SK111394A3

SK111394A3 - Method of preparation of imidazopyridine derivatives

Info

Publication number: SK111394A3
Application number: SK1113-94A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Stucky; Rene Imwinkelried
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 1995-06-07
Also published as: CA2131134A1; DE59401759D1; PL305066A1; GR3022501T3; HU9402664D0; ATE148701T1; DK0645388T3; CN1105996A; ES2097594T3; TR27818A; EP0645388A1; IL110995A; AU7305794A; JPH07179464A; BR9403573A; EP0645388B1; HUT68267A; US5446159A; ZA947188B; CZ226594A3

Description

Spôsob prípravy derivátov imidazopyridínu.

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I

kde Ri znamená alkylovú, cykloalkylová, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo znamená heterocyklický zvyšok.

Rz a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú, cykloalkylová, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo znamenajú alkanoylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu a

R3 znamená vodík, alkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu alebo atóm halogénu.

DoterajSí stav techniky

Uvedené zlúčeniny sa používajú ako medziprodukty pre výrobu antagonistov angiotensinu II (J.Med.Chem.1991, 34,

2919 - 2922).

V uvedenej literatúre sa popisuje, že imidazopyridíny sa môžu získať redukciou 2-amino-3-nitropyridínov a nasledujúcou kondenzáciou so zodpovedajúcou alifatickou karboxylovou kyselinou.

Vzniknuté produkty 2-amino-3-nitropyridíny sú však naproti tomu ťažko dostupné, pretože nitrácia zodpovedajúcich aminopyridínov neprebieha polohovo selektívne.

Podstata vynálezu z

Úlohou vynálezu je teda vyvinúť spôsob, ktorý poskytne imidazopyridíny všeobecného vzorca I jednoduchým a v priemyslovom meradle použiteľným postupom.

2.

Úloha sa rieši spôsobom podľa nároku 1.

Pojmy použité pre jednotlivé zvyšky Bi až R? a X majú nasledujúci význam.*

Pod označením alkylová skupina sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetvením reťazcom účelne s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami.uhlíka.

Ako príklad sa môže menovať metylová, etylová, n-propylová, i-propylová, n-butylová alebo t-butylová skupina.

Pod označením cykloalkylová skupina sa účelovo rozumie C3-Cs-cykloalkýlová skupina, ako napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina.

Označenie aryl zahrňuje karbocyklické aromáty, účelne fenyl alebo naíťyl a označenie aralkyl znamená alkylovú skupinu substituovanú arylom, účelne Ci -Ce-alkylovú skupinu substituovanú íenylom najmä benzyl.

Pod alkanoylovou skupinou sa účelne rozumie (Ci —C5)alkanoy.lová skupina, výhodne acetyl.

Alkoxy znamená účelne (C\—C<5 )-alkoxy, výhodne metoxy alebo etoxy.

Pod heterocykl ickým zvyškom sa účelne rozumie päť-alebo šesťčlenný heterocyklus s dusíkom a/alebo kyslíkom a/alebo sírou ako heteroatómom.

Pod uvedený pojem rovnako patria kondenzované kruhy heterocykl ov medzi sebou alebo heterocyklov s karbocyklickymi systémami.

Ako príklady pre päťčlenné heterocykly môžeme menovať furány, tioíeny, pyrroly, indoly, pyrazoly, imidazoly, oxazoly, izoxazoly, tiazoly alebo triazoly.

Ako príklad pre šesťčlenné heterocykly sa môžu menovať pyridíny, chinolíny, izochinolíny, acridíny, pyridazíny, pyrimidíny, pyrazíny, fenazíny, puríny alebo pteridíny.

Pod pojmom halogén sa rozumie íluór, chlór, bróm alebo jód, výhodným halogénom je chlór.

Menované skupiny, zvlášť cyklické zvyšky, môžu byť jedno alebo niekoľko násobne substituované. Vhodné zvyšky sú napríklad halogén, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkyl alebo alkonoyl. Pre významy týchto ♦

zvyškov platia uvedené vysvetlenia.

Podstata spôsobu prípravy derivátov imidazopyridínov všeobecného vzorca I spočíva podľa vynálezu v tom, že sa v prvom stupni na nitril všeobecného vzorca II

Ri CN II, kde II j. má uvedený význam, pôsobí tiolom všeobecného vzorca III

R&SH III, kde Rs znamená alkyl, aryl alebo aralkyl v prítomnosti halogénvodíka za vzniku hydrohalogenidu tioimidátu všeobecného vzorca IV

NH HX

IV kde Ri a Rs majú uvedený význam a X znamená atóm halogénu. Tento prvý stupeň bol v podstate popísaný Baderom a spol. v J.Chem.Soc.1950, 2780.

Účelne sa ako nitril všeobecného vzorca II použije acetonitril, propionitril, butyronitril alebo valeronitri1.

Zvlášť výhodný nitril všeobecného vzorca II je propiov/ nitril. Dalej sa ako tiol všeobecného vzorca III výhodne použije benzylmerkaptán a ako halogénvodík sa výhodne použije chlórovodík.

V podstate môže použitý nitril slúžiť ako rozpúšťadlo.

Obyčajne sa však dodatočne použije inertné rozpúšťadlo ako napr.dioxan, tetrahydroíuran, éter, halogenovaný uhlovodík, ako naF>r. metylénchlorid alebo aromatický uhlovodík ako toluén.

Ukázalo sa, že premena sa v prvom stupni účelne uskutočňuje pri teplote medzi O°C a teplotou miestnosti.

Reakčná doba veľmi závisí na množstve halogénovodíka.

Najlepšie výsledky sa dosiahnu v rozmedzí od 2 do 3 ekvivalentov halogénovodíka na ekvivalent tiolu všeobecného vzorca

III /

Vzniknutý tioimidát všeobecného vzorca IV sa môže izolovať v odbore používaným spôsobom, s výhodou sa však priamo ďalej mení pomocou aminoacetonitrilu na amidín všeobecného vzorca V

NH HX CN kde Βχ a X má uvedený význam.

Aminoacetonitril sa výhodne práve priamo pred reakciou uvoľní zo zodpovedajúcej soli aminoacetonitrilu, ako napríklad z hydrochloridu alebo hydrosulíátu ich premenou pomocou zásady, napríklad s amoniakom. Obvykle sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle použitom v predchádzajúcom stupni.

Reakčná teplota je účelne medzi O°C a teplotou zpätného toku použitého rozpúšťadla.

Vzniknutý ajnidín všeobecného vzorca V sa môže po skončení reakcie izolovať z reakčnej zmesi v odbore známym spôsobom, v prípade amidínu všeobecného vzorca V v ktorom Bi je etyl a X je Cl napríklad filtráciou.

V poslednom stupni sa amidín všeobecného vzorca V v

pritemnosti	zásady	cyklizuje s 1,3-dikarbonylovou	zlúčeninou
všeobecného	vzorca	VI
			Rs

			ΊΙ	VI
		O	II o

kde Rb má uvedený význam a Re a R? su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy alebo alkoxykarbonyl za vzniku konečného produktu.

Vhodné 1,3-dikarbonylové zlúčeniny s Rs a =alkyl sú alkandiony ako napríklad 2,4-pentandion (acetylacetón),3,5-heptandion, 4,6-nonandion alebo 3-mety1-2,4-pentandion ( 2-mety lacety lacetón) s R3=metyl.

Ako zlúčeniny s R6=alkyl a R? =alkoxy sú to estery kyseliny alkanoyloctovej, ako napríklad metylester kyseliny acetoctovej alebo etylester kyseliny acetoctovej.

Účelne sa tiež používajú malonestery s R5 R?=alkoxy, ako napríklad metylester kyseliny malonovej a etylester kyseliny malonovej.

Vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca VI s R5 a R? =vodík sú malondialdehyd, poprípade 2-substituované malondialdehydy.

Ďalší vhodní zástupe! zlúčenín všeobecného vzorca VI

S R5 a R?=alkoxykarbonylom sú dimetylester2,4—dioxopentandikyseliny alebo dietylester 2,4-dioxopentandikyseliny s R5 a R7 =metpxykarbonyl a etoxykaronyl.

Ako zásady sa môžu použiť anorganické alebo organické zásady.

Účelne sa pre cyklizáciu ako organická zásada použije alkoholát alkalického kovu, ako napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, alebo t-butylát draselný v zodpovedajúcom alkohole alebo trialkylamín ako napríklad trietylainín.

Ako anorganické zásady sa účelne použijú hydroxidy alkalických kovov v nižšom alifatickom alkohole, ako napríklad NaOH alebo KOH v metanole alebo vo vode, ale aj uhličitany alebo hydrogénuhličitany alkalických kovov lebo alkalických zemín.

Výber rozpúšťadla nie je zvlášť podstatný. Dobré výsledky Ba môžu obdržať s nižšími alifatickými alkoholmi, ako metanol lebo etanol ale aj s aromatickými uhlovodíkmi, ako napríklad s toluénom.

Reakcia prebieha účelne medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného chodu toho ktorého rozpúšťadla, výhodne medzi 50°C a teplotou spätného toku rozpúšťadla.

Po skončení reakcie sa imidapyridín môže oddeliť z reakčnej zmesi obvyklým spôsobom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

-t

Príklad 1

a) Spôsob prípravy hydrochloridu S—benzylpropiotioamidu

K roztoku 50,2 g (0,4 mol) benzylmerkaptanu a 24,2 g (0,44 mol) propionitrilu v 100 ml dioxanu sa pri 10°C privádza 43 g (1,2 mol; 3 ekv.) plynného chlorovodíka.Po skončení privádzania (ca 1 hod.) sa zmes zahreje na teplotu miestnosti . Po 2,5 hod.sa časť dioxanu a prebytočný chlorovodík vákuovo odstráni, pričom vypadne produkt. Produkt Ba filtruje, premyje trochou éteru a suäí vo vákuu. Získa sa 82,1 g bieleho v nadpise uvedeného produktu (výťažok 95 %).

i Η-ΝΜΉ (CDCla , 300 MHz) :<S

1,4

2,95

4,25

7,3-7,5

12,2

13,1 (t.3H), (g.2H) (s.2H) (m.5H) (br.s.1H) (br.s.1H)

b) Spôsob prípravy hydrochloridu (1—iminopropylamino)—acetoni- tri lu

Suspenzia 81,5 g (0,38 mol) produktu z príkladu la v 300 ml dioxanu sa ochladí na cca 10°C a zmieSa sa s 23,8 g (0,42 mol) aminoacetonitrilu (uvoľnený amoniakom z hydrochloridu aminoacetonitrilu). Po dvoch hodinách pri tejto teplote sa produkt odfiltruje, premyje éterom a suéí vo vákuu. Získa sa 52,2 g bieleho v nadpise uvedeného produktu (výťažok 9335).

Fp :92-93° C iH-NMB (DMSO, 400 MHz) -<S

1,2	(t.3H)
2,5	(q.2H)
4,6	(s.2H)
9,6	(s.1H)
10,0	(S.1H)
10, 6	(s.1H)

c) Spôsob prípravy hydrochloridu (1—iminopropylamino)—acetoni— <

trií u

K roztoku 12,4 g (0,1 mol) benzylmerkaptanu a 6,1 g (0,11 mol) propionitrilu v 25 ml dioxanu sa pri 10°C privádza 7,3 g (0,2 mol) chlórovodíka. Po ukončení privádzania sa zmes mieSa 17 hod. pri teplote miestnosti. Prebytočný chlórovodík sa vákuovo odstráni. K vzniknutej suspenzii sa pri teplote miestnosti prikvapká 6,16 g (0,11 mol) aminoacetonitrilu (uvoľnený amoniakom z hydrochloridu) a mieša sa 2 hod. pri tejto teplote. Vzniknutý pevný produkt sa filtruje, premyje s éterom, suôí vo vákuu. Získa sa 11 g bieleho v nadpise uvedeného produktu (výťažok vztiahnutý na propionitril je 75 ^).

d) Spôsob prípravy 2-ety1—5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5~b]pyridínu

K roztoku 35,4 g (0,24 mol) produktu z príkladu lc v 150 mletalonu sa pri 0°C prikvapká 150 ml 1,6M roztoku natri umetanolátu v etanole ( zodpovedá 0,24 mol NaOEt). Potom sa pridá 240 g (2,4 πιοΙ,ΙΟ ekv. ) acetylacetónu a reakčná zmes sa pomaly zahreje na 130°C. Pritom sa oddesťiluje voda a etanol. Po pol hodine pri teplote zpäťného toku sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zmieša sa s 500 ml vody a 500 ml etylesteru kyseliny octovej a fáze sa oddelia. 01— ganická fáza sa suSÍ s MgSO.i a na rotačnom odparováku sa zahustí. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa 25,5 g (60 %) mierne nažltlého v nadpise uvedeného produktu.

Fp: 148,8-150,4° C

1 H-NMR (400 MHz v CD₃ OD)	1,4	(t.3H)
	2,55	(s.6H)
	2,9	(q. 211)
	6,9	(s.lH)

Priemyselná využiteľnosť

Uvedené zlúčeniny sa používajú ako medziprodukty pre výrobu antagonistov angiotensinu II.

VVWZ-qtj·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca I kde Ri znamená alkylovú, cykloalkylová, arylová alebo aralkylovú skupinu alebo znamená heterocyklický zvyšok.

& a Ri sú rovnaké alebo rôzne a znamená vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylová, cykloalkylová, arylová, alebo ara1kýlová skupinu alebo znamená alkanoylová alebo alkoxykarbonylová skupinu a

Ra znamená vodík , alkylová, arylová alebo aralkylovú skupinu alebo atóm halogénu, vyznačuj áci sa tým, že sa na nitril všeobecného vzorca II

Bi CN II.

kde Bi má uvedený význam,pôsobí tiolom všeobecného vzorca III

Ife SH III.

kde Bs znamená alkyl, aryl alebo aralkyl, v prítomnosti halogén vodíka za vzniku hydrohalogenidu tioimidátu všeobecného vzorca IV ^Ri

SRg

NH HX

IV.

kde Bi a Bs majú uvedený význam a X znamená atóm halogénu, a ten sa nechá reagovať s aminoacetonitrilom na amidín vSeobecného vzorca V

NH HX CN kde Bi a X majú uvedený význam a nakoniec sa v prítomnosti zásady uzavrie okruh s 1,3—dikarbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca VI kde Ba má uvedený význam a Be _α B? sú rovnaké alebo rOzne a f

znamenajú vodík alebo alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy alebo alkoxy karbony.l za vzniku konečného produktu >, všeobecného vzorca I
2. Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým, ! _a že sa hydrohalogenid tioimidátu všeobecného vzorca IV ne~ ! izoluje.

í ;
3. Spôsob podľa nároku 1. vyznačujúci sa tým, i že sa reakcia za vzniku hydrohalogenidu tioimidátu všeoS becného vzorca IV uskutočňuje v prítomnosti chlorovodíka

Ί pri reakčných teplotách medzi 0°C a teplotou miestnosti poprípade za pridania inertného rozpúšťadla.

I .!
4. Spôsob podľa jedného z nárekov 1 až 3.vyznač u j úc i j s a t ý m, že sa reakcia za vzniku amidínu všeobecného ; vzorca V uskutočňuje pri teplotách medzi O°C a teplotou spätného toku použitého rozpúšťadla.
5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4. vyznačuj úci sa t ý m , že sa ako zásada pre uzavretie kruhu použije anorganická alebo organická, zásada.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásada pre uzavretie okruhu použije alkoholát alkalického kovu, alebo hydroxid alkalického kovu v nízkom aliíatickom alkohole.
7. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa uzavrenie kruhu uskutočňuje pri teplotách medzi O°C a teplotou zpätného toku poprípade v prítomnosti interného rozpúšťadla.
8. Spôsob podľa jedného z nároku 1 až 7, vyznačuj úc i sa tým, že sa aminoacetoni trií uvoľní zo soli aminoaceto— nitrilu pomocou zásady.