JP2813804B2 - インドロキノン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なインドロキノン誘導体に関する。

従来の技術 近年、含窒素スプロジエノン骨格を有する新しいタイ
プのアルカロイド類が、海綿等の天然物より単離構造決
定され、之等はいずれも強い細胞毒性を持ち、抗腫瘍活
性や高いマラリヤ活性を有することが明らかにされた
（N.B.Perry,J.W.Blunt,J.D.McCombs and M.H.G.Munro,
J.Org.Chem.,51,5476（1986）;N.B.Perry,J.W.Blunt an
d M.H.G.Munro,Tetrahedron,44,1727（1988）;N.B.Perr
y,J.W.Blunt M.H.G.Munro,T.Higa and R.Sakai,j.Org.C
hem.,53,4127（1988）;J.Kobayashi,J.Cheng,M.Ishibas
hi,H.Nakamura,Y.Ohizumi,Y.Hirata,T.Sasaki,H.Lu and
J.Clardy,Tetrahedron Lett.,28,4939（1987）;J.Chen
g,Y.Ohizumi,M.R.Walchli,H.Nakamura,Y.Hirata,T.Sasa
ki and J.Kobayashi,J.Org.Chem.,53,4621（1988）参
照。

上記アルカロイド類の有する含窒素スピロジエノン骨
格の構築は、生合成的にも合成化学的にも重要な課題で
あるが、現在該骨格の合成については何らの報告もな
い。

発明が解決しようとする問題点 従って、本発明は上記アルカロイド類の基本骨格の合
成、そのための新しいインドロキノン類及びその合成技
術を提供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明者らは上記目的より鋭意研究の結果、制癌作
用、抗マラリヤ作用等を有する特定のインドロキノン誘
導体の新規な合成方法を見い出し、ここに本発明を完成
するに至った。

即ち、本発明は一般式（1b） 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は低級アルキル基、R³
は水素原子又は低級アルカノイル基、R^4b及びR^5bは一方
が水素原子で他方が低級アルコキシ基を示す。〕 で表わされる化合物に、ヒドロキシ置換フェニル低級ア
ルキルアミンを反応させて一般式（1c） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。R^4c及びR^5cは一方
が水素原子で他方がヒドロキシフェニル低級アルキルア
ミノ基を示す。〕 で表わされる化合物を得るか、或いは上記反応により得
られる一般式（1c′） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。R^4d及びR^5dは一方
が水素原子で他方がパラヒドロキシフェネチルアミノ基
を示す。〕 で表わされる化合物を更にシリル化反応及び閉環反応さ
せて一般式（1d） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。〕又は一般式（1
d′） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とする、インドロ
キノン誘導体の製造方法、及びかくして得られるインド
ロキノン誘導体に係わる。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を例示
できる。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル基等のアルキル部分が１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖状アルキル基であるアルカノイル基を
例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の１〜６
の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ヒドロキシ置換フェニル低級アルキルアミノ基として
は、例えば４−ヒドロキシベンジルアミノ、４−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチルアミノ、４−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピルアミノ、４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチルアミノ、４−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−
２−フェニルエチルアミノ、４−ヒドロキシ−５−フェ
ニルペンチルアミノ、４−ヒドロキシ−６−フェニルヘ
キシルアミノ基等の、ヒドロキシ基を置換基として有し
且つアルキル部分が上記例示の１〜６の直鎖もしくは分
枝鎖状アルキル基であるフェニル低級アルキルアミノ基
を例示できる。

本発明方法において、原料とする一般式（1b）で表わ
される化合物は公知化合物である。

該化合物（1b）とヒドロキシ置換フェニル低級アルキ
ルアミンとの反応は、通常適当な不活性溶媒中で行ない
得る。該溶媒としては、例えば前記例示の低級アルコー
ル類、エーテル類等を使用できる。原料化合物（1b）と
反応させるべきヒドロキシ置換フェニル低級アルキルア
ミンの使用量は、通常原料化合物に対して少なくとも等
モル量、好ましくは１〜２倍モル量程度とされるのがよ
い。反応は通常約50〜120℃程度の温度条件下に加熱す
ることにより進行し、反応に要する時間は約３〜48時間
程度である。

上記反応により所望の化合物（1c）を収得できる。

得られる化合物（1c）の内、R^4c及びR^5cの一方が水素
原子で他方がパラヒドロキシフェネチルアミノ基である
化合物（1c′）は、これをシリル化反応及び引き続き閉
環反応させることにより、所望の化合物（1d）及び化合
物（1d′）に変換できる。以下、上記化合物（1c）、化
合物（1d）及び化合物（1d′）を「本発明化合物」と呼
ぶことがある。

上記シリル化合物は、化合物（1c′）のパラヒドロキ
シフェネチルアミノ基のフェニル環上水酸基を保護する
ものであり、これは適当な不活性溶媒通、塩基性化合物
の存在下又は不存在下、シリル化剤を用いて実施され得
る。上記溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類を好ましく使用できる。塩基
性化合物としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジシラザン等の第三級アミン類を
使用できる。またシリル化剤としては、例えばトリメチ
ルシリルクロリド等のトリ低級アルキルシリルハライド
類、ビストリメチルシリルアセタミド等のビストリ低級
アルキルシリルアセタミド類、メチルケテンメチルトリ
メチルシリルアセタール等のケテンシリルアセタール類
等を使用できる。上記シリル化剤は通常原料化合物に対
して少なくとも等モル量、好ましくは過剰量用いられ、
該シリル化反応は、０〜70℃程度、好ましくは室温付近
の温度条件下に、約30分〜48時間程度で実施される。

上記シリル化反応に引続く閉環反応は、適当な不活性
溶媒中、酸化剤の存在下に実施することができる。ここ
で溶媒としては、例えば2,2,2−トリフルオロエタノー
ル等のハロゲン置換低級アルコール類、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、アセトニトリル等のニ
トリル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を使用できる。
また酸化剤としては、例えば〔ビス（トリフルオロアセ
トキシ）ヨード〕ベンゼン等の高原子価ヨード化合物、
酢酸水銀、四酢酸鉛、硝酸タリウム等を使用できる。上
記酸化剤は、通常原料化合物に対して少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜２倍モル量程度の範囲で用いられ
る。この閉環反応は通常０〜50℃程度、好ましくは室温
付近の温度条件下に行なわれ、約５分〜120分程度で終
了する。かくして所望の化合物（1d）を収得できる。

また一般式（1c）、一般式（1d）及び一般式（1d′）
で表わされる本発明化合物中、R³が低級アルカノイル基
を示す化合物は、同一般式（1c）、一般式（1d）及び一
般式（1d′）中R³が水素原子である化合物の低級アルカ
ノイル化反応により製造することもでき、更に一般式
（1c）、一般式（1d）及び一般式（1d′）中、R³が水素
原子を示す化合物は、同一般式（1c）、一般式（1d）及
び一般式（1d′）中R³が低級アルカノイル基である化合
物の加水分解反応により製造することができる。

上記低級アルカノイル化反応は、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級ア
ルカン酸無水物及びアセチルクロライド、プロピオニル
プロマイド等の低級アルカン酸ハライドを低級アルカノ
イル化剤として用いて実施することができる。この反応
系にはナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等のアルコラート類、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基性化合
物や、ピリジン、トリエチルアミン等の低級アミン類、
酢酸ナトリウムの有機塩基性化合物を添加存在させ得る
場合もある。上記反応は通常適当な不活性溶媒、例えば
ピリジン、酢酸、クロロホルム等の溶媒中で実施される
のが適当である。低級アルカノイル化剤の使用量は、原
料化合物に対して少なくとも等モル量、通常過剰量とす
るのがよい。反応は、通常０〜50℃程度、好ましくは室
温付近の温度条件下に、数時間〜72時間程度で終了す
る。また上記加水分解反応は、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を用いる通常のアルカリ加水分解
反応、より詳しくは低級アルコール中での加熱反応によ
り実施することができる。

本発明化合物は、これに常法に従い医薬的に許容され
る酸又は塩基性化合物と反応させて塩を形成させ得る。
該酸としては例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホ
ン酸、プロピオン酸等の有機酸を、また塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
それぞれ例示できる。

上記各反応工程式に示す方法等に従い得られる目的化
合物は、通常の分離手段により容易に反応系より単離精
製できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段を適
宜採用できる。

本発明化合物には立体異性体、光学異性体も当然に包
含され、之等及びその薬理的に許容される塩は、総じて
制ガン作用、抗マラリヤ作用を有しており、また低毒性
であり、医薬品分野において制ガン剤、抗マラリヤ剤と
して有用である。

本発明化合物及びその塩は、通常之等を医薬品として
用いる場合、通常一般的な医薬製剤の形態に調整され
る。該製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白等、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコー
テイングあるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カ
ンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエス
テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用でき
る。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物又はその
塩を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。注射
剤として調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌
され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形
態に成形するに際しては、稀釈剤として例えば水、エチ
ルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張
性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるい
はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医療製剤中に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際
しては、稀釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリ
コール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

上記医薬製剤中に含有させるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投
与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg
当り約0.5〜20mg程度とするのがよく、該製剤は１日に
１〜４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙
げ、また本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次
いで本発明化合物の薬理試験例を挙げるが、本発明は之
等に限定されるものではない。

参考例１ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−
ｐ−トルエンチオ−4,7−インドロキノンの製造 １−エチル−２−メチル−５−ｐ−トルエンチオ−4,
7−インドロキノン−３−カルボアルデヒド77.7mgのメ
タノール20mg溶液に、室温でNaBH₄87.4mgのエタノール1
mg溶液を滴下し、10分後、アセトン3mgを加え、続いてF
eCl₃・6H₂O124.2mgのエタノール2ml溶液を加えた。その
10分間後に、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配
し、水層を更に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ
て、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精
製し、エタノールから再結晶して、表記化合物60.6mgを
得た。

性 状：赤色プリズム状晶 融 点:166〜!67℃ 参考例２ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−２
−メチル−4,7−インドロキノン［５−メトキシ体］及
び１−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−
２−メチル−4,7−インドロキノン［６−メトキシ体］
の製造 １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−５
−ｐ−トルエンチオ−4,7−インドロキノン47.3mgのメ
タノール25ml溶液に、室温で10％水酸化ナトリウム水溶
液0.5mlを加えた。その2.5時間後に、反応液に水及び塩
化メチレンを加えて分配し、水層を更に塩化メチレンで
抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1）にて精製し、エタノールから再結晶して、表
記化合物23.7mgを得た。

このものはNMR分析の結果、表記５−メトキシ体及び
６−メトキシ体の3:1混合物であることが確認された。

性 状：赤色針状晶 融 点:201〜203℃ 参考例３ ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−メトキシ−２
−メチル−4,7−インドロキノン［５−メトキシ体］及
び３−アセトキシメチル−１−エチル−６−メトキシ−
２−メチル−4,7−インドロキノン［６−メトキシ体］
の製造 参考例２で得た化合物［５−メトキシ体及び６−メト
キシ体の3:1混合物］23.7mgを、無水酢酸1ml及びピリジ
ン1mlで処理（室温で12時間撹拌）し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）
にて精製し、酢酸エチルから再結晶して、表記化合物2
7.6mg（５−メトキシ体20.7mg及び６−メトキシ体6.9m
g）を得た。

〇５−メトキシ体 性 状：オレンジ色針状晶 融 点:184〜185℃ 実施例１ ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−4,
7−インドロキノンの製造 参考例３で得た化合物（５−メトキシ体）21.8mg及び
４−ヒドロキシフェニルエチルアミン（チラミン）15.4
mgのエタノール1.5ml懸濁液を加熱還流し、５時間後、
反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配し、水層を更
に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し、クロロホルム
−ヘキサンから再結晶して、表記化合物22.3mgを得た。

性 状：赤紫色結晶 融 点:97〜100℃（分解） NMR（CDCl₃、TMS）δppm: 1.336（t,3H,J＝7.3Hz,−CH₂CH₃） 2.047（s,3H,OCOCH₃） 2.269（s,3H,C₂−CH₃） 2.859（t,2H,J＝7.3Hz,芳香族−CH₂） 3.482（dd,2H,J＝14.0OHz,7.3Hz,−CH₂CH₂−NH） 4.400（q,2H,J＝7.3Hz,−CH₂CH₃） 5.173（s,1H,CH＝） 5.222（s,2H,−CH₂OCOCH₃） 5.856（brs,1H,C₆−Ｈ） 6.795（d,2H,J＝8.5Hz,芳香族−Ｈ） 7.066（d,2H,J＝8.5Hz,芳香族−Ｈ） 実施例２ ３−アセトキシメチル−4,9−ジオキソ−１−エチル−
4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピロロ［3,2
−ｇ］キノリン−５−スピロ−４′−シクロヘキサ−
２′,5′−ジエン−１′−オンの製造 ３−アセトキシメチル−１−エチル−５−［２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−
4,7−インドロキノン9.5mgの乾燥塩化メチレン1ml溶液
に、窒素雰囲気下に、１−メトキシ−１−トリメチルシ
ロキシプロペンの28mgを室温で滴下し、温浴上で60℃で
28時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮後、再度窒素置換し、残渣にトリフ
ルオロメタノール3mlを加え、得られる赤紫色溶液に
〔ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼン
（PIFA）10.3mgを加えた。この操作により反応液は紫色
に変化した。

15分後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製
し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表記化合
物6.6mgを得た。

性 状：紫色プリズム状晶 融 点:233.5〜236.6℃ NMR（CDCl₃、TMS）δppm: 1.269（t,3H,J＝7.3Hz,−CH₂CH₃） 1.84−1.87（m,2H,CH₂CH₂NH−） 2.055（s,3H,OCOCH₃） 2.250（s,3H,CH₃） 3.49−3.53（m,2H,CH₂CH₂NH−） 4.324（q,2H,J＝7.3Hz,−CH₂CH₃） 5.222（s,2H,CH₂OCOCH₃） 6.344（d,2H,J−9.8Hz,CO−CH＝CH×２） 6.937（d,2H,J＝10.4Hz,CO−CH＝CH×２） 参考例４ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−６−
ｐ−トルエンチオ−4,7−インドロキノンの製造 １−エチル−２−メチル−６−ｐ−トルエンチオ−4,
7−インドロキノン−３−カルボアルデヒド53.1mgのメ
タノール15ml溶液に、室温でNaBH₄54mgのエタノール1.5
ml溶液を滴下し、10分後、アセトン2mlを加え、続いてF
eCl₃・6H₂O84.6mgのエタノール3ml溶液を加た。その10
分間後に、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分配
し、水層を更に塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ
て、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精
製し、エタノールから再結晶して、表記化合物40.1mgを
得た。

性 状：赤色プリズム状晶 融 点:168〜170℃ 参考例５ １−エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−２
−メチル−4,7−インドロキノン［６−メトキシ体］及
び１−エチル−３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−
２−メチル−4,7−インドロキノン［５−メトキシ体］
の製造 １−エチル−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−６
−ｐ−トルエンチオ−4,7−インドロキノン40.1mgのメ
タノール23mg溶液に、室温で10％水酸化ナトリウム水溶
液0.4mlを加えた。その１時間後に、反応液に水及び塩
化メチレンを加えて分配し、水層を更に塩化メチレンで
抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝2:1）にて精製し、エタノールから再結晶し
て、表記化合物22.1mgを得た。

このものはNMR分析の結果より、５−メトキシ体:6−
メトキシ体＝1.2の混合物と認められた。

性 状：赤色結晶 融 点:153〜155℃ 参考例６ ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−メトキシ−２
−メチル−4,7−インドロキノン［６−メトキシ体］及
び３−アセトキシメチル−１−エチル−５−メトキシ２
−メチル−4,7−インドロキノン［５−メトキシ体］の
製造 参考例５で得た化合物［５−エトキシ体及び６−メト
キシ体の1:2混合物］64.7mgを、参考例３と同様にして
無水酢酸及びピリジンで処理し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精
製し、酢酸エチルから再結晶して、表記化合物76.7mg
（５−メトキシ体25.4mg及び６−メトキシ体51.3mg）を
得た。

〇６−メトキシ体 性 状：黄色針状晶 融 点:199〜200℃ 実施例３ ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−［２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−4,
7−インドロキノンの製造 ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−メトキシ２
−メチル−4,7−インドロキノン29.1mgに４−ヒドロキ
シフェニルエチルアミン20.6mgのエタノール2ml懸濁液
を加えて、6.5時間加熱撹拌し、反応液を減圧濃縮後、
残渣を少量の塩化メチレン−メタノール（10:1）混合液
に溶解させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製し、エタノー
ルから再結晶して、表記化合物21.6mgを得た。

性 状：赤色プリズム状晶 融 点:211〜213℃ 実施例４ ３−アセトキシメチル−4,9−ジオキソ−１−エチル−
4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピロロ［2,3
−ｇ］キノリン−８−スピロ−４′−シクロヘキサ−
２′,5′−ジエン−１′−オンの製造 ３−アセトキシメチル−１−エチル−６−［２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチル−
4,7−インドロキノン9.0mgの乾燥塩化メチレン1ml溶液
に、窒素雰囲気下に、１−メトキシ−１−トリメチルシ
ロキシプロペンの28mgを室温で滴下し、温浴上60℃で18
時間加熱還流した。

反応液を放冷後、減圧濃縮し、再度窒素置換し、残渣
にトリフルオロメタノール3mlを加え、15分後、反応液
に水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）にて精製し、クロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶して、表記化合物7.7mgを得
た。

性 状：紫色針状晶 融 点:200〜201℃

フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3236844（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ，43 （１），（1987），ｐ．255−62 Ｊ．Ａｕｔｉｂｉｏｔ．，33（８）, （1980），ｐ．804−９ Ｊ．Ａｕｔｉｂｉｏｔ．，24（７）, （1971），ｐ．435−42 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．64，14159欄，ｂ−ｅ欄 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．64，15845欄，ｄ段−15849 欄ｅ段 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．65，15327−15331欄 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 209/36 C07D 471/10 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（1b） 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は低級アルキル基、R³
   は水素原子又は低級アルカノイル基、R^4b及びR^5bは一方
   が水素原子で他方が低級アルコキシ基を示す。〕 で表わされる化合物に、ヒドロキシ置換フェニル低級ア
   ルキルアミンを反応させて一般式（1c） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。R^4c及びR^5cは一方
   が水素原子で他方がヒドロキシフェニル低級アルキルア
   ミノ基を示す。〕 で表わされる化合物を得るか、或いは上記反応により得
   られる一般式（1c′） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。R^4d及びR^5dは一方
   が水素原子で他方がパラヒドロキシフェネチルアミノ基
   を示す。〕 で表わされる化合物を更にシリル化反応及び閉環反応さ
   せて一般式（1d） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。〕又は一般式（1
   d′） 〔式中、R¹、R²及びR³は上記に同じ。〕 で表わされる化合物を得ることを特徴とする、インドロ
   キノン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（1c） 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は低級アルキル基、R³
   は水素原子又は低級アルカノイル基、R^4c及びR^5cは一方
   が水素原子で他方がヒドロキシフェニル低級アルキルア
   ミノ基を示す。〕 で表わされるインドロキノン誘導体。
3. 【請求項３】一般式（1d） 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は低級アルキル基及び
   R³は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕又は一
   般式（1d′） 〔式中、R¹は低級アルキル基、R²は低級アルキル基及び
   R³は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕 で表わされるインドロキノン誘導体。