JPH07179464A - イミダゾピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
イミダゾピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH07179464A JPH07179464A JP6218370A JP21837094A JPH07179464A JP H07179464 A JPH07179464 A JP H07179464A JP 6218370 A JP6218370 A JP 6218370A JP 21837094 A JP21837094 A JP 21837094A JP H07179464 A JPH07179464 A JP H07179464A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アンギオテンシンII拮抗剤製造の中間体であ
るイミダゾピリジンの製造方法を提供する。 【構成】 一般式Ｖのアミジンと一般式VIの１，３−ジ
カルボニル化合物とともに環化することよりなる、一般
式Ｉで表されるイミダゾピリジン誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキルまたは複素環式基；Ｒ２、Ｒ４はＨ、ＯＨ、
ＣＮ、アルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシ
カルボニル等；Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アラル
キルまたはハロゲン；Ｒ５はアルキル、アリールまたは
アラルキル；Ｒ６、Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、ア
ラルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル；で
ある〕
るイミダゾピリジンの製造方法を提供する。 【構成】 一般式Ｖのアミジンと一般式VIの１，３−ジ
カルボニル化合物とともに環化することよりなる、一般
式Ｉで表されるイミダゾピリジン誘導体の製造方法。 〔式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキルまたは複素環式基；Ｒ２、Ｒ４はＨ、ＯＨ、
ＣＮ、アルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシ
カルボニル等；Ｒ３はＨ、アルキル、アリール、アラル
キルまたはハロゲン；Ｒ５はアルキル、アリールまたは
アラルキル；Ｒ６、Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、ア
ラルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル；で
ある〕
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】〔式中、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基
であり、Ｒ2およびＲ4は同一もしくは異なるものであっ
て、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、アリールもしくはアラルキル基またはアルカノイ
ルもしくはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ3 は水
素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハ
ロゲン原子である。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造
する新規な方法に関する。
ル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基
であり、Ｒ2およびＲ4は同一もしくは異なるものであっ
て、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、アリールもしくはアラルキル基またはアルカノイ
ルもしくはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ3 は水
素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハ
ロゲン原子である。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造
する新規な方法に関する。
【０００４】これらの化合物は、アンギオテンシンII拮
抗剤を得るための中間体として使用される。〔Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem．１９９１，３４，２９１９−２９２２〕 この引用文献には、イミダゾピリジンを、２−アミノ−
３−ニトロピリジンの還元およびそれに続く適当な脂肪
族カルボン酸との縮合によって得ることができると述べ
てある。
抗剤を得るための中間体として使用される。〔Ｊ．Ｍe
d．Ｃhem．１９９１，３４，２９１９−２９２２〕 この引用文献には、イミダゾピリジンを、２−アミノ−
３−ニトロピリジンの還元およびそれに続く適当な脂肪
族カルボン酸との縮合によって得ることができると述べ
てある。
【０００５】しかし、２−アミノ−３−ニトロピリジン
をつくる出発原料の製造は、それに対応するアミノピリ
ジンのニトロ化が領域選択的に進まないので難しい。
をつくる出発原料の製造は、それに対応するアミノピリ
ジンのニトロ化が領域選択的に進まないので難しい。
【０００６】従って、本発明の目的は、単純な経路で、
大量に、有用な一般式Ｉのイミダゾピリジンを製造する
方法を開発することにある。
大量に、有用な一般式Ｉのイミダゾピリジンを製造する
方法を開発することにある。
【０００７】この目的は、請求項１に記載の方法によっ
て達成される。
て達成される。
【０００８】Ｒ1〜Ｒ7の個々の基に関して使われる用語
は、下記の意味をもつ。
は、下記の意味をもつ。
【０００９】アルキル基の語は、直鎖のまたは枝分れし
たアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子を、好まし
くは１〜４の炭素原子をもっているものを意味する。
たアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子を、好まし
くは１〜４の炭素原子をもっているものを意味する。
【００１０】言及すべき例は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基
である。
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基
である。
【００１１】シクロアルキル基の語は、有利にはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のよ
うなものを意味する。
Ｃ6シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のよ
うなものを意味する。
【００１２】アリール基の語は炭素環式芳香族、有利に
はフェニルまたはナフチルを含み、アラルキル基の語
は、アリール置換したアルキル基、有利にはフェニル置
換したＣ1〜Ｃ6アルキル基、とくにベンジルを表わす。
はフェニルまたはナフチルを含み、アラルキル基の語
は、アリール置換したアルキル基、有利にはフェニル置
換したＣ1〜Ｃ6アルキル基、とくにベンジルを表わす。
【００１３】アルカノイル基は、有利にはＣ1〜Ｃ6アル
カノイル基、好ましくはアセチルを意味する。
カノイル基、好ましくはアセチルを意味する。
【００１４】アルコキシは、有利にはＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ基、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
シ基、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００１５】複素環式の基は、有利には５員または６員
の環であって、ヘテロ原子として窒素および（または）
酸素および（または）イオウをもつものである。 同様
に、複素環どうしの、または複素環と炭素環との縮合環
も、特定の条件のもとでは包含される。 ５員環をもつ
複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、インド
ール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、チオゾールまたはトリアゾールである。
の環であって、ヘテロ原子として窒素および（または）
酸素および（または）イオウをもつものである。 同様
に、複素環どうしの、または複素環と炭素環との縮合環
も、特定の条件のもとでは包含される。 ５員環をもつ
複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、インド
ール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、チオゾールまたはトリアゾールである。
【００１６】６員環をもつ複素環の言及すべき例は、ピ
リジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、フェナジン、プリン、プ
リテリジンである。
リジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダ
ジン、ピリミジン、ピラジン、フェナジン、プリン、プ
リテリジンである。
【００１７】ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素もしくは
ヨウ素であって、好ましいハロゲンは塩素である。
ヨウ素であって、好ましいハロゲンは塩素である。
【００１８】特定の基、とくに環状の基は、どの場合で
も、モノ置換されていても、ポリ置換されていてもよ
い。 適切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルまたはアルカノイルである。 上
述した語義の説明は、これらの基にもあてはまる。
も、モノ置換されていても、ポリ置換されていてもよ
い。 適切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アルキルまたはアルカノイルである。 上
述した語義の説明は、これらの基にもあてはまる。
【００１９】本発明の方法の第一段階では、一般式 Ｒ1ＣＮ II 〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりである。〕のニトリ
ルを、ハロゲン化水素の存在において、一般式 Ｒ5ＳＨ III 〔式中、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル
基である。〕のチオールと反応させ、一般式
ルを、ハロゲン化水素の存在において、一般式 Ｒ5ＳＨ III 〔式中、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル
基である。〕のチオールと反応させ、一般式
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中、Ｒ1およびＲ5は上に定義したとお
りであり、そしてＸはハロゲン原子である。〕のチオイ
ミデートハロゲン化水素酸塩を生成させることである。
この第一段階は本質的にＢader らによって記載され
た〔Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．１９５０，２７８０〕。 使用
される一般式IIのニトリルは、アセトニトリル、プロピ
オニトリル、ブチロニトリルもしくはバレロニトリルで
あることが有利である。
りであり、そしてＸはハロゲン原子である。〕のチオイ
ミデートハロゲン化水素酸塩を生成させることである。
この第一段階は本質的にＢader らによって記載され
た〔Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．１９５０，２７８０〕。 使用
される一般式IIのニトリルは、アセトニトリル、プロピ
オニトリル、ブチロニトリルもしくはバレロニトリルで
あることが有利である。
【００２２】一般式IIのとくに好ましいニトリルは、プ
ロピオニトリルである。 さらに、ベンジルメルカプタ
ンを一般式III のチオールとして使用することが好まし
く、ハロゲン化水素としては塩化水素を使用することが
好ましい。
ロピオニトリルである。 さらに、ベンジルメルカプタ
ンを一般式III のチオールとして使用することが好まし
く、ハロゲン化水素としては塩化水素を使用することが
好ましい。
【００２３】原則として、使用されるニトリルは溶媒と
してはたらくことができる。 しかし一般的には、不活
性溶媒たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、メチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水
素、またはトルエンのような芳香族炭化水素を追加して
使用する。
してはたらくことができる。 しかし一般的には、不活
性溶媒たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、メチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水
素、またはトルエンのような芳香族炭化水素を追加して
使用する。
【００２４】第一段階の反応は、０℃〜（室温）の間の
温度で実施することが有利であることがわかった。 反
応時間は、本質的にハロゲン化水素の量に依存する。
最良の結果は、一般式III のチオールの当量あたりハロ
ゲン化水素２〜３当量の範囲で得られる。
温度で実施することが有利であることがわかった。 反
応時間は、本質的にハロゲン化水素の量に依存する。
最良の結果は、一般式III のチオールの当量あたりハロ
ゲン化水素２〜３当量の範囲で得られる。
【００２５】結果として生じた一般式IVのチオイミデー
トは、当業者に既知の方法で単離することができるが、
さらにアミノアセトニトリルと直接反応させ、一般式
トは、当業者に既知の方法で単離することができるが、
さらにアミノアセトニトリルと直接反応させ、一般式
【００２６】
【化７】
【００２７】〔式中、Ｒ1およびＸは上に定義したとお
りである。〕のアミジンを生成するほうが好ましい。
りである。〕のアミジンを生成するほうが好ましい。
【００２８】アミノアセトニトリルは、どの場合も、対
応するアミノアセトニトリル塩、たとえば塩酸塩または
硫酸水素塩から、塩基、たとえばアンモニアとの反応に
よって、上記の反応に先立って遊離させることが有利で
ある。 反応温度は、０℃〜（それぞれの溶媒の還流温
度）の間であることが有利である。
応するアミノアセトニトリル塩、たとえば塩酸塩または
硫酸水素塩から、塩基、たとえばアンモニアとの反応に
よって、上記の反応に先立って遊離させることが有利で
ある。 反応温度は、０℃〜（それぞれの溶媒の還流温
度）の間であることが有利である。
【００２９】一般式ＶのアミジンのＲ1 がエチルであり
ＸがＣｌである場合、結果として生じた一般式Ｖのアミ
ジンは、反応が完了した後、当業者に既知の方法、たと
えば濾過によって反応混合物から取り出すことが可能で
ある。
ＸがＣｌである場合、結果として生じた一般式Ｖのアミ
ジンは、反応が完了した後、当業者に既知の方法、たと
えば濾過によって反応混合物から取り出すことが可能で
ある。
【００３０】最終段階で、一般式Ｖのアミジンは、一般
式
式
【００３１】
【化８】
【００３２】〔式中、Ｒ3 は上に定義したとおりであ
り、Ｒ6およびＲ7は同一または異なるものであって、水
素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまた
はアルコキシカルボニル基である。〕の１，３−ジカル
ボニル化合物と、塩基の存在において環化され、最終的
な生成物を与える。
り、Ｒ6およびＲ7は同一または異なるものであって、水
素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまた
はアルコキシカルボニル基である。〕の１，３−ジカル
ボニル化合物と、塩基の存在において環化され、最終的
な生成物を与える。
【００３３】Ｒ6およびＲ7がアルキルである適切な１，
３−ジカルボニル化合物は、アルカンジオン、たとえば
２，４−ペンタンジオン（アセチルアセトン）、３，５
−ヘプタンジオン、４，６−ノナンジオン、またはＲ3
がメチルの３−メチル−２，４−ペンタンジオン（２−
メチルアセチルアセトン）である。
３−ジカルボニル化合物は、アルカンジオン、たとえば
２，４−ペンタンジオン（アセチルアセトン）、３，５
−ヘプタンジオン、４，６−ノナンジオン、またはＲ3
がメチルの３−メチル−２，４−ペンタンジオン（２−
メチルアセチルアセトン）である。
【００３４】Ｒ6がアルキルでＲ7がアルコキシである代
表例は、アルカノイル酢酸エステル、たとえばアセト酢
酸メチルまたはアセト酢酸エチルである。
表例は、アルカノイル酢酸エステル、たとえばアセト酢
酸メチルまたはアセト酢酸エチルである。
【００３５】Ｒ6およびＲ7がアルコキシであるマロン酸
エステルも有利に使用することができる。 言及すべき
例は、マロン酸メチルまたはマロン酸エチルである。
エステルも有利に使用することができる。 言及すべき
例は、マロン酸メチルまたはマロン酸エチルである。
【００３６】Ｒ6およびＲ7が水素である一般式VIの適切
な化合物は、マロンジアルデヒドまたは２−置換マロン
ジアルデヒドである。
な化合物は、マロンジアルデヒドまたは２−置換マロン
ジアルデヒドである。
【００３７】一般式VIのさらに適切な代表例は、Ｒ6お
よびＲ7がアルコキシカルボニルであるジメチル−２，
４−ジオキソペンタンジオンであり、またＲ6およびＲ7
がメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである
ジエチル−２，４−ジオキソペンタンジオンである。
よびＲ7がアルコキシカルボニルであるジメチル−２，
４−ジオキソペンタンジオンであり、またＲ6およびＲ7
がメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである
ジエチル−２，４−ジオキソペンタンジオンである。
【００３８】使用される塩基は、有機または無機の塩基
のいずれでもよい。
のいずれでもよい。
【００３９】有利には、環化のための有機塩基として、
アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムもしく
はカリウムのエトキシド、または対応するアルコール中
のナトリウム／カリウムメトキシドもしくはカリウムｔ
−ブトキシド、またはトリエチルアミンのようなトリア
ルキルアミンが使用される。
アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムもしく
はカリウムのエトキシド、または対応するアルコール中
のナトリウム／カリウムメトキシドもしくはカリウムｔ
−ブトキシド、またはトリエチルアミンのようなトリア
ルキルアミンが使用される。
【００４０】無機塩基としては、低級脂肪族アルコール
または水の中のアルカリ金属水酸化物たとえばメタノー
ル中のＮａＯＨもしくはＫＯＨか、さもなければアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素
塩が有利に使用される。
または水の中のアルカリ金属水酸化物たとえばメタノー
ル中のＮａＯＨもしくはＫＯＨか、さもなければアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素
塩が有利に使用される。
【００４１】溶媒の選択はとくに決定的ではない。 よ
い結果は、メタノールまたはエタノールのような低級脂
肪族アルコールを使っても、またトルエンのような芳香
族炭化水素を使っても得られる。
い結果は、メタノールまたはエタノールのような低級脂
肪族アルコールを使っても、またトルエンのような芳香
族炭化水素を使っても得られる。
【００４２】反応は、有利には室温からそれぞれの溶媒
の還流温度の間で実施し、５０℃〜（溶媒の還流温度）
の間で実施することが好ましい。 反応が完了した後、
イミダゾピリジンは慣用の方法で反応混合物から分離す
ることができる。
の還流温度の間で実施し、５０℃〜（溶媒の還流温度）
の間で実施することが好ましい。 反応が完了した後、
イミダゾピリジンは慣用の方法で反応混合物から分離す
ることができる。
【００４３】〔実施例１〕 ａ〕 Ｓ−ベンジルプロピオンチオアミド・ＨＣｌの製
造方法 ＨＣｌガス４３ｇ（１．２モル，３当量）を、１０℃で
ジオキサン１００ml中のベンジルメルカプタン５０．２
ｇ（０．４モル）およびプロピオニトリル２４．２ｇ
(０．４４モル）の溶液中に通した。 ガスの導入が完
了した（約１時間)後、混合物を室温に温めた。 ２．
５時間後、ジオキサンの一部および過剰ＨＣｌを真空吸
引で除いたところ、生成物が沈殿した。 沈殿物を濾過
し、少量のエーテルで洗い、真空下に乾燥した。 白色
の標題生成物（収率９５％）８２．１ｇを得た。
造方法 ＨＣｌガス４３ｇ（１．２モル，３当量）を、１０℃で
ジオキサン１００ml中のベンジルメルカプタン５０．２
ｇ（０．４モル）およびプロピオニトリル２４．２ｇ
(０．４４モル）の溶液中に通した。 ガスの導入が完
了した（約１時間)後、混合物を室温に温めた。 ２．
５時間後、ジオキサンの一部および過剰ＨＣｌを真空吸
引で除いたところ、生成物が沈殿した。 沈殿物を濾過
し、少量のエーテルで洗い、真空下に乾燥した。 白色
の標題生成物（収率９５％）８２．１ｇを得た。
【００４４】1 Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，３００MHz)δ １．４ （ｔ，３Ｈ） ２．９５（ｑ，２Ｈ） ４．２５（ｓ，２Ｈ） ７．３−７．５（ｍ，５Ｈ） １２．２（br．ｓ，１Ｈ） １３．１（br．ｓ，１Ｈ）。
【００４５】ｂ〕 （１−イミノプロピルアミノ）−ア
セトニトリル・ＨＣｌの製造方法 １ａで得た生成物８１．５ｇ（０．３８モル）のジオキ
サン３００ml中の懸濁液を約１０℃に冷却し、アミノア
セトニトリル（アミノアセトニトリル塩酸塩からアンモ
ニアを用いて遊離したもの）２３．８ｇ（０．４２モ
ル）と混合した。この温度に２時間おいた後、生成物を
濾過し、エーテルで洗い、真空下に乾燥した。 こうし
て、白色の標題生成物（収率９３％）５２．２ｇを得
た。
セトニトリル・ＨＣｌの製造方法 １ａで得た生成物８１．５ｇ（０．３８モル）のジオキ
サン３００ml中の懸濁液を約１０℃に冷却し、アミノア
セトニトリル（アミノアセトニトリル塩酸塩からアンモ
ニアを用いて遊離したもの）２３．８ｇ（０．４２モ
ル）と混合した。この温度に２時間おいた後、生成物を
濾過し、エーテルで洗い、真空下に乾燥した。 こうし
て、白色の標題生成物（収率９３％）５２．２ｇを得
た。
【００４６】 Ｍｐ：９２〜９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ，４００MHz)δ １．２（ｔ，３Ｈ） ２．５（ｑ，２Ｈ） ４．６（ｓ，２Ｈ） ９．６（ｓ，１Ｈ） １０．０（ｓ，１Ｈ） １０．６（ｓ，１Ｈ）。
【００４７】ｃ〕 （１−イミノプロピルアミノ）−ア
セトニトリル・ＨＣｌの製造方法 ＨＣｌ７．３ｇ（０．２モル）を、１０℃で、ベンジル
メルカプタン１２．４ｇ（０．１モル）およびプロピオ
ニトリル６．１ｇ（０．１１モル）のジオキサン２５ml
中の溶液に通した。 ガスの導入が完了した後、混合物
を室温で１７時間撹拌した。 過剰のＨＣｌを真空吸引
により除去した。 その結果生じた懸濁液に、アミノア
セトニトリル（塩酸塩からアンモニアを用いて遊離し
た）６．１６ｇ（０．１１モル）を、室温で滴状にして
加え、その混合物をこの温度で２時間撹拌した。 生成
した固体を濾過し、エーテルで洗い真空下に乾燥した。
こうして白色の標題生成物(プロピオニトリルを基準
にした収率：７５％)１１ｇを得た。
セトニトリル・ＨＣｌの製造方法 ＨＣｌ７．３ｇ（０．２モル）を、１０℃で、ベンジル
メルカプタン１２．４ｇ（０．１モル）およびプロピオ
ニトリル６．１ｇ（０．１１モル）のジオキサン２５ml
中の溶液に通した。 ガスの導入が完了した後、混合物
を室温で１７時間撹拌した。 過剰のＨＣｌを真空吸引
により除去した。 その結果生じた懸濁液に、アミノア
セトニトリル（塩酸塩からアンモニアを用いて遊離し
た）６．１６ｇ（０．１１モル）を、室温で滴状にして
加え、その混合物をこの温度で２時間撹拌した。 生成
した固体を濾過し、エーテルで洗い真空下に乾燥した。
こうして白色の標題生成物(プロピオニトリルを基準
にした収率：７５％)１１ｇを得た。
【００４８】ｄ〕 ２−エチル−５，７−ジメチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−６〕ピリジンの製造方法 １．６Ｍのナトリウムエトキシドのエタノール溶液１５
０ml（０．２４モルのＮａＯＥｔに対応）を、０℃で、
１ｃで得た生成物３５．４ｇ（０．２４モル）のエタノ
ール１５０ml中の溶液に滴状にして加えた。 続いてア
セチルアセトン２４０ｇ（２．４モル；１０当量）を加
え、その反応混合物をゆっくりと１３０℃に熱した。
水およびエタノールは、これによって蒸留除去された。
還流温度に３０分間保った後、その混合物を室温に冷
却し、水５００mlおよび酢酸エチル５００mlと混合し、
各相を分離した。 有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、回転
蒸発器で蒸発濃縮した。 得られた残渣を酢酸エチルか
ら再結晶した。 こうして淡黄色の標題生成物（６０
％）２５．５ｇを得た。
Ｈ−イミダゾ〔４，５−６〕ピリジンの製造方法 １．６Ｍのナトリウムエトキシドのエタノール溶液１５
０ml（０．２４モルのＮａＯＥｔに対応）を、０℃で、
１ｃで得た生成物３５．４ｇ（０．２４モル）のエタノ
ール１５０ml中の溶液に滴状にして加えた。 続いてア
セチルアセトン２４０ｇ（２．４モル；１０当量）を加
え、その反応混合物をゆっくりと１３０℃に熱した。
水およびエタノールは、これによって蒸留除去された。
還流温度に３０分間保った後、その混合物を室温に冷
却し、水５００mlおよび酢酸エチル５００mlと混合し、
各相を分離した。 有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、回転
蒸発器で蒸発濃縮した。 得られた残渣を酢酸エチルか
ら再結晶した。 こうして淡黄色の標題生成物（６０
％）２５．５ｇを得た。
【００４９】 Ｍｐ：１４８．８〜１５０．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ：（４００MHz ｉｎ ＣＤ3ＯＤ）δ １．４ （ｔ，３Ｈ） ２．５５（ｓ，６Ｈ） ２．９ （ｑ，２Ｈ） ６．９ （ｓ，１Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471:04 473:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04 475:00）
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アリールも
しくはアラルキル基または複素環式の基であり、Ｒ2お
よびＲ4は同一もしくは異なるものであって、水素、ヒ
ドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルもしくはアラルキル基またはアルカノイルもしくはア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ3 は水素、アルキル、
アリールもしくはアラルキル基またはハロゲン原子であ
る。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造する方法におい
て、一般式 Ｒ1ＣＮ II 〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりである。〕のニトリ
ルを、ハロゲン化水素の存在において、一般式 Ｒ5ＳＨ III 〔式中、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル
基である。〕のチオールと反応させ、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ5は上に定義したとおりであり、そ
してＸはハロゲン原子である。〕のチオイミデートハロ
ゲン化水素酸塩を生成し、この生成物をアミノアセトニ
トリルと反応させて、一般式 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＸは上に定義したとおりである。〕
のアミジンを生成し、これを、最後に、一般式 【化４】 〔式中、Ｒ3 は上に定義したとおりであり、Ｒ6および
Ｒ7は同一もしくは異なるものであって、水素またはア
ルキル、アリール、アラルキル、アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニル基である。〕の１，３−ジカルボニ
ル化合物と、塩基の存在において環化し、一般式Ｉの最
終的な生成物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 一般式IVのチオイミデートハロゲン化水
素酸塩を単離することなく実施することを特徴とする請
求項１の方法。 - 【請求項３】 一般式IVのチオイミデートハロゲン化水
素酸塩を得るための反応を、塩化水素の存在において、
反応温度が０℃〜（室温）の間で、不活性溶媒を加えま
たは加えずに実施することを特徴とする請求項１の方
法。 - 【請求項４】 一般式Ｖのアミジンを得る反応を、０℃
〜（それぞれの溶媒の還流温度）の間の温度で実施する
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。 - 【請求項５】 環化に使用する塩基が無機または有機の
塩基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかの
方法。 - 【請求項６】 環化に使用する塩基がアルカリ金属アル
コキシドであるか、または低級脂肪族アルコール中のア
ルカリ金属ヒドロキシドであることを特徴とする請求項
５の方法。 - 【請求項７】 環化を０℃〜（還流温度）の間の温度
で、不活性溶媒の存在または不存在において行なうこと
を特徴とする請求項１〜６のいずれかの方法。 - 【請求項８】 アミノアセトニトリルを塩基によりアミ
ノアセトニトリルの塩から遊離させることを特徴とする
請求項１〜７のいずれかの方法。
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