CZ285489B6 - Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285489B6 CZ285489B6 CZ942266A CZ226694A CZ285489B6 CZ 285489 B6 CZ285489 B6 CZ 285489B6 CZ 942266 A CZ942266 A CZ 942266A CZ 226694 A CZ226694 A CZ 226694A CZ 285489 B6 CZ285489 B6 CZ 285489B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- defined above
- aminoacetonitrile
- alkoxyimidate
- Prior art date
Links
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- PNVXTVKZTGTFIL-UHFFFAOYSA-N methyl propanimidate Chemical compound CCC(=N)OC PNVXTVKZTGTFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLBPGJAGJGERR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC(C)=CC(C)=C2N=C1C1CC1 SLLBPGJAGJGERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAIXWVXKNUNHM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,6,7-trimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C PDAIXWVXKNUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRPZAHFSVZELT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-7-phenyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(C)N=C2NC(CC)=NC2=C1C1=CC=CC=C1 XRRPZAHFSVZELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACPZVWQASRRHFG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-methyl-5-phenyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N1=C2NC(CC)=NC2=C(C)C=C1C1=CC=CC=C1 ACPZVWQASRRHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WBTCPVUCKKBWBS-UHFFFAOYSA-N azetidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N1 WBTCPVUCKKBWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- DGCTVLNZTFDPDJ-UHFFFAOYSA-N heptane-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CC DGCTVLNZTFDPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQPADQVGVSCSI-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-dione 3-methylpentane-2,4-dione Chemical compound CCC(=O)CC(C)=O.CC(=O)C(C)C(C)=O ZEQPADQVGVSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- ZDYWPVCQPUPOJV-UHFFFAOYSA-N nonane-4,6-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)CCC ZDYWPVCQPUPOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravy imidazopyridinů vzorce I, kde zbytky R.sub.1.n. až R.sub.4.n. mají specifický význam. V klíčovém kroku způsobu se alkoxyimidát vzorce II cyklizuje s aminoacetonitrilem a s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou
vzorce II. Imidazopyridiny jsou hodnotné meziprodukty pro výrobu antagonistů angiotensinu II.
ŕ
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Uvedené sloučeniny se používají jako meziprodukty pro výrobu antagonistů angiotensinu II (J. Med. Chem. 1991, 34,2919-2922).
V citované literatuře se popisuje, že lze imidazopyridiny získat redukcí 2-amino-3-nitropyridinů a následující kondenzací s odpovídající alifatickou karboxylovou kyselinou.
Výchozí produkty 2-amino-3-nitropyridiny jsou však obtížně dostupné, protože nitrace odpovídajících aminopyridinů neprobíhá polohově selektivně.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je tedy vyvinout způsob, který poskytne imidazopyridiny jednoduchým a v průmyslovém měřítku použitelným postupem.
Úkol se řeší způsobem podle nároku 1.
Podstata způsobu výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I
(I) kde Ri znamená Ci^alkylovou nebo C^cykloalkylovou skupinu,
R2 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a znamená vodík nebo Ci_6alkylovou skupinu,
R3 znamená vodík nebo Ci^alkylovou skupinu, spočívá podle vynálezu v tom, že se na alkoxyimidát obecného vzorce II
NH kde Ri má uvedený význam aRs znamená Ci^alkyl, fenyl nebo benzyl, působí aminoacetonitrilem a 1,3-dikarbonylovou sloučeninou obecného vzorce III
-1 CZ 285489 B6
kde R2; R3 a R4 mají uvedený význam. Uzavřením kruhu vznikne konečný produkt obecného vzorce I.
Pojmy použité pro jednotlivé zbytky Ri až R5 mají následující význam.
Pod označením alkylová skupina se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s účelně 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad lze jmenovat methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou nebo t-butylovou skupinu.
Pod označením cykloalkylová skupina se účelně rozumí C3-C6cykloalkylová skupina, jako například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
Jmenované skupiny, zvlášť cyklické zbytky, mohou být jednoduše nebo několikanásobně substituovány. Vhodné zbytky jsou například halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkyl nebo alkanoyl.
Vhodné 1,3-dikarbonylové sloučeniny obecného vzorce III s R2 a R4=alkyl jsou alkandiony jako například 2,4—pentandion (acetylaceton), 3,5-heptandion, 4,6-nonandion nebo 3-methyl-2,4pentandion (2-methylacetylaceton) s R3=methyl.
Vhodné sloučeniny obecného vzorce III s R2 a R4=vodík jsou malondialdehyd, popřípadě 2substituované malondialdehydy.
Aminoacetonitril se může přímo před reakcí uvolnit zodpovídající soli aminoacetontrilu, jako například z hydrochloridu nebo hydrosulfátu jejich přeměnou pomocí báze, například s amoniakem.
Je však také možné přidat sůl aminoacetonitrilu v průběhu reakce ve formě například suspenze spolu s bází. Jako báze lze například použít alkoholát alkalického kovu, jako například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo ΐ-butylát draselný v odpovídajícím alkoholu, trialkylamin, jako například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, hydroxid alkalických kovů, jako například NaOH nebo KOH v alifatickém alkoholu nebo vodě, ale také hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin ve vodě.
1,3-dikarbonylová sloučenina může popřípadě sloužit jako rozpouštědlo, takže dodatečné rozpouštědlo není v podstatě nutné. Možný výběr rozpouštědel není zvlášť podstatný. Dobré výsledky jsou s nižšími alifatickými alkoholy, jako je například methanol nebo ethanol, s halogenovanými uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, s ethery jako je například dioxan nebo s aromatickými uhlovodíky, jako je například toluen nebo xylen.
Reakce probíhá účelně mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku toho kterého rozpouštědla, výhodně mezi 50 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Po skončení reakce lze imidazopyridin oddělit z reakční směsi obvyklým způsobem.
Výrobu výchozího produktu pro způsob podle vynálezu alkoxyimidátu obecného vzorce Π
ΜΗ kde Ri a R5 mají uvedený význam, lze provést obdobné jako Brooker a spol. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2480 a další. Nechá se reagovat nitril obecného vzorce IV
RiCN (IV) s alkoholem obecného vzorce V
R5OH (V), kde R5 má uvedený význam, v přítomnosti halogenovodíku za vzniku hydrohalogenidu alkoxyimidátu s následným uvolněním alkoxyimidátu pomocí báze.
Účelně se jako nitril obecného vzorce IV použije acetonitril, propionitril, butyronitril nebo valeronitril, výhodně propionitril.
Vhodné alifatické alkoholy obecného vzorce V jsou methanol, ethanol, n- nebo i-propanol, n-, i— nebo t-butanol, výhodný je methanol.
Výhodným halogenovodíkem je chlorovodík.
Jako rozpouštědlo může sloužit použitý alkohol R5OH. Je však také možné použít dodatečné inertní rozpouštědlo, jako například ether jako dioxan nebo diethylether nebo aromatický uhlovodík jako toluen.
Vzniklý alkoxyimidát obecného vzorce II lze z reakční směsi izolovat v oboru známým způsobem. S výhodou se rozpustí vjednom ze jmenovaných rozpouštědel, která jsou použita v následujícím stupni.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Způsob přípravy methylesteru propionimidové kyseliny
K roztoku 220 g (4 mol) propionitrilu a 128,4 g (4 mol) methanolu ve 400 ml diethyletheru se při 0 °C přivede 220 g HC1 (6 mol). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá dalších 16 hod. při 0 °C. Krystalická pevná látka se filtruje a 2krát promyje s etherem. Po sušení při vysokém vakuu zůstane 460 g (93 %) produktu jmenovaného v nadpisu jako hydrochlorid.
'H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ 1,15 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 4,1 (s, 3H), 11,2 (široké s, 1H), 12,2 (široké s, 1H).
K uvolnění v nadpisu uvedeného produktu se reakční směs přeleje na 2 N roztok K2CO3. Po oddělení fází, oddestilování etheru zůstane volný imidát jako bezbarvá kapalina.
Teplota varu: 88 až 92 °C.
-3 CZ 285489 B6 'H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,1 (t, 3H), 2,3 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,85 (s, 1H).
b) Způsob přípravy 2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 4,36 g (50 mmol) produktu z příkladu la a 50 g (500 mmol; 10 ekv.) acetylacetonu v 50 ml toluenu se zahřeje na 70 °C a smíchá se s filtrovaným roztokem 4,72 g (50 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 2 g (50 mmol) NaOH v 30 ml methanolu. Směs se 4 hod. míchá při 70 °C a pak se pomalu zahřeje na 110 °C, přičemž se methanol a voda oddestilují. Po další hodině při teplotě zpětného toku se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se zahustí na rotačním odpařováku. Pevný zbytek se rozpustí v mírně horkém esteru kyseliny octové, filtruje se za horka a opět se ochladí na teplotu místnosti. Vykrystalizovaná pevná látka se zfiltruje, promyje mírně chladným esterem kyseliny octové a suší ve vakuu. Získá se 4,61 g (52 %) nažloutlého produktu uvedeného v nadpise.
Teplota tání 148,8 až 150,4 °C.
‘H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,4 (ΐ, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,9 (q, 2H), 6,9 (s, 1H).
Příklad 2
Způsob přípravy 2-ethyl-5,6,7-trimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 13,3 g (0,15 mol) methylesteru kyseliny propanimidové (produkt z příkladu la) a 33,57 g (0,285 mol) 3-methyl-2,4-pentadionu ve 150 ml toluenu se zahřeje na 65 °C smíchá se suspenzí 13,9 g (0,15 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a6g (0,15mol) NaOH v 80 ml methanolu. Směs se 2 hod. míchá při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody apH se upraví pomocí koncentrované HCI na hodnotu 1,3. Fáze se oddělí a vodní fáze se upraví roztokem NaOH opět na hodnotu pH 8,4. Vodní fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na rotačním odpařováku. Surový produkt se čistí překrystalizováním z acetonu. Získá se 3,75 g (13 %) čistého produktu.
Teplota tání 183,5 až 184,4 °C.
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,45 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 12,7-13,1 (br, 1H).
Příklad 3
Způsob přípravy 2-cyklopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
K roztoku 30,13 g (0,2 mol) hydrochloridu methylesteru kyseliny cyklopropylimidové ve 20 ml methanolu se při 0 °C pomalu přikape 36,0 g (0,2 mol) natriummethanolátu (30% roztok v methanolu). Pak se při stejné teplotě smíchá s 100,1 g (1 mol) acetylacetonu a pak se zahřeje na 50 °C. K získané suspenzi se přidá suspenze 18,5 g (0,2 mol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a8g (0,2 mol) NaOH v 50 ml methanolu. Směs se míchá 16 hod. při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Teplota pozvolně stoupne až na 110 °C. Směs se nechá ještě 3 hod. při této teplotě a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 150 ml vody, hodnota pH se upraví koncentrovanou HCI na 1,3 a pak se opět neutralizuje pomocí NaOH. Produkt se vícekrát extrahuje esterem kyseliny octové, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na
-4 CZ 285489 B6 rotačním odpařováku. Surový produkt se dá do 200 ml etheru, míchá a pak se opět filtruje. Zbylá pevná látka se suspenduje ve 200 ml vody a po 4 hod. se znovu filtruje. Získá se 17,75 g produktu. Produkt se překrystalizuje z toluenu. Získá se 15,3 g (41 %) čistého produktu jako nažloutlé krystaly.
Teplota tání 171,7 až 172,6 °C.
‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,1 - 1,3 (m, 4H), 2,1 - 2,25 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,9(s,lH).
Příklad 4
Způsob přípravy 2-ethyl-5-methyl-7-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu a 2-ethyl-7-methyl5-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Roztok 3,6 g (40 mmol) methylesteru kyseliny propanimidové (produkt z příkladu la) a 14,6 g (90 mmol) benzoylacetonu v 50 ml xylenu se zahřeje na 70 °C a smíchá se suspenzí 3,7 g (40 mmol) hydrochloridu aminoacetonitrilu a 1,6 g (40 mmol) NaOH v 40 ml methanolu. Směs se míchá 4 hod. při 65 až 70 °C a pak se methanol oddestiluje. Teplota pozvolně stoupne na 130 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, smíchá se 150 ml vody a hodnota pH se upraví koncentrovanou HCI na 2,2. Přidá se 100 ml ethylacetátu, fáze se oddělí a vodní fáze se pomocí roztoku NaOH upraví opět na hodnotu 7,2. Vodní fáze se vícekrát extrahuje ethylacetátem, spojená organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí na rotačním odpařováku. Získá se 5,05 g surového produktu, který obsahuje isomemí sloučeniny uvedené v nadpise v poměru ca 4:1 (podle *H-NMR spektra). Sloupcovou chromatografii (ethylacetát/hexan 5:1) se izoluje 5methyl-7-fenylový derivát jako hlavní isomer. Získá se 0,73 g hlavní frakce a 1,26 g směsné frakce.
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I kde Ri znamená C, ^alkylovou nebo C^cykloalkylovou skupinu,
R2 a Rj jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík nebo Ci^alkylovou skupinu, (I) (II)
R3 znamená vodík nebo Cj ^alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že se alkoxyimidát obecného vzorce II kde Ri má uvedený význam aR5 znamená Ci^alkyl, fenyl nebo benzyl cyklizuje saminoacetonitrilem a s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou obecného vzorce ΠΙ (III) kde R2, R3 a R4 mají uvedený význam, na konečný produkt obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije aminoacetonitril uvolněný ze soli aminoacetonitrilu pomocí báze.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi a popřípadě v přítomnosti dodatečného rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí látky alkoxyimidát obecného vzorce II vyrobeny reakcí nitrilu obecného vzorce IV
RiCN (IV), kde R] má uvedený význam, s alkoholem obecného vzorce V
R5OH (V), kde R5 má uvedený význam, v přítomnosti halogenvodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH281693 | 1993-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ226694A3 CZ226694A3 (en) | 1995-04-12 |
| CZ285489B6 true CZ285489B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=4242236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942266A CZ285489B6 (cs) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446160A (cs) |
| EP (1) | EP0645389B1 (cs) |
| JP (1) | JP3713724B2 (cs) |
| KR (1) | KR950008512A (cs) |
| AT (1) | ATE148702T1 (cs) |
| AU (1) | AU680025B2 (cs) |
| BR (1) | BR9403594A (cs) |
| CA (1) | CA2131680C (cs) |
| CZ (1) | CZ285489B6 (cs) |
| DE (1) | DE59401760D1 (cs) |
| DK (1) | DK0645389T3 (cs) |
| ES (1) | ES2098089T3 (cs) |
| GR (1) | GR3022500T3 (cs) |
| HU (1) | HU218488B (cs) |
| IL (1) | IL110994A (cs) |
| PL (1) | PL305067A1 (cs) |
| RU (1) | RU94033473A (cs) |
| SI (1) | SI0645389T1 (cs) |
| SK (1) | SK111494A3 (cs) |
| TR (1) | TR27788A (cs) |
| TW (1) | TW410225B (cs) |
| ZA (1) | ZA947189B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| AU746706B2 (en) * | 1997-07-03 | 2002-05-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
| JP2003516992A (ja) * | 1999-12-17 | 2003-05-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | イミダゾピリミジニル誘導体およびイミダゾピリジニル誘導体 |
| BRPI0413558A (pt) | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| RU2006105101A (ru) | 2003-08-27 | 2007-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины |
| CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| JP2007511527A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
| NZ547467A (en) | 2003-11-25 | 2010-06-25 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring system and methods |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| JP2007517044A (ja) | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| TW200612932A (en) | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| CA2592904C (en) | 2004-12-30 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| EP1863770A4 (en) * | 2005-04-01 | 2010-05-05 | Coley Pharm Group Inc | RING CLOSURE AND CORRESPONDING METHODS AND INTERMEDIATE PRODUCTS |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| KR20080048551A (ko) * | 2005-09-23 | 2008-06-02 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 그의 유사체의 제조법 |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| US20080139608A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Universiteit Leiden | 2,6,8, Trisubstituted 1-deazapurines and their different uses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3324115A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
| US5223499A (en) * | 1989-05-30 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists |
| US5240938A (en) * | 1991-02-13 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring |
| US5066654A (en) * | 1990-10-22 | 1991-11-19 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants |
| US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
-
1994
- 1994-09-08 CA CA002131680A patent/CA2131680C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-13 JP JP21837194A patent/JP3713724B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-15 EP EP94114551A patent/EP0645389B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-15 KR KR1019940023449A patent/KR950008512A/ko not_active Withdrawn
- 1994-09-15 ES ES94114551T patent/ES2098089T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-15 DK DK94114551.8T patent/DK0645389T3/da active
- 1994-09-15 AT AT94114551T patent/ATE148702T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 DE DE59401760T patent/DE59401760D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-15 SI SI9430048T patent/SI0645389T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 TR TR00943/94A patent/TR27788A/xx unknown
- 1994-09-16 CZ CZ942266A patent/CZ285489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 ZA ZA947189A patent/ZA947189B/xx unknown
- 1994-09-16 HU HU9402662A patent/HU218488B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 SK SK1114-94A patent/SK111494A3/sk unknown
- 1994-09-16 RU RU94033473/04A patent/RU94033473A/ru unknown
- 1994-09-16 BR BR9403594A patent/BR9403594A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-16 AU AU73058/94A patent/AU680025B2/en not_active Ceased
- 1994-09-16 PL PL94305067A patent/PL305067A1/xx unknown
- 1994-09-18 IL IL110994A patent/IL110994A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 US US08/308,448 patent/US5446160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-08 TW TW083109361A patent/TW410225B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-06 GR GR970400075T patent/GR3022500T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0645389B1 (de) | 1997-02-05 |
| SK111494A3 (en) | 1995-06-07 |
| HU9402662D0 (en) | 1994-11-28 |
| IL110994A0 (en) | 1994-11-28 |
| BR9403594A (pt) | 1995-05-16 |
| ATE148702T1 (de) | 1997-02-15 |
| JPH07179465A (ja) | 1995-07-18 |
| ZA947189B (en) | 1995-05-12 |
| HUT68250A (en) | 1995-06-28 |
| IL110994A (en) | 1998-02-08 |
| EP0645389A1 (de) | 1995-03-29 |
| AU7305894A (en) | 1995-03-30 |
| JP3713724B2 (ja) | 2005-11-09 |
| ES2098089T3 (es) | 1997-04-16 |
| CA2131680C (en) | 2006-11-07 |
| GR3022500T3 (en) | 1997-05-31 |
| AU680025B2 (en) | 1997-07-17 |
| HU218488B (hu) | 2000-09-28 |
| SI0645389T1 (en) | 1997-10-31 |
| PL305067A1 (en) | 1995-03-20 |
| RU94033473A (ru) | 1996-08-10 |
| DK0645389T3 (da) | 1997-03-10 |
| DE59401760D1 (de) | 1997-03-20 |
| US5446160A (en) | 1995-08-29 |
| CA2131680A1 (en) | 1995-03-18 |
| KR950008512A (ko) | 1995-04-17 |
| CZ226694A3 (en) | 1995-04-12 |
| TR27788A (tr) | 1995-08-29 |
| TW410225B (en) | 2000-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285489B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu | |
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| EP2571857B1 (en) | Process for the preparation of pyrimidinone compounds | |
| KR20030036821A (ko) | 2-알콕시-6-트리플루오로메틸-Ｎ-([1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드의 제조방법 | |
| HU215605B (hu) | Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására | |
| EP0897924B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| CA2705512A1 (en) | Process | |
| US20010012894A1 (en) | Process for preparing alkoxypyrazine derivatives | |
| Fidesser et al. | Convenient synthesis of new 3-aminocarbazole and pyrimido [5, 4-b] carbazole derivatives | |
| JP2001510830A (ja) | １，３−ジアザ−スピロ（４，４）ノン−１−エン−４−オン誘導体及び１−シアノ−１−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 | |
| EP0812843B1 (en) | Process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboximides | |
| CZ288287B6 (en) | Process for preparing 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine dicarboximide compounds | |
| US20120220769A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE | |
| JP2002241381A (ja) | 三環系化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090916 |