶解
し濾過した溶液と混合した。 その混合物を７０℃で４
時間撹拌し、続いてゆっくりと１１０℃に加熱して、メ
タノールおよび水を蒸留除去した。 還流温度にさらに
１時間おいた後、その混合物を室温まで冷却するにまか
せ、溶媒を回転蒸発器で蒸発濃縮した。 その固体の残
渣を少量の熱い酢酸エチルに溶解し、熱いうちに濾過
し、続いて室温に冷却した。結晶化した固体を濾過し、
少量の冷い酢酸エチルで洗い、真空下で乾燥した。こう
して淡黄色の標題生成物（５２％）４．６１ｇを得た。
【００４４】 融点：１４８．８〜１５０．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００MHz)δ １．４ （ｔ，３Ｈ） ２．５５（ｓ，６Ｈ） ２．９ （ｑ，２Ｈ） ６．９ （ｓ，１Ｈ）。
【００４５】〔実施例２〕 ２−エチル−５，６，７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 メチルプロピオンイミデート１３．３ｇ（０．１５モ
ル）および３−メチル−２，４−ペンタンジオン３３．
５７ｇ（０．２８５モル）のトルエン１５０ml中の溶液
を６５℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩１３．
９ｇ（０．１５モル）およびＮａＯＨ６ｇ（０．１５モ
ル）のメタノール８０ml中の懸濁液と混合した。 その
混合物を６５℃〜７０℃で２時間撹拌し、続いてメタノ
ールを蒸留除去した。 その混合物を室温に冷却し、水
５０mlと混合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。
二相を分離し、水相をＮａＯＨ溶液で再びｐＨ８．４
にした。 水相を酢酸エチルで何度も抽出し、一体にし
た有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発濃
縮した。 粗製の生成物をアセトンから再結晶すること
によって精製した。 こうして純生成物（１３％）３．
７５ｇを得た。
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 メチルプロピオンイミデート１３．３ｇ（０．１５モ
ル）および３−メチル−２，４−ペンタンジオン３３．
５７ｇ（０．２８５モル）のトルエン１５０ml中の溶液
を６５℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩１３．
９ｇ（０．１５モル）およびＮａＯＨ６ｇ（０．１５モ
ル）のメタノール８０ml中の懸濁液と混合した。 その
混合物を６５℃〜７０℃で２時間撹拌し、続いてメタノ
ールを蒸留除去した。 その混合物を室温に冷却し、水
５０mlと混合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。
二相を分離し、水相をＮａＯＨ溶液で再びｐＨ８．４
にした。 水相を酢酸エチルで何度も抽出し、一体にし
た有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発濃
縮した。 粗製の生成物をアセトンから再結晶すること
によって精製した。 こうして純生成物（１３％）３．
７５ｇを得た。
【００４６】 融点：１８３．５〜１８４．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ １．４５（ｔ，３Ｈ） ２．３ （ｓ，３Ｈ） ２．６３（ｓ，３Ｈ） ２．６８（ｓ，３Ｈ） ３．０５（ｑ，２Ｈ） １２．７−１３．１（br，１Ｈ）。
【００４７】〔実施例３〕 ２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 ナトリウムメトキシド（メタノール中の濃度３０％の溶
液）３６．０ｇ（０．２モル）を、０℃で、メチルシク
ロプロピルイミデート塩酸塩３０．１３ｇ（０．２モ
ル）のメタノール２０ml中の溶液にゆっくりと滴状で加
えた。 得られた混合物を、続いて同じ温度でアセチル
アセトン１００．１ｇ(１モル)と混合し、それから５０
℃に加熱した。 生成した懸濁液にアミノアセトニトリ
ル塩酸塩１８．５ｇ（０．２モル）およびＮａＯＨ８ｇ
（０．２モル）のメタノール５０ml中の懸濁液を加え
た。 その混合物を６５℃〜７０℃で１６時間撹拌し、
続いてメタノールを蒸留除去した。 温度は次第に１１
０℃に上昇した。 その混合物をこの温度でさらに３時
間放置し、続いて室温に冷却した。 水１５０mlを加
え、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節し、続いてその混合
物をＮａＯＨで再び中和した。 生成物を酢酸エチルで
何度も抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、回転蒸発器で蒸発濃縮した。 粗製の生成物をエー
テル２００mlにとり、撹拌し、続いて再度濾過した。
その濾別された固体を水２００mlの中に入れてスラリー
化し、４時間後に再び濾過した。 生成物１７．７５ｇ
を得た。 この生成物をトルエンから再結晶し、黄色み
がかった結晶として純生成物を得た。
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法 ナトリウムメトキシド（メタノール中の濃度３０％の溶
液）３６．０ｇ（０．２モル）を、０℃で、メチルシク
ロプロピルイミデート塩酸塩３０．１３ｇ（０．２モ
ル）のメタノール２０ml中の溶液にゆっくりと滴状で加
えた。 得られた混合物を、続いて同じ温度でアセチル
アセトン１００．１ｇ(１モル)と混合し、それから５０
℃に加熱した。 生成した懸濁液にアミノアセトニトリ
ル塩酸塩１８．５ｇ（０．２モル）およびＮａＯＨ８ｇ
（０．２モル）のメタノール５０ml中の懸濁液を加え
た。 その混合物を６５℃〜７０℃で１６時間撹拌し、
続いてメタノールを蒸留除去した。 温度は次第に１１
０℃に上昇した。 その混合物をこの温度でさらに３時
間放置し、続いて室温に冷却した。 水１５０mlを加
え、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節し、続いてその混合
物をＮａＯＨで再び中和した。 生成物を酢酸エチルで
何度も抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、回転蒸発器で蒸発濃縮した。 粗製の生成物をエー
テル２００mlにとり、撹拌し、続いて再度濾過した。
その濾別された固体を水２００mlの中に入れてスラリー
化し、４時間後に再び濾過した。 生成物１７．７５ｇ
を得た。 この生成物をトルエンから再結晶し、黄色み
がかった結晶として純生成物を得た。
【００４８】 融点：１７１．７〜１７２．６℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００MHz)δ １．１−１．３ （ｍ，４Ｈ） ２．１−２．２５（ｍ，１Ｈ） ２．５ （ｓ，３Ｈ） ２．５５（ｓ，３Ｈ） ６．９ （ｓ，１Ｈ）。
【００４９】〔実施例４〕 ２−エチル−５−メチル−７−フェニル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンおよび２−エチル−７−メチ
ル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの製造方法 メチルプロピオンイミデート（実施例１ａから得た生成
物）３．６ｇ（４０ミリモル）およびベンゾイルアセト
ン１４．６ｇ（９０ミリモル）のキシレン５０ml中の溶
液を７０℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩３．
７ｇ（４０ミリモル）およびＮａＯＨ１．６ｇ(４０ミ
リモル)のメタノール４０ml中の懸濁液と混合した。
その混合物を６５℃〜７０℃で４時間撹拌し、続いてメ
タノールを蒸留除去した。 温度は次第に１３０℃に上
昇した。 その混合物を室温に冷却し、水１５０mlと混
合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。 酢酸エチ
ル１００mlを加え、二相を分離し、水相をＮａＯＨで再
びｐＨ７．２にした。 その水相を酢酸エチルで何度も
抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回
転蒸発器で蒸発濃縮した。 こうして粗製の生成物５．
０５ｇを得た。 これは、標題化合物の異性体をおよそ
４：１の割合（1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる)で含んで
いた。 ５−メチル−７−フェニル誘導体を主要な異性
体として、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン５：１）によって単離した。 こうして主要分画
０．７３ｇおよび混合分画１．２６ｇを得た。
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンおよび２−エチル−７−メチ
ル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジンの製造方法 メチルプロピオンイミデート（実施例１ａから得た生成
物）３．６ｇ（４０ミリモル）およびベンゾイルアセト
ン１４．６ｇ（９０ミリモル）のキシレン５０ml中の溶
液を７０℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩３．
７ｇ（４０ミリモル）およびＮａＯＨ１．６ｇ(４０ミ
リモル)のメタノール４０ml中の懸濁液と混合した。
その混合物を６５℃〜７０℃で４時間撹拌し、続いてメ
タノールを蒸留除去した。 温度は次第に１３０℃に上
昇した。 その混合物を室温に冷却し、水１５０mlと混
合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。 酢酸エチ
ル１００mlを加え、二相を分離し、水相をＮａＯＨで再
びｐＨ７．２にした。 その水相を酢酸エチルで何度も
抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回
転蒸発器で蒸発濃縮した。 こうして粗製の生成物５．
０５ｇを得た。 これは、標題化合物の異性体をおよそ
４：１の割合（1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる)で含んで
いた。 ５−メチル−７−フェニル誘導体を主要な異性
体として、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン５：１）によって単離した。 こうして主要分画
０．７３ｇおよび混合分画１．２６ｇを得た。
【００５０】 融点：１８７．４〜１９０．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００MHz) （５−メチル−７−フェニル異性体の）：δ １．４（ｔ，３Ｈ） ２．６（ｓ，３Ｈ） ２．７（ｑ，２Ｈ） ７．３４−７．５２（ｍ，３Ｈ） ７．６（ｓ，１Ｈ） ８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471:04 473:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04 475:00）
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アリールも
しくはアラルキル基または複素環式の基であり、Ｒ2お
よびＲ4は同一もしくは異なるものであって、水素、ヒ
ドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルもしくはアラルキル基またはアルカノイルもしくはア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ3は水素、アルキル、
アリールもしくはアラルキル基またはハロゲン原子であ
る。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造する方法におい
て、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ5はアルキ
ル、アリールまたはアラルキル基である。〕のイミデー
トを、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ3 は上で定義したとおりであり、Ｒ6および
Ｒ7は同一または異なるものであって、水素、アルキ
ル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニル基である。〕の１，３−ジカルボニル化合
物およびアミノアセトニトリルとともに環化し、一般式
Ｉの最終的な生成物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 アミノアセトニトリルとして、塩基を用
いてアミノアセトニトリルの塩から遊離したものを使用
することを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 環化を、室温から反応混合物の還流温度
の間の温度で、追加の溶媒の存在または不存在において
実施することを特徴とする請求項１または２のいずれか
の方法。 - 【請求項４】 一般式IIのイミデートとして、一般式 Ｒ1ＣＮ IV 〔式中、Ｒ1は上で定義したとおりである。〕のニトリ
ルと、一般式 Ｒ5ＯＨ Ｖ 〔式中、Ｒ5は上で定義したとおりである。〕のアルコ
ールとをハロゲン化水素の存在下に反応させて得たもの
を使用することを特徴とする請求項１の方法。
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