DE69710573T2 - Morpholinyl-anthracyclinderivate - Google Patents
Morpholinyl-anthracyclinderivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Morpholinylanthracyclinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Morpholinylanthracycline sind halbsynthetische Analoga von Anthracyclinen, die mit einer bemerkenswerten Antitumoraktivität ausgestattet sind (siehe: Bioactive Molecules Bd. 6, Hrsg. J. W. Lown, Elsevier 1988). Zur Zeit befinden sich zahlreiche Morpholinylanthracycline unter einer klinischen Evaluierung. Von diesen besitzt 3'-Deamino-3'-[2"(S)-methoxy-4"-morpholinyl]doxorubicin (1) eine hohe in vitro und in vivo Aktivität auf empfindliche oder Vielfachwirkstoff (multidrug)-resistente Tumore, einschließlich Doxorubicin-resistente Tumorzellen (siehe: M. Grandi et al., Cancer Treat. Rev., 17, 133, 1990 und M. Ripamonti et al., Br. J. Cancer, 65, 703, 1992).
- In US-A-4,826,964 (1989), hat E. D. Acton die Herstellung von überbrückten Sauerstoffderivaten von Daunorubicin und Doxorubicin beschrieben. Die US-A-4,826,964 beschreibt auch Verbindungen der allgemeinen Formel A:
- worin jedes der X und Z ein Sauerstoffatom, Y eine Methoxygruppe und R der Rest -COCH&sub2;OH ist. Verbindungen der Formel A wurden in geringen Mengen durch reduktive Alkylierung von Anthracyclinen mit einem Dialdehyd der Formel
- HOC-(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-CHO
- in der Gegenwart von Reduktionsmitteln wie Natrium- oder Kaliumcyanoborhydrid hergestellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Morpholinylanthracyclinen, worin der Morpholinoring mit einem Sauerstoffatom an die Position C-4' des Zuckerrests verbrückt ist. Die vorliegende Erfindung stellt ein Morpholinylanthracyclinderivat der Formel (2) bereit:
- worin: R&sub1; Methoxy, Hydroxy oder Wasserstoff ist, R&sub2; Wasserstoff oder Hydroxy ist, R&sub3; eine C&sub1;-C&sub5; Alkoxygruppe ist und die Konfigurationen der chiralen Kohlenstoffatome in den 2"- und 3"-Positionen 2"(S), 3"(R) oder 2"(R), 3"(S) sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. R&sub3; kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy, bevorzugt Methoxy sein. R&sub1; ist bevorzugt Methoxy. R&sub2; ist bevorzugt Hydroxy. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (2), sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung davon zur Behandlung bestimmter Krankheiten von Säugern bereit.
- Verbindungen der Formel (2), 3'-Deamino-3",4'-anhydro- [2"-alkoxy-3"-hydroxy-4"-morpholinyl]anthracyclinderivate zeigen höhere zytotoxische Wirksamkeit verglichen mit denen der Stammmorpholinylanthracycline der Formel (3):
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die Konfiguration an C-2" wie oben definiert sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, das umfaßt:
- (a) Umsetzen eines N-Oxidanthracyclinderivats der Formel (4):
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die Konfiguration an C-2" wie oben definiert sind, mit einem Eisen (II)-Salz in der Gegenwart eines Eisenkomplexbildners, und
- (b) falls notwendig Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (2) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Es sollte betont werden, daß die Gegenwart von Eisenkomplexbildner wesentlich für die Bildung von Verbindung (2) ist. Die Reaktion schreitet mit der Bildung eines einzelnen Isomers und Bildung des Stammmorpholinylanthracyclins der Formel (3) fort, das wiedergewonnen werden kann. Bevorzugt ist das Eisensalz Eisen(II)chloridtetrahydrat. Bevorzugt ist der Komplexbildner Weinsäure. Bevorzugt wird die Reaktion in Wasser durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Typischerweise ist die Reaktionszeit 48 Stunden.
- Die Ausgangsverbindungen der Formel (4) können wie in GB-A-2296495 beschrieben hergestellt werden.
- Die neuen Anthracyclinderivate der vorliegenden Erfindung besitzen Antitumoraktivität.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein pharmazeutisch annehmbares Diluens oder Träger und als einen aktiven Wirkstoff, eine Morpholinylanthracyclinverbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
- Geeignete Verabreichungswege schließen parenterale Verabreichung ein. Zur parenteralen Verabreichung kann eine flüssige Formulierung hergestellt werden unter Verwendung der aktiven Verbindung und eines sterilen Diluens oder Trägers, das/der entweder die aktive Verbindung lösen oder eine Suspension für sie bereitstellen kann. Die parenterale Formulierung kann in der Form eines sterilen Feststoffs zur Rekonstituierung vor der Verabreichung mit einem geeigneten Vehikel wie physiologischer Kochsalzlösung, sterilem Wasser oder einem anderem sterilen Vehikel hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Verfahren zur Behandlung von Leukämie oder Colon-Adenokarzinom nützlich. Eine therapeutisch wirksame Menge wird an einen Patienten mit einem Tumor zum Bessern oder Verbessern des Zustandes des Patienten verabreicht. Eine genügende Menge, um das Wachstum des Tumors zu inhibieren, kann verabreicht werden. Die zu gebende Dosis kann unter Verwendung bekannter Dosierungsbereiche für Doxorubicin und Daunorubicin, modifiziert durch Bezugnahme auf die durch die vorliegende Verbindung in in vitro und in vivo Antitumortests gezeigte Aktivität ermittelt werden. Geeignete Dosierungen sind im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 100 mg/m² Körperoberfläche, bevorzugt von 0,1 bis 10 mg/m², abhängig von der Art und Schwere der behandelten Krankheit und des allgemeinen Zustands des Patienten.
- Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung weiter. Beispiel 1: Herstellung von 3'-Deamino-3",4'-anhydro- [2"(S)-methoxy-3"(R)-hydroxy-4"-morpholinyl]doxorubicin (2a)
- 3'-Deamino-3'-[2"(S)-methoxy-4"-morpholinyl]-3'-N-oxid- doxorubicin ((1), 0,16 g, 0,234 mmol) wird in einer wässrigen Lösung (10 ml) enthaltend Eisen(II)chloridtetrahydrat (0,11 g) und Weinsäure (0,75 g) gelöst. Die Mischung wird in der Dunkelheit 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Methylenchlorid (50 ml) zugegeben und das Rohprodukt in die organische Phase extrahiert, aus der die Titelverbindung (2a) nach Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Elutionssystem: Methylenchlorid/Ethanol 24/1 v/v) abgetrennt wird. Ausbeute 10 mg. DSC auf Kieselgelplatte F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (9/1 v/v), Rf = 0,62. FD-MS: E. H. C. 30 mA; m/z 642 (93, [MH]&spplus;); m/z 641 (100, [M]&spplus;). Die Struktur der Verbindung (2a) wurde auf der Basis der ¹HNMR Studien zugeordnet.
- ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ:
- 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3-5'); 1,72 (ddd, J = 6,2, 6,2, 15,4 Hz, 1H, H-2'β); 2,01 (ddd, J = 5,5, 5,5, 15,4 Hz, 1H, H-2'α); 2,10 (dd, J = 3,8, 14,9 Hz, 1H, H-8az); 2,49 (ddd, J = 1,7, 2,1, 14,9 Hz, 1H, H-8 eq); 2,73 (m, 1H, H-4"ax); 2,76 (m, 1H, H-2"eq); 3,00 (t, J = 3,8 Hz, 1H, CH&sub2;-OH); 3,05 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H-10ax); 3,25 (dd, J = 1,7, 19,2 Hz, 1H, H-10eq); 3,37 (m, 1H, H-3'); 3,45 (s, 3H, OCH&sub3;-2"); 3,58 (m, 1H, H-5"eq); 3,91 (m, 1H, H-5"ax); 3,99 (dq, J = 1,7, 6,4 Hz, 1H, H-5'); 4,08 (dd, J = 1,7, 6,4 Hz, 1H, H-4'); 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 4,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-3"); 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H, H-2"); 4,75 (d, J = 3,8 Hz, 2H, CH&sub2;OH); 4,87 (s, 1H, OH-9); 5,31 (dd, J = 2,1, 3,8 Hz, 1H, H-7); 5,47 (dd, J = 5,5, 6,2 Hz, 1H, H-1'); 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J = 7,3, 7,7 Hz, H-2); 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-1); 13,25 (s, 1H, OH-11); 13,99 (s, 1H, OH-6).
- 3'-Deamino-3", 4'-anhydro-[2"(S)-methoxy-3"(R)-hydroxy- 4"-morpholinyl]doxorubicin (2a) wurde in vitro an L1210 Leukämiezellen im Vergleich mit 3'-Deamino-3'-[2"(S)-methoxy-4"-morpholinyl]doxorubicin (1) getestet. Die zytotoxische Aktivität wird als IC&sub5;&sub0; angegeben, der Konzentration, bei der 50% des Koloniewachstums inhibiert werden, berechnet aus Konzentrationsantwortkurven. Es zeigt sich, daß Verbindung (2a) 2,5 · 10³ mal wirksamer war als Verbindung (1) (Tabelle 1). Tabelle 1: In vitro zytotoxische Aktivität (IC&sub5;&sub0;) von 3'-Deamino-3",4'-anhydro-[2"(S)-methoxy-3"-hydroxy- 4"-morpholinyl]doxorubicin (2a) und 3'-Deamino-3'-[2"(S)-methoxy-4"-morpholinyl]doxorubicin (1) an L1210 Leukämiezellen. Wachstumsinhibierungstest: 48 Stunden Behandlung
Claims (10)
1. Morpholinylderivat der Formel (2):
worin: R&sub1; Methoxy, Hydroxy oder Wasserstoff ist, R&sub2;
Wasserstoff oder Hydroxy ist, R&sub3; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe ist,
und die Konfigurationen der chiralen Kohlenstoffatome in den
2"- und 3"-Positionen 2"(S), 3"(R), oder 2"(R), 3"(S)
sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; Hydroxy ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; Methoxy
ist.
4. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin R&sub3; Methoxy ist.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, die
3'-Deamino-3",4'-anhydro-[2"(5)-methoxy-3"(R)-hydroxy-4"-
morpholinyl]doxorubicin ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 1, das umfaßt:
(a) Umsetzen eines N-Oxidanthracyclinderivats der Formel
(4):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und die Konfiguration an C-2" wie in
Anspruch 1 definiert sind, mit einem Eisen(II)-Salz in der
Gegenwart eines Eisenkomplexbildners, und
(b) falls notwendig Umwandeln des resultierenden
Morpholinylderivats der Formel (2) in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin Schritt (a) in Wasser
durchgeführt wird, das Eisensalz Eisen(II)chloridtetrahydrat
ist und der Komplexbildner Weinsäure ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein
pharmazeutisch annehmbares Diluens oder Träger und, als einen
aktiven Wirkstoff, ein Morpholinylderivat der Formel (2),
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 5.
9. Morpholinylderivat der Formel (2), oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in einem Verfahren zur
Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers in einer
Therapie.
10. Morpholinylderivat der Formel (2) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Antitumormittel.
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