SK111494A3

SK111494A3 - Method of preparation of imidazopyridine derivatives

Info

Publication number: SK111494A3
Application number: SK1114-94A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Stucky; Rene Imwinkelried
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 1995-06-07
Also published as: JPH07179465A; DE59401760D1; GR3022500T3; EP0645389A1; EP0645389B1; BR9403594A; RU94033473A; KR950008512A; HU218488B; IL110994A; AU7305894A; TW410225B; ZA947189B; ATE148702T1; SI0645389T1; CA2131680C; JP3713724B2; DK0645389T3; TR27788A; CZ226694A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka všeobecného vzorca

kde R-j znamená alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo znamená heterocyklický zvyšok,

R2 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamená vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, alebo znamená alkanoylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu a

R3 znamená vodík, alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo atóm halogénu.

Doterajší stav techniky

Uvedené zlúčeniny sa používajú ako medziprodukty pre výrobu antagonistov angiotensinu II (J. Med. Chem. 1991, 34, 2919-2922).

V citovanej literatúre sa popisuje, že možno imidazopyridíny získať redukciou 2-amino-3-nitropyridínov a nasledujúcou kondenzáciou so zodpovedajúcou alifatickou karboxylovou kyselinou.

Východiskové produkty 2-amino-3-nitropyridíny sú však ťažko dostupné, pretože nitrácia zodpovedajúcich aminopyridínov neprebieha polohové selektívne.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je teda vyvinúť spôsob, ktorý poskytne imidazopyridíny jednoduchým a v priemyselnom meritku použiteľným postupom.

Úloha sa rieši spôsobom podľa nároku 1.

Pojmy použité pre jednotlivé zvyšky R^ až R7 majú nasledujúci význam.

Pod označením alkylová skupina sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom účelne s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklad možno uviesť metylovú, etylovú, n-propylovú, i-propylovú, n-butylovú alebo t-butylovú skupinu.

Pod označením cykloalkylová skupina sa účelne rozumie C3-C6cykloalkylová skupina, ako napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina.

Označenie aryl zahrňuje karbocyklické aromáty, účelne fenyl alebo naftyl a označenie aralkyl znamená arylom substituovanú alkylovú skupinu, účelne fenylom substituovanú Cj-Cg-alkylovú skupinu, najmä benzyl.

Pod alkanoylovou skupinou sa účelne rozumie (Ci-Cg)-alkanoylová skupina, výhodne acetyl.

Alkoxy znamená účelne (C-j-Cg)-alkoxy, výhodne metoxy alebo etoxy.

Pod heterocyklickým zvyškom sa účelne rozumie päť- alebo šesťčlenný heterocyklus s dusíkom a/alebo kyslíkom a/alebo sírou ako heteroatómon.

Pod uvedený pojem tiež patria kondenzované kruhy heterocyklov medzi sebou alebo heterocyklov s karbocyklickými systémami.

Ako príklady pre päťčlenné heterocykly možno menovať furány, tiofény, pyroly, indoly, pyrazoly, imidazoly, oxazoly, izoxazoly, tiazoly alebo triazoly.

Ako príklad pre šesťčlenné heterocykly je možné menovať pyridíny, chinoliny, izochinolíny, akridíny, pyridazíny, pyrimidíny, pyrazíny, fenazíny, puríny alebo pteridíny.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodným halogénom je chlór.

Menované skupiny, zvlášť cyklické zvyšky, môžu byť jednoducho alebo niekoľkonásobne substituované. Vhodné zvyšky sú napríklad halogén, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkyl alebo alkanoyl. Pre významy týchto zvyškov platia uvedené vysvetlenia.

Prípravu východiskového produktu pre spôsob podľa vynálezu alkoxyimidátu všeobecného vzorca

N H

OR.

kde R-j má uvedený význam a R5 znamená alkyl, aryl alebo aralkyl, je možné uskutočniť obdobne ako Brooker a spol. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57. 2480 a ďatší. Nechá sa reagovať nitril všeobecného vzorca IV

RjCN

IV s alkoholom všeobecného vzorca V

R5OH V kde R5 má uvedený význam, v prítomnosti halogenovodíka za vzniku hydrohalogenidu alkoxyimidátu s následným uvoľnením alkoxyimidátu pomocou zásady.

Účelne sa ako nitril všeobecného vzorca IV použije acetonitril, propionitril, butyronitrii alebo valeronitril, s výhodou propionitril.

Vhodné alifatické alkoholy všeobecného vzorca V sú metanol, etanol, nalebo i-propanol, n-, i- alebo t- butanol, výhodný je metanol.

Výhodným halogenovodíkom je chlorovodík.

Ako rozpúšťadlo môže slúžiť použitý alkohol R5OH. Je však tiež možné použiť dodatočné inertné rozpúšťadlo, ako napríklad éter, dioxán alebo dietyléter alebo aromatický uhľovodík ako toluén.

Vzniknutý alkoxyimidát všeobecného vzorca II sa dá z reakčnej zmesi izolovať v odbore známym spôsobom. S výhodou sa rozpustí v jednom z menovaných rozpúšťadiel, ktoré sú použité v nasledujúcom stupni.

Podstata spôsobu pripravy derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I podľa vynálezu spočíva v tom, že sa v nasledujúcom stupni na alkoxyimidát všeobecného vzorca II pôsobí aminoacetonitrilom a 1,3-dikarbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca III

kde R3 má uvedený význam a Rg a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík alebo alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy alebo alkoxykarbonyl. Uzavrením kruhu vznikne konečný produkt.

Vhodné 1,3-dikarbonylové zlúčeniny s R5 a R7 = alkyl sú alkándiony, ako napríklad 2,4-pentandion (acetylacetón), 3,5-heptandion, 4,6-nonandion alebo 3-metyl-2,4-pentandion (2-metyl-acetylaceton) s R3 = metyl.

Zástupcami zlúčenín s Rg = alkyl a R7 = alkoxy sú estery kyseliny alkanoyloctovej, ako napríklad metylester kyseliny acetoctovej alebo etylester kyseliny acetoctovej.

Účelne sa tiež používajú malonestery s Rg a R7 = alkoxy, ako napríklad metylester kyseliny malonovej a etylester kyseliny malonovej.

Vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca III s Rg a R7 = vodík sú malondialdehyd, prípadne 2-substituované malondialdehydy.

Ďalší vhodní zástupci zlúčenín všeobecného vzorca III s Rg a R7 = alkoxykarbonyl sú dimetylester 2,4-dioxopentandikyseliny alebo dietylester 2,4dioxopentandikyseliny s Rg a R7 = metoxykarbonyl, prípadne etoxykarbonyl.

Aminoacetonitril sa môže priamo pred reakciou uvoľniť zo zodpovedajúcej soli aminoacetonitrilu, ako napríklad z hydrochloridu alebo hydrosulfátu ich premenou pomocou zásady, napríklad s amoniakom.

Je však tiež možné pridať soľ aminoacetonitrilu v priebehu reakcie vo forme napríklad suspenzie spolu so zásadou..

Ako zásadu je možné použiť napríklad alkoholát alkalického kovu, ako napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, alebo t-butylát draselný v zodpovedajúcom alkohole, trialkylamín, ako napríklad trietylamín alebo etyldiizopropylamín, hydroxid alkalických kovov, ako napríklad NaOH alebo KOH v alifatickom alkohole alebo vode, ale tiež hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín vo vode.

1,3-Dikarbonylová zlúčenina môže prípadne slúžiť ako rozpúšťadlo, takže dodatočné rozpúšťadlo nie je v podstate nutné. Možný výber rozpúšťadiel nie je zvlášť podstatný. Dobré výsledky sú s nižšími alifatickými alkoholmi, ako je napríklad metanol alebo etanol, s halogenovanými uhľovodíkmi, ako je napríklad metylénchlorid, s étermi ako je napríklad dioxan alebo s aromatickými uhľovodíkmi, ako je napríklad toluén alebo xylén.

Reakcia prebieha účelne medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku toho-ktorého rozpúšťadla, výhodne medzi 50 °C a teplotou spätného toku rozpúšťadla.

Po skončení reakcie možno imidazopyridín oddeliť z reakčnej zmesi obvyklým spôsobom,

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) Spôsob prípravy metylesteru propionimidovej kyseliny

K roztoku 220 g (4 mol) propionitrilu a 128,4 g (4 mol) metanolu v 400 ml dietyléteru sa pri 0 °C privedie 220 g HCI (6 mol). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša ďalších 16 hod. pri 0 °C. Kryštalická pevná látka sa filtruje a

2-krát premyje s éterom. Po vysušení pri vysokom vákuu zostane 460 g (93 %) produktu uvedeného v nadpise ako hydrochlorid.

¹ H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ

1,15 (t, 3H) 2,71 (q, 2H) 4,1 (s, 3H) 11.2 (široké s, 1 H) 12.2 (široké s, 1 H)

K uvoľneniu v nadpise uvedeného produktu sa reakčná zmes preleje na 2N roztok K2CO3. Po oddelení fáz, oddestilovaní éteru zostane voľný imidát ako bezfarebná kvapalina.

Teplota varu: 88-92 °C ¹ H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ

1,1 (t, 3H) 2,3 (q,2H) 3,65 (s, 3H) 4,85 (s, 1H)

b/ Spôsob prípravy 2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu

Roztok 4,36 g (50 mmol) produktu z príkladu 1a a 50 g (500 mmol; 10 ekv.) acetylacetónu v 50 ml toluénu sa zahreje na 70 °C a zmieša sa s filtrovaným roztokom 4,72 g (50 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 2 g (50 mmol) NaOH v 30 ml metanolu. Zmes sa mieša 4 hod. pri 70 °C a potom sa pomaly zahreje na 110 °C, pričom sa metanol a voda oddestilujú. Po ďalšej hodine pri teplote spätného toku sa zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa zahustí na rotačnej odparke. Pevný zvyšok sa rozpustí v mierne horúcom estere kyseliny octovej, filtruje sa za horúca a opäť sa ochladí na teplotu miestnosti. Vykryštalizovaná pevná látka sa odfiltruje, premyje mierne studeným esterom kyseliny octovej a vákuové suší. Získa sa 4,61 g (52 %) nažltlého produktu uvedeného v nadpise.

Teplota topenia 148,8-150,4 °C

1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ	1,4 (t, 3H) 2,55 (s, 6H) 2,9 (q,2H)
<	6,9 (s, 1h)

Príklad 2

Spôsob prípravy 2-etyl-5,6,7-trimetyl-3H-imidazo(4,5-bjpyridínu

Roztok 13,3 g (0,15 mol) metylesteru kyseliny propanimidovej (produkt z príkladu 1a) a 33,57 g (0,285 mol) 3-metyl-2,4-pentadionu v 150 ml toluénu sa zahreje na 65 °C, zmieša sa so suspenziou 13,9 g (0,15 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 6 g (0,15 mol) NaOH v 80 ml metanolu. Zmes sa 2 hod. mieša pri 65-70 °C, potom sa metanol oddestiluje. Ochladí sa na teplotu miestnosti, pridá sa 50 mi vody a pH sa upraví koncentrovanou HCI na hodnotu 1,3. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa upraví roztokom NaOH opäť na hodnotu pH 8,4. Vodná fáza sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a zahustia na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí prekryštalizovaním z acetónu. Získa sa 3,75 g (13 %) čistého produktu.

Teplota topenia 183,5-184,4 °C ¹H-NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,45 (t, 3H)

2,3 (s,3H)

2,63 (s, 3H) 2,68 (s, 3H) 3,05 (q, 2H) 12,7-13,1 (br. 1H)

Príklad 3

Spôsob prípravy 2-cyklopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo(4,5-bjpyridínu

K roztoku 30,13 g (0,2 mol) hydrochloridu metylesteru kyseliny cyklopropylimidovej v 20 ml metanolu sa pri 0 °C pomaly prikvapkáva 36,0 g (0,2 mol) natriummetanolátu (30 %-ný roztok v metanoie). Potom sa pri rovnakej teplote zmieša s 100,1 g (1 mol) acetylacetónu a zahreje sa na 50 °C. K získanej suspenzii sa pridá suspenzia 18,5 g (0,2 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 8 g (0,2 mol) NaOH v 50 ml metanolu. Zmes sa mieša 16 hod. pri 65-70 °C a. potom sa metanol oddestiluje. Teplota pomaly stúpne až na 110 °C. Zmes sa nechá ešte 3 hod. pri tejto teplote a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa 150 ml vody, hodnota pH sa upraví koncentrovanou HCI na 1,3 a opäť sa neutralizuje pomocou NaOH. Produkt sa viackrát extrahuje esterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a zahustia na rotačnej odparke. Surový produkt sa dá do 200 ml éteru, mieša sa a potom sa opäť filtruje. Pevná látka, ktorá zostala, sa suspenduje v 200 ml vody a po 4 hod. sa znovu filtruje. Získa sa 17,75 g produktu. Produkt sa prekryštalizuje z toluénu. Získa sa

15,3 g (41 %) čistého produktu ako nažltlé kryštály. i , i|

Teplota topenia 171,7-172,6 °C 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,1-1,3 (η, 4H)

2,1-2,25 (m, 1H) j 2,5 (s, 3H)í ;

2,55 (s, 3H) , 6,9 (s,.1H)

Príklad 4 ' ;

I

Spôsob prípravy 2-etyl-5-metyi-7-fenyl-3H-imidazp[4,5-b]pyridinu a 2-etyl-7-metyl-5-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu | | '

Roztok 3,6 g (40 mmol) metylesteru kyspliny prbpanimidovej (produkt z príkladu 1a) a 14,p g (90 mmol) benzoylacetónu V] 50 ml xylénu sa zahreje na 70 °C a zmieša sa so suspenziou 3,7 g (40 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 1,6 g (40 mmol) NaOH v 40 ml metanolu. Zmes sa mieša 4 hod. pri 65-70 °C, potom sa metanol oddestiluje. Teplota pomaly stúpne na ,130 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zmieša sa so 150 ml yody a> hodnota pH sa upraví koncentrovanou fjICI na 2,2. Pridá sa 100 ml etylacetatu.jfázy sa oddelia a vodná fáza sa roztokom NaOH upraví opäť na hodnotu 7,2. Vodná fáza sa viackrát extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia nad, MgSO.41 a zahustia sa na rotačnej Jdparke. Získa sa 5,05 g surového) produktu, ktorý obsahuje izoméme zlúčeniny uvedené v nadpise v pomere, cca 4i 1 (podl'a ΊΗ-NMR spektra). Stĺpcovou chromatogragiou (etylacetát/hexán 5:1) sa: izoluje | 5-metyl-7-fenylový derivát ako hlavný izomér. Získa sa 0,73 g hlavnej frakcie a 1,26 g zmesnej frakcie. ι l ’ I

Teplota topenia 187,4-190,4 °C ¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) (izoméru 5-metyl-7-fenyl) δ 1,4 (t, 3H)

2.6 (s, 3H)

2,9 (q, 2H)

7,34-7,52 (m, 3H)

7.6 (s, 1H) 8,06-8,12 (m, 2H)

Priemyselná využiteľnosť

Uvedené zlúčeniny sa používajú ako medziprodukty pre výrobu antagonistov angiotensinu II.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsobu prípravy derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I kde R j znamená alkylovú, cykloalkylovú, ary lovu alebo arylalkylovú skupinu alebo znamená heterocyklický zvyšok,

R2 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamená vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo znamená alkanoylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu a

R3 znamená vodík, alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo atóm halogénu, vyznačujúci sa tým, že sa alkoxyimidát všeobecného vzorca II

NH kde Rj má uvedený význam a R5 znamená alkyl, aryl alebo aralkyl, cyklizuje s aminoacetonitrilom a s 1,3-dikarbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca III

III kde R3 má uvedený význam a Rs ^a ^7 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy alebo alkoxykarbonyl na konečný produkt všeobecného vzorca I.
2.

Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým, že sa aminoacetonitril uvoľní zo soli aminoacetonitrilu pomocou zásady.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa cyklizácia uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku reakčnej zmesi a prípadne v prítomnosti dodatočného rozpúšťadla.
4. Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým, že sa alkoxyimidát všeobecného vzorca II získa premenou nitrilu všeobecného vzorca IV

RjCN IV kde R-j má uvedený význam, s alkoholom všeobecného vzorca V

R₅OH V kde R5 má uvedený význam, v prítomnosti halogenovodíka.