JPH02225461A - インドロキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 り皇」１日１注１ 本発明は新規なインドロキノン誘導体に関する。

炙−米一の−に一■ 近年、含窒素スピロジェノン骨格を有する新しいタイプ
のアルカロイド類が、海綿等の天然物より単離栴造決定
され、之等はいずれも強い細胞毒性を持ち、抗腫瘍活性
や高いマラリャ活性を有することが明らかにされた（Ｎ
、Ｂ、Ｐｅｒｒｙ、　Ｊ、Ｗ、ＢＩｕｎｔ。

Ｊ、Ｄ、）ｌｃｃｏｍｂｓ　ａｎｄ　Ｈ，Ｈ，Ｇ、）ｉ
ｕｎｒｏ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５１゜５４７
６（１９８Ｂ）　；　Ｎ、Ｂ、Ｐｅｒｒｙ、　Ｊ、Ｗ、
ＢＩｕｎｔ　ａｎｄ　Ｈ，Ｈ，Ｇ。

Ｍｕｎｒｏ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４４．１７
２７（１９８Ｂ）　；　Ｎ、Ｂ。

Ｐｅｒｒｙ、　Ｊ、Ｗ、Ｂｌｕｎｔ　Ｈ，Ｈ，Ｇ、　）
Ｉｕｎｒｏ、　Ｔ、Ｈｉｇａ　ａｎｄ　Ｒ。

５ａｋａｉ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５３．４１２
７（１９８Ｂ）　　；Ｊ。

Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、　Ｊ、Ｃｈｅｎｇ、　Ｈ，ｌ５ｈ
ｉｂａｓｈｉ、　Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ。

Ｙ、Ｏｈｉｚｕｍｉ、　Ｙ、Ｈｉｒａｔａ、　Ｔ、５ａ
ｓａｋｉ、　Ｈ，Ｌｕ　ａｎｄ　Ｊ。

Ｃ１ａｒｄｙ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
、２８．４９３９（１９８７）　　：　Ｊ。

Ｃｈｅｎｇ、Ｙ、Ｏｈｉｚｕｍｉ、　Ｍ、Ｒ，Ｗａｌｃ
ｈｌｉ、　Ｈ，Ｎａｋａｍｕｒａ、　Ｙ。

旧ｒａｔａ、　　丁、５ａｓａｋ＋　　ａｎｄ　　Ｊ、
にｏｂａｙａｓｈｉ、　　Ｊ、ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、５３．４６２１　（１９８８）等参照〕。

上記アルカロイド類の有する含窒素スピロジェノン骨格
の構築は、生合成的にも合成化学的にも重要な課題でお
るが、現在該骨格の合成については何らの報告もない。

発明か解決しようとする問題点 従って、本発明は上記アルカロイド類の基本骨格の合成
、そのための新しいインドロキノン類を提供することを
目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記目的より鋭意研究の結果、下記−数式
（１）で表わされる新規なインドロキノン誘導体の合成
に成功すると共に、２等誘導体が制ガン作用、抗マラリ
ャ作用等を有することを見出し、ここに本発明を完成す
るに至った。

即ち、本発明は一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基
を、Ｒ３は水素原子又は低級アルカノイル基をそれぞれ
示す。Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子で他方が低級アル
コキシ基、低級アルキル置換フェニルチオ基又はヒドロ
キシ置換）工二ル低級アルキルアミノ基を示すか或いは
両者で表わされるインドロキノン誘導体に係わる。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基
等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分校鎖状アルキル基を
例示できる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブヂリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基等のアルキル部分が１〜６の直鎖
もしくは分校鎖状アルキル基であるアルカノイル基を例
示できる。

低級アルコキシ基としでは、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の１〜
６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

低級アルキル置換フェニルチオ基としては、例えば４−
メチルフェニルチオ、４−エチルフェニルチオ、４−イ
ソプロピルフェニルチオ、４−ブチルフェニルチオ、４
−ペンチルフェニルチオ、４−へキシルフェニルチオ基
等の、上記例示の低級アルキル基を有するフェニルヂオ
基を例示できる。

ヒドロキシ置換フェニル低級アルキルアミノ基としては
、例えば４−ヒドロキシベンジルアミノ、４−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチルアミノ、４−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピルアミン、４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチルアミノ、４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−
２−フェニルエチルアミノ、４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルペンチルアミノ、４−ヒドロキシ−６−フェニルエ
チルアミノ基等の、ヒドロキシ基を置換基として有し且
つアルキル部分が上記例示の１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基であるフェニル低級アルキルアミノ基を
例示できる。

本発明の前記−数式（１）で表わされるインドロキノン
誘導体は、種々の方法により製造することができ、例え
ばその有するＲ１−Ｒ４基の種類に応じてぞれぞれ下記
各反応工程式に示す方法に従い製造することができる。

［反応工程式−１］ （２）（１ａ＞ （式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは
一方が水素原子で他方が低級アルキル買換〕工二ルチオ
基を示す。） 上記反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）
の還元反応により、所望の化合物（１ａ）を収得できる
。

上記において出発原料とする化合物（２）は、公知の化
合物である〔例えばＷ、Ａ、ＲｅｍｅｒＳ　ａｎｄ　Ｍ
、Ｊ。

Ｗｅ＋ｓｓ、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　８８．
８０４［１９６６）等参照］。

該反応は一般的な還元反応に従い、水素化アルミニウム
リチアム（ＬｉＡ９Ｈｔ）や水素化ホウ素ナトリウム（
ＮａＢＨａ）、ジボラン等の還元剤を用いて、通常不活
性溶媒中で行ない１！７る。用いられる溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、
テ１ヘラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類を例
示できる。上記還元剤の使用量は、原料化合物（２）に
対して通常少なくとも等モル量、好ましくは過剰量とさ
れるのがよい。反応条件としては、通常Ｏ〜５０℃程度
、好ましくは室温付近の温度条件を採用でき、反応は一
般に５分〜６０分程度で終了する。

尚、上記還元反応によれば、原料化合物（２）のキノン
骨格もまた同時に還元される場合があるが、かかる場合
には上記還元反応終了後に、冑られる化合物を適当な酸
化剤、例えば塩化第２銖（ＦｅＣＱ３　＞、酢酸水銀、
四節酸鉛等を用いて酸化処理することにより、所望の化
合物（１ａ）に変換することができる。上記酸化処理は
、例えば前記と同様の低級アルコール類等やこれと水と
の混合溶ｔｓ等の不活性溶媒中で、上記酸化剤を原料化
合物に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは過剰
量用いて、Ｏ〜５０℃程度、好ましくは室温付近で、５
〜６０分程度を要して行なうことができる。

［反応工程式−２］ （１ａ） （１ｂ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ５ａは前記に同
じ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは一方が水素原子で他方が低級ア
ルコキシ基を示す。〕 上記反応工程式−２に示す方法によれば、化合物（１ａ
）のアルコリシス化反応（又は該アルコリシス反応及び
これに引続く低級アルカノイル化反応）により、所望の
化合物（１ｂ）を収得できる。

ｂ 上記アルコリシス反応は、所望のＲ又は＋’ｔ５ｂ基（
低級アルコキシ基）に対応する低級アルコール類を用い
て、該アルコール類の沸点温度に加熱することにより実
施することもできるが、通常好ましくは適当な塩基性化
合物の存在下に、上記対応する低級アルコール類を用い
て実施するのがよい。ここで用いられる塩基性化合物と
しては、例えばナトリウムメチラート、カリウムメチラ
ー１〜、ナトリウムエチラート等の対応するアルコラー
ド類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
を例示できる。２等塩基の使用ｊは通常触媒１以上、一
般には過剰量とするのがよく、反応温度としてはＯ′Ｃ
程度〜溶媒の沸点範囲温度が採用され、反応時間は通常
５分〜６時間程度とされる。

また低級アルカノイル化反応は、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アル
カン酸無水物及びアセチルクロライド、プロピオニルブ
ロマイド等の低級アルカン酸ハライドを低級アルカノイ
ル化剤として用いて実施することができ、この反応系内
には上記で例示したアルコラード類、アルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属等無機塩基性化合物や、ピリジン、
トリエチルアミン等の低級アミン類、酢酸ナトリウム等
の有機塩基性化合物を添加存在させ得る場合もめる。ま
た上記反応は通常適当な不活性溶媒、例えばピリジン、
酢酸、クロロホルム等の溶媒中で実ＩＭされるのが適当
である。低級アルカノイル化剤の使用量は、原料化合物
に対して少なくとも等モル量、通常過剰１とするのがよ
い。反応は、通常Ｏ〜５０℃程度、好ましくは室温付近
の温度条件下に、数時間〜７２時間程度で終了し、かく
して所望の化合物（１ｂ）を収得できる。

［反応工程式−３］ （１ｂ）　　　　　　　　　　　　　（１ｃ）（式中Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは前記に同じ。Ｒ４
Ｏ及びＲ５Ｏは一方が水素原子で他方がヒドロキシフェ
ニル低級アルキルアミノ基を示す。） 上記反応工程式−３に示す方法によれば、化合物（１ｂ
）にヒドロキシ置換フェニル低級アルキルアミンを反応
させることにより、所望の化合物（１Ｃ）を収得できる
。

上記反応は、通常適当な不活性溶媒中で行ない得る。該
溶媒としては、例えば前記例示の低級アルコール類、エ
ーテル類等を使用できる。原料化合物（１ｂ）と反応さ
せるべきヒドロキシ置換フェニル低級アルキルアミンの
使用量は、通常原料化合物に対して少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量程度とされるのがよい。反
応は通常約５０〜１２０℃程度の温度条件下に加熱する
ことにより進行し、反応に要する時間は約３〜４８時間
程度でおる。

［反応工程式−４１ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ。Ｒ２Ｏ及びＲ５
Ｏは一方が水素原子で他方がバラヒドロキシフェネチル
アミノ基を示す。〕 上記反応工程式−４に示す方法によれば、前記反応工程
式−３で得られる化合物（ＩＣ＞の内、Ｒ４Ｏ及びＲ５
Ｏの一方が水素原子で他方がバラヒドロキシフェネチル
アミノ基である化合物（１Ｃ’）のシリル化反応及びこ
れに引続く閉環反応により、所望の化合物（’ｌｄ）を
収得できる。

上記シリル化反応は、化合物（１Ｇ’）のバラヒドロキ
シフェネチルアミノ基のフェニル環上水酸基を保護する
ものであり、これは適当な不活性溶媒中、塩基性化合物
の存在下又は不存在下、シリル化剤を用いて実施され得
る。上記溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類を好ましく使用できる。塩基
性化合物としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジシラザン等の第三級アミン類を
使用できる。またシリル化剤としては、例えばトリメチ
ルシリルクロライド等のトリ低級アルキルシリルハライ
ド類、ビストリメチルシリルアセタミド等のビストリ低
級アルキルシリルアセタミド類、メチルケテンメチルト
リメチルシリルアセタール等のケテンシリルアセタール
類等を使用できる。上記シリル化剤は通常原料化合物に
対して少なくとも等モル量、好ましくは過剰量用いられ
、該シリル化反応は、Ｏ〜７０℃程度、好ましくは室温
付近の温度条件下に、約３０分〜４８時閉栓度で実施で
きる。

上記シリル化反応に引続く閉環反応は、適当な不活性溶
媒中、酸化剤の存在下に実施することができる。ここで
溶媒としては、例えば２．２，２トリフルオロエタノー
ル等のハロゲン置換低級アルコール類、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ベンゼン等の芳、＠族炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を使用できる
。

また酸化剤としては、例えば（ビス（トリフルオロアセ
トキシ）ヨード〕ベンゼン等の高原子価ヨード化合物、
酢酸水銀、四節酸鉛、硝酸タリウム等を使用できる。上
記酸化剤は、通常原料化合物に対して少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜２倍モル量程度の範囲で用いられ
る。この閉環反応は通常Ｏ〜５０℃程度、好ましくは室
温付近の温度条件下に行なわれ、約５分〜１２０分程度
で終了する。かくして所望の化合物（１ｄ）を収得でき
る。

また−数式（１）で表わされる本発明化合物中、Ｒ３が
低級アルカノイル基を示す化合物は、同−数式（１）中
Ｒ３が水素原子でおる化合物の低級アルカノイル化反応
により製造することもでき、更に一般式（１）中、Ｒ３
が水素原子を示す化合物は、同−数式（１）中Ｒ３が低
級アルカノイル基である化合物の加水分解反応により製
造することができる。

上記低級アルカノイル化反応は、前記反応工程式−２に
示ず化合物（１ａ）の低級アルカノイル化反応と同様の
条件下に実施することができる。

また上記加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を用いる通常のアルカリ加水分解反応、
より詳しくは低級アルコール中での加熱反応により実施
することができる。

本発明化合物は、これに常法に従い医薬的に許容される
酸又は塩基性化合物と反応させて塩を形成させ１ｑる。

核酸としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルボ
ン酸、プロピオン酸等の有機酸を、また塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
それぞれ例示できる。

上記各反応工程式に示す方法等に従い得られる目的化合
物は、通常の分離手段により容易に反応系より単離精製
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段を適宜
採用できる。

−数式（１）で表わされる本発明のインドロキノン誘導
体には、立体異性体、光学異性体も当然に包含され、之
等及びその薬理的に許容される塩は、総じて制ガン作用
、抗マラリャ作用を有しており、また低毒性であり、医
薬品分野において制ガン剤、抗マラリャ剤として有用で
ある。

本発明化合物及びその塩は、通常之等を医薬品として用
いる場合、通常一般的な医薬製剤の形態に調整される。

該製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各種の
形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤
等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖
、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セ
ルロース１．ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロ
パツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラ
チン溶液、カルボキシメチルセルロース セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバタ、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイ１〜、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるい
は二手錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成
形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊
剤等を使用できる。学則の形態に成形するに際しては、
担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明化合物又はその塩を上記で例示し
た各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カ
プセル等に充填して調整される。注射剤として調整され
る場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際
しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マ
クロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を使用できる。尚、この場合等優性の溶液を調整す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、ク
リーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セ
ルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、
ベントナイト等を使用できる。

上記医薬製剤中に含有させるべき本発明化合物の覆とじ
ては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特にυ１限がなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条イ１、疾患の程度等
に応じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤
、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射
剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内
、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。学則は直腸内
投与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．５〜２０ｍｇ稈度とするのがよく、該製剤は
１日に１〜４回に分（プて投与することができる。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げ、次いで本発明化合物の薬理
試験例を挙げるが、本発明は之等に限定されるものでは
ない。

実施例　１ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−
ｐ−トルエンチオ−４，７−インドロキノンの製造 １−エチル−２−メチル−５−ｐ−１〜ルエンチオ−４
，７−インドロキノン−３−カルボアルデヒド７７．７
ｍ（ｌのメタノール２０ｍｆ２溶液に、室温でＮａＢＨ
ａ　８７．４ｍ（］のエタノール１戒溶液を滴下し、１
０分後、アセ１ヘン３１ＴＩＱを加え、続いてＦｅＣＱ
３　＠　６Ｈ２０１２４，２１１１ｇのエタノール２戒
溶液を加えた。その１０分間後に、反応液に水及び塩化
メチレンを加えて分配し、水層を更に塩化メチレンで抽
出し、有機層を合わせて、水及び飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキザン：酢酸
エチル＝２＝１）にて精製し、エタノールから再結晶し
て、表記化合物６０．６ｍ（ｌを得た。

性　状：赤色プリズム状晶 融点：１６６〜１６７℃ 実施例　２ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−２
−メチル−４，７−インドロキノン［５−メトキシ体］
及び１−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メドキシ
ー２−メチル−４，７−インドロキノン［６−メトキシ
体］の製造 １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−
ｐ−トルエンチオ−４，７−インドロキノン４．７．３
１１１ｇのメタノール２５回溶液に、室温で１０％水酸
化ナトリウム水溶液０．５＋ｎＱを加えた。その２．５
時間後に、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配し
、水層を更に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて
、飽和食塩水で洗浄後、５Ａ酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し
、エタノールから再結晶して、表記化合物２３．７ｍｇ
を１９１こ。

このものはＮＭＲ分析の結果、表記５−メトキシ体及び
６−メトキシ体の３：１混合物であることが確認された
。

性　状：赤色針状晶 融点：２０１〜２０３°Ｃ 実施例　３ ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−メ１ヘキシー
２−メヂルー４，７−インドロキノン［５メトキシ体］
及び３−アセトキシメチル−１−エチル−６−メドキシ
ー２−メチル−４，７−インドロキノン［６−メトキシ
体］の製造 実施例２で得た化合物［５−メトキシ体及び６−メトキ
シ体の３＝１混合物］２３．７ｍｇを、無水酢酸１　ｍ
Ｑ及びピリジン１１Ｔ１１２で処理（室温で１２時間撹
拌）し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、酢酸エチルから
再結晶して、表記化合物２７．６ｍｏ（５−メトキシ体
２０．７ｍｇ及び６−メトキシ体６．９ｍｇ＞を得た。

ｏ５−メトキシ体 性　状ニオレンジ色針状品 融点：１８４〜１８５℃ 実施例　４ ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノコ−２−メチル−４
，７−インドロキノンの’ＩＩＪＲ実施例３で得た化合
物（５−メトキシ体〉２１．８ｍｇ及び４−ヒドロキシ
フェニルエチルアミン（チラミン＞１５．４ｍＱのエタ
ノール１．５回懸濁液を加熱還流し、５時間後、反応液
に水及び塩化メチレンを加えて分配し、水層を更に塩化
メチレンで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗
浄後、５Ａ酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２　：　１　）にて精製し、クロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶して、表記化合物２２．３ｍ
（］を得た。

性　状：赤紫色結晶 融　点：　９７〜１００℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　、ＴＭＳ）δｐｐｍ　：１．３３
６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ２゜−ＣＨ２ＣＨ３） ２．０４７　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）２．２６９　
（Ｓ、３Ｈ，Ｃ２ＣＨ３）２．８５９　（ｔ、２Ｈ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ。

芳香族−ＣＨ２＞ ３．４８２　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝’１４．０）ｌｚ。

７、　　３Ｈｚ、　　　−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ　　ト１　
）４．４００　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３） ５．１７３　（ｓ、１Ｈ，ＣＨ＝） ５．２２２　（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）５．
８５６　（ｂｒｓ　、ＩＨ，Ｃｓ　　　Ｈ）６．７９５
　（６，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ。

芳香族−Ｈ） ７．０６６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ。

芳香族−Ｈ） 実施例　５ ３−アセトキシメチル−４，９−ジオキソ−１−エチル
−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル
−ピロロ［３，２−Ｑ］キノリン＝５−スピロ−４′−
シクロヘキサ−２′　　５′ジエン−１′−オンの製造 ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノコ−２−メチル−４
，７−インドロキノン９．５ｍｇの乾燥塩化メチレン１
−溶液に、窒素雰囲気下に、１−メトキシ−１−トリメ
チルシロキシプロペンの２８ｍ（］を室温で滴下し、温
浴上で６０℃で２８時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮後、再度窒素置換し、残渣にトリフル
オロメタノール３鵬を加え、得られる赤紫色溶液に（ビ
ス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（Ｆ　
Ｉ　ＦＡ）　１０．３ｍｃ＋を加えた。

この操作により反応液は紫色に変化した。

１５分後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーくベキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精
製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表記化
合物６．６ｍｇを得た。

性　状二紫色プリズム状品 融点：２３３．５〜２３６．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ９３、ＴＭＳ＞δｐｐｍ　：１２６９　
（ｔ、３Ｈ，Ｊ−７，３Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３） １．８４−１．８７　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２Ｃ８２ＮＨ＞ ２．０５０　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＯＣＨ３）２．２５０　
（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ３．４９−３．５３　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２Ｇ旦２ＮＨ） ４．３２４　（０，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ。

−ＣＨ２ＣＨ３） ５．２２２　（Ｓ、２Ｈ。

−Ｃ旦２０ＣＯＣＨ３） ６．３４４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９，８ｔ−１ｚ。

Ｃ０−Ｃ旦＝ＣＨＸ２＞ ６．９３７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ。

Ｃｏ−ＣＨ＝Ｃ旦　×２） 実施例　６ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−６−
ｐ−トルエンチオ−４，フーインドロキノンの製造 １−エチル−２−メチル−６−１）−トルエンチオ−４
，７−インドロキノン−３−カルボアルデヒド５３．１
ｍｇのメタノール１５−溶液に、室温でＮａＢＨ４５４
ｍ（Ｊのエタノール１．５鵬溶液を滴下し、１０分後、
アセトン２ｍＱを加え、続いてＦｅＣ９３’６Ｈ２０８
４，６１１１ｇのエタノール３戒溶液を加えた。その１
０分間後に、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配
し、水層を更に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ
て、水及び飽和食塩水で洗浄後、５Ａ酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル−２：１）に
て精製し、エタノールから再結晶して、表記化合物４０
．１ｍ（Ｊを得た。

性　状：赤色プリズム状品 融点＝１６８〜１７０℃ 実施例　７ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メドキシー２
−メチル−４，７−インドロキノン［６−メトキシ体］
及び１−エチル−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ
−２−メチル−４，７−インドロキノン［５−メトキシ
体］の製造 １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−６−
ｐ−トルエンチオ−４，７−インドロキノン４０．１ｍ
ｇのメタノール２３却溶液に、室温で１０％水酸化ナト
リウム水溶液０．４＋１１０を加えた。その１時間後に
、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配し、水層を
更に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、エ
タノールから再結晶して、表記化合物２２．１ｍｇを得
た。

このものはＮＭＲ分析の結果より、５−メトキシ体：６
−メトキシ体＝１：２の混合物と認められた。

性　状：赤色結晶 融点：１５３〜１５５℃ 実施例　８ ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−メドキシー２
−メチル−４，７−インドロキノン［６−メトキシ体］
及び３−アセトキシメチル−１−エチル−５−メトキシ
−２−メチル−４，７−インドロキノン［５−メ１ヘキ
シ体］の′ｔＡａ実施例７で得た化合物［５−メトキシ
体及び６−メトキシ体の１：２混合物］６４．７ｍｇを
、実施例３と同様にして無水酢酸及びピリジンで処理し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１＝１＞にて精製し、酢酸エチルから再結晶
して、表記化合物７６．７ｍｇ（５−メトキシ体２５．
４ｍｇ及び６−メトキシ体５１．３ｍｇ＞を得た。

０６−メトキシ体 性　状：黄色針状晶 融点：１９９〜２００℃ 実施例　９ ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノコ−２−メチル−４
，７−インドロキノンの製造３−アセトキシメチル−１
−エチル−６−メドキシー２−メチル−４，７−インド
ロキノン２９．１ｍｇに４−ヒドロキシフェニルエチル
アミン２０．６ｍｃ＋のエタノール２１１１１２懸濁液
を加えて、６．５時間加熱撹拌し、反応液を減圧濃縮後
、残渣を少量の塩化メチレン−メタノール（１０：１）
混合液に溶解させた後、シリカゲル力ラムクロマトゲラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル−２：１）にて精製し、
エタノールから再結晶して、表記化合物２１．６ｍｇを
得た。

性　状二赤色プリズム状品 融点：２１１〜２１３℃ 実施例１０ ３−アセトキシメチル−４，９−ジオキソ−１エチル−
４，５，６，７，８，９−へキサヒドロ−２−メチル−
ピロロ［２，３−Ｑ］キノリン−８−スピロ−４′−シ
クロヘキサ−２′５′ジエン−１′−オンの製造 ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノコ−２−メチル−４
，７−インドロキノン９．Ｏｍｇの乾燥塩化メチレン１
ｆｆｌ１２溶液に、窒素雰囲気下に、１−メトキシ−１
−トリメチルシロキシプロペンの２８ｍｇを室温で滴下
し、温浴上６０℃で１８時間加熱還流した。

反応液を放冷後、減圧濃縮し、再度窒素置換し、残渣に
トリフルオロメタノール３　ｍＱを加え、１５分後、反
応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した後、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ク
ロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表記化合物７．
７ｍｇを得た。

性　状二紫色針状晶 融点：２００〜２０１°Ｃ 〈薬理試験例（殺細胞作用）〉 上記各実施例で得られた本発明化合物及び対照として５
−フルオロウラシルのそれぞれを供試薬物として、之等
各化合物を各々２０ｍ（Ｊ／ｆｆ１Ｇとなるようにジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ＞に溶解後、１０％ＦＢＳ
　（牛胎児血清）＋ＤＭＥ（ジメルカプトエタノール）
にて４００Ｂｇ／Ｉｒ１１２に希釈し、０．２２μｍフ
ィルターで濾過して、マイクロプレートの各ウェルに注
入し、各ウェルに同波を加えて２００Ｂｇ／戒から倍々
希釈液を調製する。尚、各ウェルの液量は０．１ｍＱと
する。

ＫＢ細胞（ヒト鼻咽腔病由来、ＡＴＣＣＣＣＬ１７、Ｐ
ｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、）ｆｅｄ、、　８
９，３６２（１９５５）＞　２〜３　Ｘ　１０’細胞／
ｌｌ１ｉ２又はＦＢＨＥ（牛胎児心臓内皮、ＦＧＦ＋、
ＡＴＣＣＣＲＬ１３９５、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、、　７３，４ｔ２０−４１２４（１９７Ｂ）
＞　３　Ｘ　１０’細胞／前を、上記で調製した各ウェ
ル希釈列に０．１ｍＱずつ分注して、最終１００μｇ／
戒濃度に調製する。

上記マイクロプレートを７２時間、３７℃、５％ＣＯ２
含有空気中で培養した後、０．０５％ニュートラルレッ
ド５０μＱを各ウェルに添加（最終０．０１％）し、更
に２時間、３７℃にて５％ＣＯ２含有空気中で培養する
。

その後、培地をすて、生理食塩水で２回洗浄し、水切り
をした後、０．１Ｍ　　Ｎａ、Ｈ２Ｐｏｔ　＋エタノー
ル（１：１＞を加え、細胞に取込まれたニュートラルレ
ッドを溶出させ、そのＯＤ　５４０をタイターチエツク
マルチスキャンで測定する。

上記方法により、コントロールの細胞のニュートラルレ
ッド取込み量（細胞数に比例）を半分にする供試薬物の
間（μｇ／１Ｔ１１２）を５０％殺細胞効果（１，Ｃ３
Ｑ）として算出する。

ＫＢ細胞及びＦＢＨＥのそれぞれにつぎ、上記により求
められた結果（ＩＣ５０：単位μｇ／　ｍＱ　＞を下記
第１表に示す。

第　　　１　　　表 但し、＊１は５−メｉ〜キシ体と６−メトキシ体との３
：１混合物を、＊２は５−メトキシ体と６−メトキシ体
との１：２混合物を、＊３は５−メトキシ体を、弓は６
−メトキシ体をそれぞれ示す。

上記第１表より、実施例２の化合物１１、実施例水２ ７の化合物　、実施例３の化合物＊３及び実施例８の化
合物ゞ４は、いずれもヒ１〜癌細胞に対する殺細胞効果
を示し、正常細胞（牛）に対しても同程度の作用を持つ
ことが判った。

特に実施例３の化合物９３及び実施例８の化合物弓は、
より選択的に癌細胞に作用し、その殺細胞効果の強さは
、市販の制癌剤（５−フルオロウラシルに比べてもほぼ
同程度でおることが認められＩこ　。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は低級アルキ
   ル基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルカノイル基をそ
   れぞれ示す。Ｒ＾４及びＲ＾５は一方が水素原子で他方
   が低級アルコキシ基、低級アルキル置換フェニルチオ基
   又はヒドロキシ置換フェニル低級アルキルアミノ基を示
   すか或いは両者で基▲数式、化学式、表等があります▼
   を示す。〕 で表わされるインドロキノン誘導体。