JPH11513040A - モルホリニルアントラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式２ 〔ここで、Ｒ₁はメトキシ、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₂は水素またはヒドロキシであり、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、そして２″および３″位置におけるキラル炭素原子立体配置は２″（Ｓ），３″（Ｒ）、３″（Ｓ）である。〕のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩。これらの化合物は、高抗腫瘍活性が付与されている。

Description

【発明の詳細な説明】 モルホリニルアントラサイクリン誘導体 本発明は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体、それらの製造方法並びに それらを含有する製薬組成物に関する。 モルホリニルアントラサイクリンは、顕著な抗腫瘍活性が付与されたアントラ サイクリンの半合成類似体である（「バイオアクチブ・モレキュールズ（Ｂｉｏ ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ），Ｖｏｌ．６，編者ジェイ・ダブリュー・ ロウン、エルヴィサー，１９８８」参照。）。現在、数種のモルホリニルアント ラサイクリンが、臨床評価中である。それらの中で、３′−デアミノ−３′−［ ２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１）は、感受性 または多種薬剤耐性の腫瘍（ドキソルビシン耐性腫瘍細胞を含めて）に対して高 い試験管内および生体内活性を有する（「エム・グランディ等，カンサー・トリ ート・レウ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｗ．），１７，１３３，１９９０ 」および「エム・リパモンチ等，ブル・ジェイ・カンサー（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃ ｅｒ），６５，７０３，１９９２」参照。）。 ＵＳ−Ａ−４，８２６，９６４（１９８９）において、イー・ディー・アクト ンは、ダウノルビシンおよびドキソルビシンの橋架け酸素誘導体の製造を記載し ている。ＵＳ−Ａ−４，８２６，９６４もまた、一般式Ａ 〔ここで、ＸおよびＺの各々は酸素原子であり、Ｙはメトキシ基であり、そして Ｒは残基−ＣＯＣＨ₂ＯＨである。〕 の化合物を記載する。式Ａの化合物は、ナトリウムまたはカリウムのシアノホウ 水素化物のような還元剤の存在下で式 ＨＯＣ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨＯ のジアルデヒドでのアントラサイクリンの還元アルキル化により少量製造された 。 本発明は、モルホリノ環が酸素原子で糖残基のＣ−４′位置に橋架けされてい るモルホリニルアントラサイクリンの新規誘導体に関する。本発明は、式２ 〔ここで、Ｒ₁はメトキシ、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₂は水素またはヒド ロキシであり、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、そして２″および３″位置 におけるキラル炭素原子立体配置は２″（Ｓ），３″（Ｒ）または２″（Ｒ）， ３″（Ｓ）である。〕 のモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその製薬上許容され得る塩を提 供する。Ｒ₃は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシ 好ましくはメトキシであり得る。Ｒ₁は、好ましくはメトキシである。Ｒ₂は、好 ましくはヒドロキシである。本発明はまた、式２の化合物の製造方法、それらを 含有する医薬組成物、並びに或る哺乳類の病気を処置する際のそれらの使用を提 供する。 式（２）の化合物即ち３’−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″−ア ルコキシ−３″−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］アントラサイクリン誘導体 は、式３ 〔ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＣ−２″における立体配置は、上記に定義され た通りである。〕 の親モルホリニルアントラサイクリンの細胞毒性効力と比べて高い細胞毒性効力 を示す。 本発明はまた、式２の化合物またはその製薬上許容され得る塩を製造する方法 であって、 （ａ）鉄錯化剤の存在下で式（４） 〔ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＣ−２″における立体配置は、上記に定義され た通りである。〕 のＮ−オキシドアントラサイクリン誘導体を鉄（ＩＩ）塩と反応させ、そして （ｂ）必要なら、生じた式２の化合物をその製薬上許容され得る塩に転化する ことからなる上記方法を提供する。 鉄錯化剤の存在は化合物２の形成にとって決定的である、ということが強調さ れるべきである。反応は、単一異性体の形成でもっておよび式３の親モルホリニ ルアントラサイクリン（これは、回収され得る。）の形成でもって進行する。好 ましくは、 鉄塩は塩化鉄（ＩＩ）四水和物である。好ましくは、錯化剤は酒石酸である。好 ましくは、反応は、水中で逐行される。反応は、室温にて行われ得る。典型的に は、反応時間は４８時間である。 式４の出発化合物は、ＧＢ−Ａ−２２９６４９５に記載されているように製造 され得る。 本発明の新規アントラサイクリン誘導体は、抗腫瘍活性が付与されている。 本発明はまた、製薬上許容され得る希釈剤または担体および活性成分としての 式２のモルホリニルアントラサイクリン化合物またはその製薬上許容され得る塩 からなる製薬組成物を提供する。 投与の適当な経路は、非経口投与を含む。非経口投与について、液状処方物は 、活性化合物および活性化合物を溶解し得るかまたはそれについての懸濁液をも たらし得る無菌の希釈剤または担体を用いて製造され得る。非経口処方物は、生 理的食塩水、無菌水または他の無菌賦形剤のような適当な賦形剤でもって投与に 先立って再組成するための無菌固体の形態にて製造され得る。 本発明の化合物は、白血病または結腸腺癌の処置方法におい て有用である。治療的有効量が、腫瘍の患者に患者の状態を改善または向上する ために投与される。腫瘍の成長を阻止するのに十分な量が投与され得る。与えら れるべき投薬量は、ドキソルビシンおよびダウノルビシンについての公知の投薬 量範囲を用いて、試験管内および生体内抗腫瘍試験において本化合物により示さ れた活性を参照して修正して確実にされ得る。適当な投薬量は、処置される病気 の特質および重度並びに患者の総体的状態に依存して、一般に０．０１〜１００ ｍｇ／ｍ²体表面積好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍ²の範囲にある。 次の例は、本発明を更に例示する。例１： ３′−デアミノ−３″−４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ−メトキシ−３ ″（Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニルドキソルビシン（２ａ）の製造 ３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］−３ ′−Ｎ−オキシド−ドキソルビシン（１，０．１６ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を 、塩化鉄（ＩＩ）四水和物（０．１１ｇ）および酒石酸（０．７５ｇ）を含有す る水溶液（１０ｍｌ）中に溶解する。この混合物を、暗所で室温にて４８時間撹 拌下に保つ。その後、メチレンクロライド（５０ｍｌ）を添加して粗生成物をこ の有機相中に抽出し、しかしてこの有機相から標題化合物２ａが、シリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離系： メチレンクロライド／エタノー ル２４／１ｖ／ｖ）後分離される。収量１０ｍｇ。メチレンクロライド／メタノ ール（９／１ｖ／ｖ）でキーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）板Ｆ２５４（メル ク社）上でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２。ＦＤ−ＭＳ：Ｅ．Ｈ．Ｃ．３０ｍＡ，ｍ ／ｚ６４２（９３，［ＭＨ］＋）、ｍ／ｚ６４１（１００，［Ｍ］＋）。化合物２ａ の構造は、¹ＨＮＭＲ調査に基づいて特定された。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： １．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ ₃−５′）、１．７２（ｄｄｄ，Ｊ ＝６．２、６．２、１５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２′ β）、２．０１ （ｄｄｄ，Ｊ＝５．５、５．５、１５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−− ２′α）、２．１０ （ｄｄ，Ｊ＝３．８、１４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｚ） 、２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７、２．１、１４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ．８ｅｑ） 、２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４″ａｘ）、２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２″ｅｑ） 、３．００（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ₂−ＯＨ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝ １９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ａｘ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７、１９．２ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ｅｑ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４５（ｓ ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃−２″）、３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５″ｅｑ）、３．９１（ ｍ，１Ｈ，Ｈ−５″ａｘ）、３．９９（ｄｑ，Ｊ＝１．７、６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −５′）、４．０８ （ｄｄ，Ｊ＝１．７、６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４′）、 ４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃−４）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ −３″）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２″）、４．７５（ｄ ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ＯＨ）、４．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−９）、５ ．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１、３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．４７（ｄｄ，Ｊ ＝５．５、６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１′）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ−３）、７．７８ （ｄｄ，Ｊ＝７．３、７．７Ｈｚ，Ｈ−２）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ−１）、１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１３．９９（ｓ，１Ｈ ，ＯＨ−６）。例２： 生物学的活性 ３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″（ Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン２ａを、３′−デアミ ノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１ ）との比較にて、Ｌ１２１０白血病細胞について試験管内で試験した。細胞毒性 活性は、ＩＣ５０、即ち濃度応答曲線に基づいて算出されたコロニー成長の５０ ％を阻止する濃度として報告される。化合物２ａは、化合物１より２．５×１０³ 倍効力があることが分かった（第１表）。 第１表： Ｌ１２１０白血病細胞についての３′−デアミノ−３″，４′−アン ヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ド キソルビシン（２ａ）および３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ− ４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１）の試験管内細胞毒性活性（ＩＣ₅₀） 成長阻止試験： ４８時間処理 化合物 ＩＣ₅₀ ２ａ ０．０００２９２±０．００００８ １ ７．３８±１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエローニ，クリステイーナ イタリー国、イ−20149・ミラン、ビア・ コツレツジヨ、48 (72)発明者 スアラート，アントニーノ イタリー国、イ−20158・ミラン、ビア・ デツリ・インブリアーニ、39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式２ 〔ここで、Ｒ₁はメトキシ、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ₂は水素またはヒド ロキシであり、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、そして２″および３″位置 におけるキラル炭素原子立体配置は２″（Ｓ），３″（Ｒ）または２″（Ｒ）， ３″（Ｓ）である。〕 のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩。 ２． Ｒ₂がヒドロキシである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ₁がメトキシである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４． Ｒ₃がメトキシである、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化 合物。 ５． ３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３ ″（Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシンである、請求の範 囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の化合物。 ６． 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）鉄錯化剤の存在下で式４ 〔ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＣ−２″における立体配置は、請求の範囲第１ 項に定義された通りである。〕 のＮ−オキシドアントラサイクリン誘導体を鉄（ＩＩ）塩と反応させ、そして （ｂ）必要なら、生じた式２のモルホリニル誘導体をその製薬上許容され得る塩 に転化する ことからなる上記方法。 ７． 工程（ａ）が水中で行われ、鉄塩が塩化鉄（ＩＩ）四水和物であり、かつ 錯化剤が酒石酸である、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． 製薬上許容され得る希釈剤または担体および活性成分としての、請求の範 囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の式（２）のモルホリニル誘導体また はその製薬上許容され得る塩からなる医薬組成物。 ９． 治療によるヒトまたは動物の体の処置方法における使用のための、請求の 範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の式２のモルホリニル誘導体または その製薬上許容され得る塩。 １０． 抗腫瘍剤としての使用のための、請求の範囲第１項か ら第５項のいずれか一項に記載の式２のモルホリニル誘導体またはその製薬上許 容され得る塩。