JPS6144868A - 新規なフレデリカマイシンａ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な７レデリ力マイシンＡ誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１は水素原子、エトキシカルボニル基又はア
シル基を、　Ｒ２は低級アルキル基を示し、点線は対応
する結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す） で表わされるフレデリカマイシンＡ訪導体に関する。

〔従来の技術〕

従来、ストレプトミセス　グリセウス （８ｔｒｅｐｔｏｍｙｅｓｓ　ｇｒｉｓｅａｍ　）　Ｆ
ＣＲＣ−４８の培養物から次式（Ｉ） で表わされる抗腫瘍抗生物質、フレデリカマイシンＡ　
［Ｆｒｅｄｅｒｉｃａｍｙｃｉｎ　Ａ　（Ｎ５Ｃ−３０
５２６３））が単離されることが知られている［　Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｍ３４巻、１３８９〜１４０１頁
（Ｉ９８１）及び同３４巻、１４０２〜１４０７負（Ｉ
９８１）　）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、このフレデリカマイシンＡは抗菌作用が
弱く、また不安定であるという難点があった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者はフレデリカマイシン人の斯かる欠点
を克服せんと、種々の誘導体を合成し、その薬理作用及
び安定性を検討していたところ、上記式（Ｉ）で表わさ
れるフレデリカマイシンＡ誘導体が優れた抗菌作用及び
抗腫瘍作用を有し、しかもフレデリカマイシン人に比較
して極めて安定であることを見出し木兄Ｆ３Ａｌｌ−完
成した。

従って、本発明は抗菌剤及び制癌剤として有用なフレデ
リカマイシンＡ誘導体（Ｉ）を提供するものである。

本発明のフレデリカマイシンＡ誘導体（Ｉ）は、更に次
の二群の化合物（Ｉり及び（Ｉｂ）Ｋ大別される。

式（Ｉ−）及び（Ｉｂ）のうち、Ｒ１がエトキシカルボ
ニル基又はアシル基で表わされる化合物は、フレブリ力
マイシンＡ　（Ｉｆ）又はその側鎖還元体である次式（
ＩＮ） で表わされるテトラノ・イドロフレデリカマイシンＡを
、カルボネート試薬としてクロルギ酸エチルと反応させ
ることによ−って製造されるフレブリ力マイシンＡ−ジ
エチルカルボネート誘導体、又は通常のアシル化法によ
ってカルボン酸若しくはその反応性誘導体を反応させる
ことによって製造されるフレブリ力マイシンＡ−シアシ
ル訪導体をアルキル化反応に付することによって製造さ
れる。このアルキル化反応はヨウ化アルキル−酸化銀法
を用い、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどの
溶媒中、５５〜８０℃の温度で１〜５時間行なうのが好
ましい。

次に式（Ｉ＆）及び（Ｉｂ）のうち、Ｒ１が水素原子で
表わされる化名物は、対応するＲ１がエトキシカルボニ
ル基で表わされる化合物のカルボネート保護基を除去す
ることによって製造される。反応条件鉱ゾオキサンなど
の溶媒と、ｐ）Ｉ３〜４の緩衝液との混液を用いて、１
〜３日間加熱還流するのが最もよい。本加水分解反応に
おいて溶液のｐＨが８以上もしくは２以下の場合では複
雑な分解反応が起り、目的物を得ることは出来ない。

また式（Ｉｂ）のＲ１が水素原子で表わされる化合物は
、式（Ｉ＆）のＲ１が水素原子で表わされる化合物を適
尚な還元剤で還元した後、部分酸化することによっても
製造することが出来る。

〔作用〕

このようにして得られた本発明の代表的化合物について
、その抗菌作用、抗腫瘍作用及び安定性を試験した結果
は次のとおりでおる。

なお、被検化合物としては後記実施例に記載の化合物を
使用した。

（Ｉ）抗菌作用 フレデリカマイクンＡ誘導体（Ｉ）及びフレデリカ１イ
シンＡ　（ｎ）の各種微生物に対する最小発育阻止濃Ｉ
ｆ　ＣＭＩＣ）を第１表に示す。

試験菌培養条件：イノキュシムサイズＩ　Ｏ’セル／ｍ
１．、バクテリアの場合は、ミューシー・ヒントン・ア
ガー（Ｄｌｆｃｏ社製）で、３７℃にて１８〜２０時間
培養し、酵母、カビの場合は、グルコース・ペプトン培
地で２８℃にて１２０時間培養した。

第１表 （２）　　抗腫瘍作用 フレデリカマイクンＡ訪導体（Ｉ）のエールリッヒカル
シノーマ（Ｅｈｒｌｌｃｈ　）に対する治療効果を下記
方法により試験した。結果を第２表に示す。なお表中の
延命効果は無処理群の生存日数（Ｃ）に対する治療群の
生存日数（Ｔ）の比を６分率を以って表わした。

実験方法： ｓ　ｘ　ｉ　ｏ’個の腫瘍細胞をＩＣＲマウス（♀、日
本フレア）の腹腔内に移植し、２４時間後より被検化合
物を１日１回計ｌθ回腹腔内に投与し、投与開始後４５
日間観察を続けた。

第２表 （３）安定性 フレデリカマイシンＡ誘導体（Ｉ〕及びフレデリカマイ
シンＡ（ｎ）の水浴液中での安定性を下記方法により試
験した。結果を第３表に示す。

実験方法： 被検化合物及びフレデリカマイシンＡをそれぞれジメチ
ルスルホキシドに浴かし、生理食塩水を用いて希釈し、
被検化合物の最終濃度をｌθμ２／−に調整した。上記
検液につき、高速液体クロマドグ２フ法（ＨＰＬ口法）
によす、所定時間後の被検化合物の残存率を測定した。

以１・−糸口 第３表 〔発明の動床〕 本）６開化合物は、上記試駁結果から明らかな如く、優
れた抗菌、抗腫瘍活性を有し−しかもフンデリカマイシ
ンＡに比べ高い安定性を有する。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を皐け、本発明を説明する。

参考例１ ナト２ハイドロフレデリカマイシンＡの製造： フレデリカマイシンＡ０．５０ｆをテトラハイドロ７シ
ン３０ｍ１に溶解し、ｌＯ％ノ９ラゾウム炭素００７２
を加え室温抗件下接触還元を１１なった。１０時間反応
後、析出した黄色の還元体をクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、フシ２ゾウム炭素を戸云し、ｐ液に少量
のジメチルスルホキシドを加え３時間室温にて攪拌した
。析出した赤色結晶を戸数し、クロロホルム−メタノー
ル混液より再結晶を行ない、テトシハイドロフレデリカ
マイシンＡ　（Ｉ）の赤色結晶０．２９ｒ（収率６０％
）を得た。

融　点　３００℃以上 ２４３（６９，０００）、２８５（Ｉ８，５００）、２
９８（Ｉ８，９００ハ３２２（９，５００）、３３７（
Ｉ１，４００）。

３５３（Ｉ０，６００）、５０７（Ｉ０，６００）１７
５０．１７２０．１６５０．１６１０”Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ［ＣＤＣｌ２−　ＣＦ３ＣＯ０Ｄ　（Ｉ０：　ｌ　
）　：１６．９６い！、ＩＨ）１６．４４（易、ｌＨ）
、６．３２（ｓ、ＩＨ）＋３．９６（ｓ、３ｎ）、３．
３２（ｔ、２Ｈ）＋２．５５（ｔｅ４Ｈ）。

１．８〜１．１（ｍ、６Ｈ）　、０．８８（ｔ、３Ｈ）
Ｉｖｉａｓｓ　　Ｍ　　ｒｎ／　ｚ５４３元素分析値Ｃ
Ａ　　ＣａｏＨ２ｓＮＯｓ　（分子１５４３．５３）と
して 　　　ＨＮ 実験値　６６．１１４．６５２．５７ Ｍ１１論値　６６．２９　４．６３２．５８参考例２ フレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボネートの製造ニ アレプリカマイシンＡ　１．０８　ｆ　（２ｒｒｕｎｏ
Ｌ　）をビリシン４０　ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、無
水テトラハイドロフシン６−に溶解したクロルギ酸エチ
ル２．　ｌ　６　ｆ　（２０ｎｕｎｏｔ）を約３０分間
かけて滴下した。滴下終了後ただちに反応液を、氷冷し
た２Ｎ塩酸４００艷に江別し、析出した沈殿をｐ取し、
水洗し、乾燥した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノー
ル混液より杏結晶して、フレデリカマイシン人−ゾエチ
ルカルボネートの黄褐色結晶１．１５９（収率８３．９
％）を得た。

融　点　２６０℃（分解） 聞λジオキサンｎｍ（す ２３２（５２，０００）、２５９（５７，９００）、３
０５（Ｉ８，１００）、３１９（２２，７００）、３３
３（２４，９００）。

３５９（３０，３００）、３７５（３４，５００）、３
９５（２２，７００） １７８０．１７２５．１６９５．１６６０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲａ　ｐｐｍ　（ＣＤＣＩＢ　）１２．１３　
（ｓ＝　ｌＨ）、９．４４（ｂ、ｓ、ＩＨ）＋　６．８
１（ｓ　、ＩＨ）、６．６２（ｎ＋ｅｌＨ）、６．３０
（ｓ、ＩＨ）。

６．１７（ｓ、ＬＨ）　、６．２〜５．６（ｍ＋３Ｈ）
、４．４０（ｑ　、４Ｈ）、３．８９（ＩＩ、３Ｈ）、
３．２７（ｔ　、２Ｈ）　。

２．５３（ｔ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、３Ｈ）、１．４
３（ｔ、６ｎ）Ｍａｓｓ　　Ｍ　　ｍ／ｌ、６８３ 参考例３ テトフハイドロフレデリカマイシンＡ−ジエチルカルボ
ネートの製造： テトラハイドロフレデリカマイシンｈｆ用い、参考例２
と同様にして８５．５％の収率でテトシハイドロフレデ
リカマイシンＡ−ジエチルカルボネートを得た。

融　点　２８４〜２８６℃　淡橙黄色結晶ＵＶ　λジオ
キサン。、、（す ＩＩｘ ２３４（６７，０００）、３３７（Ｉ５，０００）、３
５１（Ｉ６，１００） １７７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５凰
Ｈ−ＮＭＲａ　ｐｐｍ　（ＣＤＣＩＢ　）１２．１５　
（ＩＩ、ｉｎ）、９．７２（ｂ、ｓ　、ＩＨ）、６．８
２（ｓ　、ＩＨ）、６．２１（ｓ　ｅｌＨ）　、６．１
９（ｓ　ＩＩＨ）１４．４１（ｑ　、４Ｈ）、３．９１
←ａｓａｉｉ）＊３−２９（ｔ、２Ｈ）＊２．５０　（
ｍ、　４Ｈ）　、　１．４４　（ｔ　、　６Ｈ）　、　
１．８〜１．１（ｍ、６ｕ）、０．８０（ｔ、３Ｈ） Ｍａｓｓ　　Ｍ　　ｍ／ｚ　　６８７ 参考例４ フレデリカマイシンＡ−ゾアセテートの製造ニ アレプリカマイシンＡ０．５４　ｆ　（Ｉ，Ｏｍｍｏｔ
）をピリシン２０−に溶解し、０℃攪拌下、ピリシン５
ｒｎｌに溶解した無水酢９１．０２９（Ｉ０ｍｍｏｔ）
　ｋ約３０分間かけて滴下し、０℃で３時間攪拌した。

反応液を氷冷した２Ｎ塩酸２００−に江別し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、ｐ液を減圧
乾−し、残渣を酢酸エチルー酢酸混液より再結晶して、
フレブリ力マイシンＡ−ゾアセテートの黄褐色結晶０．
５２ｒ（収率８３．５％）を得た。

融　点　３００℃以上 ｔＯＨ Ｏｖλ　　（す ３９３ｎｍ（２１，２００）　＝３７４ｎｍ（３２，１
００）。

３５９ｎｍ（２７，２００）　、　３３３　ｎｍ（２２
，４００）１３１９ｎｍ（２１，４００）、３０５ｎｍ
（Ｉ７，３００）、２５８ｎｍ（４９，８００）　、　
２３５ｎｍ（４６，６００）１７８０．１７２０，１６
９０．１６５５，１６２５ＩＨ−ＮＭＲδｐｐｍ　（Ｃ
ＤＣ４） １２．０２（ｂ、５−ＩＨ）１１０．３２（ｂｒ、ＩＨ
）＊　６．７１（ａｍＬＨ）、６．６８（ｒｎ、ＩＨ）
＋６．２２（ｍ５ＬＨ）。

６．１１　（ｓ　、　ＩＨ）　、　６．１〜５．５（ｍ
、　ａｎ）　、３．８４（ａ　、３Ｈ）、３．２１（ｔ
＋２ｎ）、２．５　（２Ｈ）＋２．４５（ＩＩ、６Ｈ）
、１．５６（ｄ、３Ｈ）Ｍａｓｓ　ＰＩ　ｍ／ｚ　６２
３ 実施例１ フレテリカマイシン人−ゾエチルカルボネ）　０．６８
　ｆ　（ＩｍｍｏＬ　）に酸化銀１．１６９（５ｒｒａ
ｎｏＬ　）と無水ジオキサン５０７！をカロえて１７５
〜８０℃攪拌下、ヨウ化メチル５−を約１０分間かけて
滴下した。滴下終了後、同条件下で９０分間加熱し、冷
接無機物を沢過して除き、涙液を減圧乾固した。残渣を
アセトンより再結晶してフレブリ力マイシンＡ−ゾエチ
ルカルボネートのメチル（［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−Ｃ
ＯＯＣ，Ｈ，、Ｒ，＝　−ＣＨ３（化合物ｌ）〕の黄褐
色結晶０．３２Ｆ（収率５６．３％〕を得た。

融　点　２５０℃（分解） ＵＶ　λゾオキツ゛′ｎｍ（す １ａＸ ２３１　（５３，７００）　、　２６６（５４，２００
）　、３０３（２５，１００）、３１８（３１，０００
）　、３２９（３１，５００）。

３５６（２９，４００）、３７３（２３，２００）１７
７５．１７２５，１６９５，１６６０．１６２５’Ｈ−
ＮＭＲａ　ｐｐｍ（ＣＤＣｌ２　）８．７７（ｇ、ＩＨ
）１７．２６（Ｉｎ、ＩＨ）−７，０５（ｇ、ｌＨ）。

６゜９１　（ＩＩ、　ＬＨ）、６．１７　（ｓ、　ＬＨ
）　、６．５〜５．８（ｍｓ　３Ｈ）　、４．４１（ｑ
　Ｉ　４Ｈ）　、　４．０７（ｓ、　３Ｈ）　。

３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、２．５
４（ｔ、２Ｈ）。

１．８４（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、６Ｈ）Ｍａｓｓ
　　Ｍ　　ｍ／ｒ、　　６９７夾施例２ 実施例１においてフレデリカマイ’７７に一ゾエチルカ
ルボネートの代わりに７レデリ力マイシン人−ゾアセテ
ートを用いる以外は実施例１と同様にして（Ｉ轟）式中
、Ｒ１＝　−ＣＯＣＨ３、馬＝−ＣＩ（ｇの化合物（化
合物２）を得た。

融　点　２７４〜２７６℃〔分解〕黄褐色結晶凹　λか
キサ７　ｎｍ（Ｌ） ２３３（５４，３００）、２６６（５６，０００）、３
０４（２５，８００）、３１８（３３，１００）、３３
１（３４，０００）。

３５４（２９，３００）、　３７２（２３，３００）Ｉ
ＲνＫＢｒ確−１ １７Ｂ０，１７２０．１６９０，１６５５，１６２０Ｉ
Ｈ−Ｎｋ（ＲＪｐｐｍ　　（ＣＤＣ４ａ　）８．７９　
（ｓ　、　ＩＨ）　、　７．４〜６．９（ｒｎ、３Ｈ）
　、　６．５〜５．８（ｎｌ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、
３Ｈ）、３．８８（ａ、３Ｈ）。

３．３０　（ｔ　、２Ｈ）　＋　２．５１（ｔ　１２　
）（）　、２．４８　（ａ　、６　Ｈ）　。

１．８３（ａ、３Ｈ） Ｍａｉｓ　ｂｔ’ｍ／ｚ　　６３７ 英雄例３ 実施例１においてフレデリカマイシンＡ−ゾエチルカル
ボネＴトの代わりにテトシヒドロフレデリカマイシン人
−ジエチルカルボネートを用いる以外は実施例１と同様
にして（ｌｂ）式中、Ｒ，＝　−Ｃ００Ｃ，Ｒ５、均＝
−ＣＨ３の化合物（化合物３）を得た０ 融　点　２６８〜２７０℃　淡橙黄色結晶ＵＶ　　λジ
オ行７　ｎｍ（ε） ２３８（７８，４００）、３２４（９，１００）、３３
８（Ｉ０，７００） １７７５．１７２５，１６９５，１６５０．１６２５”
Ｈ−ＮＭＲＪｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２　）８．８４（ｍ−
ＩＨ）　、７．０６（ｓ　＊ＩＨ）−６，９０（ｓ、Ｉ
Ｈン。

６．１９（ｓ、ｌＨ）、４．４２（ｑ、４Ｈ）、４．０
２（ｓ、３Ｈ）＋３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ
、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４１ｉ）１１．４５（ｔ、６
Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３
Ｈ） Ｍａｓｓ　Ｍ　ｍ／　Ｅ　　７０１ 集流例４ 実施例１で祷られたフレデリカマイシンＡ−ゾエチル力
ルボオ−トのメチル体（化合物１　）　０．４５　ｆ／
　（０，６５ｒｗｎｏｌ、　）　ｆジオキサン８０−に
溶解し、酒石酸−酒石酸す）　ＩＪウム緩衝液（ｐＨ３
）４０−を加えて、１１０℃で１．５日間加熱還流した
。冷佐、反応液を水３０〇−中に加え、４℃で一夜放置
し、析出した沈殿をい取し、乾燥した。Ｖ液は少量の酢
酸を含むクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、龜縮し
た。濃縮液にｎ−へキサンを加えて析出した沈殿を枦取
した。両操作で得た沈ｌｉヲ合わせてシリカゲルクロマ
トグラフィーによる精製を行ない、１％（マ／マ）酢酸
−クロロホルム混液浴出分画より得た赤色結晶を酢酸−
クロロホルム−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して、フレ
デリカマイシンＡのメチル体［（Ｉ−）式中、Ｒ１＝−
Ｈ，Ｒ，−−ＣＨ３（化合物４）〕の赤色結晶０．２６
ｆ（収率７２．８％〕を得た。

融点２３０℃（分解） 凹　λゾオキサ７馳　（す ａｘ ２４６（４９，２００）、３０１（２９，９００）、３
１６（３１，８００）、３２７（３０，６００）、３５
６（２５，０００）。

３７４（Ｑ３００）、５０６（９，４００）１７５０．
１７２０．１６４０．１６１０第１図１Ｈ−ＮＭＲδｐ
ｐｍ（ＣＤＣｌ２−　ＣＤ３ＣＯＯＤ）７．２２（ｍｌ
　ＩＨ）１７．１０（８、ＩＨ）＋６．９４（ｓ　ｌ　
ＩＨ）１６．２９（ｓ、ＩＨ）、６．５〜５．７（ｍ、
３Ｈ）、４．０’ｊ（ｓＩＪＨ）１３．９９（ｓ、３Ｈ
）、３．３６（ｔ、２Ｈ）＊２．５５（ｔ、２）１）、
１．８４（ｄ、３）１）第２図Ｍａｓｓ　Ｍ　ｍ／　ｚ
　　５５３ 実施例５ 実施例４において化合物ｌの代わりに実施例３で得られ
た化合物３を用いる以外は実施例４と同様にして（Ｉｂ
）式中へＲ１＝−Ｈ％Ｒ２＝−ＣＨ３の化合物（化合物
５）を得た。

融　　点　　２４９〜２５１’Ｃ ｕｖ　　λジオキサ”　　ｎｍ（す ２４４（７３，８００）、２８６（Ｉ４，７００）、２
９５（Ｉ４，８００）、３２３（９，０００）、３３６
（８，１００）。

５０６（９，３００） １７５０．１７２０　、１６４５　、１６１０第３図”
Ｈ−ＮＭＲａ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｌ２−　　ＣＤ３ＣＯ
ＯＤ　）７．１０（ｓ、ｌＨ）、６．９４（ｉ、ｌＨ）
、６．３６（ｓ、ＬＨ）。

４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｇ、３Ｈ）、３．３
４（ｔ、２Ｈ）。

２．６０　（ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ、６Ｈ）
、０．９０（ｔ、３Ｈ）第４図 Ｍａｓｓ　Ｍ′＋ｍ／ｚ　　５５７

【図面の簡単な説明】

第１図及びＢｔｕ　２図は各々化合物４のＩＲ及び１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルをボす図面である。 第３図及び第４図は各々化合物５のＩＲ及び’Ｈ−ＮＭ
Ｉζスペクトルをボす図面である。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、エトキシカルボニル基又は
   アシル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を示し、点線は対
   応する結合が存在しても存在しなくてもよいことを示す
   ） で表わされるフレデリカマイシンＡ誘導体。