Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu

Abstract

Způsob přípravy imidazopyridinů vzorce I, kde zbytky R.sub.1.n. až R.sub.4.n. mají specifický význam. V klíčovém kroku způsobu se alkoxyimidát vzorce II cyklizuje s aminoacetonitrilem a s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou vzorce II. Imidazopyridiny jsou hodnotné meziprodukty pro výrobu antagonistů angiotensinu II. ŕ

Classifications

C07D471/04 Ortho-condensed systems

Landscapes

Show more

CZ285489B6

Czechia

Other languages
English
Inventor
Gerhard Dr. Stucky
René Dr. Imwinkelried

Worldwide applications
1994 CA JP SI AT KR DK TR EP DE ES SK PL AU HU ZA RU BR CZ IL US TW 1997 GR

Application CZ942266A events

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Uvedené sloučeniny se používají jako meziprodukty pro výrobu antagonistů angiotensinu II (J. Med. Chem. 1991, 34,2919-2922).
V citované literatuře se popisuje, že lze imidazopyridiny získat redukcí 2-amino-3-nitropyridinů a následující kondenzací s odpovídající alifatickou karboxylovou kyselinou.
Výchozí produkty 2-amino-3-nitropyridiny jsou však obtížně dostupné, protože nitrace odpovídajících aminopyridinů neprobíhá polohově selektivně.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je tedy vyvinout způsob, který poskytne imidazopyridiny jednoduchým a v průmyslovém měřítku použitelným postupem.
Úkol se řeší způsobem podle nároku 1.
Podstata způsobu výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I
(I) kde Ri znamená Ci^alkylovou nebo C^cykloalkylovou skupinu,
R2 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamená vodík nebo Ci_6alkylovou skupinu,
R3 znamená vodík nebo Ci^alkylovou skupinu, spočívá podle vynálezu v tom, že se na alkoxyimidát obecného vzorce II
NH kde Ri má uvedený význam aRs znamená Ci^alkyl, fenyl nebo benzyl, působí aminoacetonitrilem a 1,3-dikarbonylovou sloučeninou obecného vzorce III
-1 CZ 285489 B6
kde R2; R3 a R4 mají uvedený význam. Uzavřením kruhu vznikne konečný produkt obecného vzorce I.
Pojmy použité pro jednotlivé zbytky Ri až R5 mají následující význam.
Pod označením alkylová skupina se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s účelně 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad lze jmenovat methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou nebo t-butylovou skupinu.
Pod označením cykloalkylová skupina se účelně rozumí C3-C6cykloalkylová skupina, jako například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Jmenované skupiny, zvlášť cyklické zbytky, mohou být jednoduše nebo několikanásobně substituovány. Vhodné zbytky jsou například halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkyl nebo alkanoyl.
Vhodné 1,3-dikarbonylové sloučeniny obecného vzorce III s R2 a R4=alkyl jsou alkandiony jako například 2,4—pentandion (acetylaceton), 3,5-heptandion, 4,6-nonandion nebo 3-methyl-2,4pentandion (2-methylacetylaceton) s R3=methyl.
Vhodné sloučeniny obecného vzorce III s R2 a R4=vodík jsou malondialdehyd, popřípadě 2substituované malondialdehydy.
Aminoacetonitril se může přímo před reakcí uvolnit zodpovídající soli aminoacetontrilu, jako například z hydrochloridu nebo hydrosulfátu jejich přeměnou pomocí báze, například s amoniakem.
Je však také možné přidat sůl aminoacetonitrilu v průběhu reakce ve formě například suspenze spolu s bází. Jako báze lze například použít alkoholát alkalického kovu, jako například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo ΐ-butylát draselný v odpovídajícím alkoholu, trialkylamin, jako například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, hydroxid alkalických kovů, jako například NaOH nebo KOH v alifatickém alkoholu nebo vodě, ale také hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin ve vodě.
1,3-dikarbonylová sloučenina může popřípadě sloužit jako rozpouštědlo, takže dodatečné rozpouštědlo není v podstatě nutné. Možný výběr rozpouštědel není zvlášť podstatný. Dobré výsledky jsou s nižšími alifatickými alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol, s halogenovanými uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, s ethery jako je například dioxan nebo s aromatickými uhlovodíky, jako je například toluen nebo xylen.
Reakce probíhá účelně mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku toho kterého rozpouštědla, výhodně mezi 50 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Po skončení reakce lze imidazopyridin oddělit z reakční směsi obvyklým způsobem.
Výrobu výchozího produktu pro způsob podle vynálezu alkoxyimidátu obecného vzorce Π
ΜΗ kde Ri a R5 mají uvedený význam, lze provést obdobné jako Brooker a spol. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2480 a další. Nechá se reagovat nitril obecného vzorce IV
RiCN (IV) s alkoholem obecného vzorce V
R5OH (V), kde R5 má uvedený význam, v přítomnosti halogenovodíku za vzniku hydrohalogenidu alkoxyimidátu s následným uvolněním alkoxyimidátu pomocí báze.
Účelně se jako nitril obecného vzorce IV použije acetonitril, propionitril, butyronitril nebo valeronitril, výhodně propionitril.
Vhodné alifatické alkoholy obecného vzorce V jsou methanol, ethanol, n- nebo i-propanol, n-, i— nebo t-butanol, výhodný je methanol.
Výhodným halogenovodíkem je chlorovodík.
Jako rozpouštědlo může sloužit použitý alkohol R5OH. Je však také možné použít dodatečné inertní rozpouštědlo, jako například ether jako dioxan nebo diethylether nebo aromatický uhlovodík jako toluen.
Vzniklý alkoxyimidát obecného vzorce II lze z reakční směsi izolovat v oboru známým způsobem. S výhodou se rozpustí vjednom ze jmenovaných rozpouštědel, která jsou použita v následujícím stupni.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Způsob přípravy methylesteru propionimidové kyseliny
K roztoku 220 g (4 mol) propionitrilu a 128,4 g (4 mol) methanolu ve 400 ml diethyletheru se při 0 °C přivede 220 g HC1 (6 mol). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá dalších 16 hod. při 0 °C. Krystalická pevná látka se filtruje a 2krát promyje s etherem. Po sušení při vysokém vakuu zůstane 460 g (93 %) produktu jmenovaného v nadpisu jako hydrochlorid.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 1,15 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,1 (s, 3H), 11,2 (široké s, 1H), 12,2 (široké s, 1H).
K uvolnění v nadpisu uvedeného produktu se reakční směs přeleje na 2 N roztok K2CO3. Po oddělení fází, oddestilování etheru zůstane volný imidát jako bezbarvá kapalina.
Teplota varu: 88 až 92 °C.
-3 CZ 285489 B6 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,1 (t, 3H), 2,3 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,85 (s, 1H).
b) Způsob přípravy 2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 4,36 g (50 mmol) produktu z příkladu la a 50 g (500 mmol; 10 ekv.) acetylacetonu v 50 ml toluenu se zahřeje na 70 °C a smíchá se s filtrovaným roztokem 4,72 g (50 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 2 g (50 mmol) NaOH v 30 ml methanolu. Směs se 4 hod. míchá při 70 °C a pak se pomalu zahřeje na 110 °C, přičemž se methanol a voda oddestilují. Po další hodině při teplotě zpětného toku se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se zahustí na rotačním odpařováku. Pevný zbytek se rozpustí v mírně horkém esteru kyseliny octové, filtruje se za horka a opět se ochladí na teplotu místnosti. Vykrystalizovaná pevná látka se zfiltruje, promyje mírně chladným esterem kyseliny octové a suší ve vakuu. Získá se 4,61 g (52 %) nažloutlého produktu uvedeného v nadpise.
Teplota tání 148,8 až 150,4 °C.
‘H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,4 (ΐ, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,9 (q, 2H), 6,9 (s, 1H).
Příklad 2
Způsob přípravy 2-ethyl-5,6,7-trimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 13,3 g (0,15 mol) methylesteru kyseliny propanimidové (produkt z příkladu la) a 33,57 g (0,285 mol) 3-methyl-2,4-pentadionu ve 150 ml toluenu se zahřeje na 65 °C smíchá se suspenzí 13,9 g (0,15 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a6g (0,15mol) NaOH v 80 ml methanolu. Směs se 2 hod. míchá při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody apH se upraví pomocí koncentrované HCI na hodnotu 1,3. Fáze se oddělí a vodní fáze se upraví roztokem NaOH opět na hodnotu pH 8,4. Vodní fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na rotačním odpařováku. Surový produkt se čistí překrystalizováním z acetonu. Získá se 3,75 g (13 %) čistého produktu.
Teplota tání 183,5 až 184,4 °C.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,45 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 12,7-13,1 (br, 1H).
Příklad 3
Způsob přípravy 2-cyklopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
K roztoku 30,13 g (0,2 mol) hydrochloridu methylesteru kyseliny cyklopropylimidové ve 20 ml methanolu se při 0 °C pomalu přikape 36,0 g (0,2 mol) natriummethanolátu (30% roztok v methanolu). Pak se při stejné teplotě smíchá s 100,1 g (1 mol) acetylacetonu a pak se zahřeje na 50 °C. K získané suspenzi se přidá suspenze 18,5 g (0,2 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a8g (0,2 mol) NaOH v 50 ml methanolu. Směs se míchá 16 hod. při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Teplota pozvolně stoupne až na 110 °C. Směs se nechá ještě 3 hod. při této teplotě a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml vody, hodnota pH se upraví koncentrovanou HCI na 1,3 a pak se opět neutralizuje pomocí NaOH. Produkt se vícekrát extrahuje esterem kyseliny octové, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na
-4 CZ 285489 B6 rotačním odpařováku. Surový produkt se dá do 200 ml etheru, míchá a pak se opět filtruje. Zbylá pevná látka se suspenduje ve 200 ml vody a po 4 hod. se znovu filtruje. Získá se 17,75 g produktu. Produkt se překrystalizuje z toluenu. Získá se 15,3 g (41 %) čistého produktu jako nažloutlé krystaly.
Teplota tání 171,7 až 172,6 °C.
‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,1 - 1,3 (m, 4H), 2,1 - 2,25 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,9(s,lH).
Příklad 4
Způsob přípravy 2-ethyl-5-methyl-7-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu a 2-ethyl-7-methyl5-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 3,6 g (40 mmol) methylesteru kyseliny propanimidové (produkt z příkladu la) a 14,6 g (90 mmol) benzoylacetonu v 50 ml xylenu se zahřeje na 70 °C a smíchá se suspenzí 3,7 g (40 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 1,6 g (40 mmol) NaOH v 40 ml methanolu. Směs se míchá 4 hod. při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Teplota pozvolně stoupne na 130 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, smíchá se 150 ml vody a hodnota pH se upraví koncentrovanou HCI na 2,2. Přidá se 100 ml ethylacetátu, fáze se oddělí a vodní fáze se pomocí roztoku NaOH upraví opět na hodnotu 7,2. Vodní fáze se vícekrát extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na rotačním odpařováku. Získá se 5,05 g surového produktu, který obsahuje isomemí sloučeniny uvedené v nadpise v poměru ca 4:1 (podle *H-NMR spektra). Sloupcovou chromatografii (ethylacetát/hexan 5:1) se izoluje 5methyl-7-fenylový derivát jako hlavní isomer. Získá se 0,73 g hlavní frakce a 1,26 g směsné frakce.

Claims (4)
Hide Dependent

1. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I kde Ri znamená C, ^alkylovou nebo C^cykloalkylovou skupinu,
R2 a Rj jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík nebo Ci^alkylovou skupinu, (I) (II)
R3 znamená vodík nebo Cj ^alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se alkoxyimidát obecného vzorce II kde Ri má uvedený význam aR5 znamená Ci^alkyl, fenyl nebo benzyl cyklizuje saminoacetonitrilem a s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou obecného vzorce ΠΙ (III) kde R2, R3 a R4 mají uvedený význam, na konečný produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije aminoacetonitril uvolněný ze soli aminoacetonitrilu pomocí báze.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi a popřípadě v přítomnosti dodatečného rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí látky alkoxyimidát obecného vzorce II vyrobeny reakcí nitrilu obecného vzorce IV
RiCN (IV), kde R] má uvedený význam, s alkoholem obecného vzorce V
R5OH (V), kde R5 má uvedený význam, v přítomnosti halogenvodíku.