JPS6216489A - ビンブラスチン型ビスインド−ルのニトロ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビンブラスチン型ビスインドールのニトロ誘
導体ならびにその酸付加塩、これら化合物を含む医薬製
剤およびその製法に関する。

〔発明の構成および効果〕 本発明によるビンブラスチン型ビスインドールの新規ニ
トロ誘導体は、次式Ｉ： （式中、 Ｒ４はメチルまたはホルミル基を表わし、Ｒ２はβ位の
ヒドロキシまたはエチル基を表わし、Ｒ３はα位のエチ
ル基を表わし、 Ｒ４は水素原子を表わし；または Ｒ３およびＲ４は一緒になって酸素橋または二重結合を
表わし； Ｒ５，Ｒ６およびＲ７はニトロ基または水素原子を表わ
し、ただし同時にこれらの基の１つだけは水素原子を表
わし； Ｙは、Ｒ５がニトロ基を表わす場合には、−Ｎ＝を表わ
し； Ｙは、Ｒ５が水素原子を表わし更にＣ２′と０７′原子
の間に原子価結合が存在する場合には、−聞一を表わす
。） で表わされる化合物、およびこれらの酸付加塩である。

本発明の別の観点によれば、一般式■で表わされる新規
化合物およびその酸付加塩の製法を提供するものである
。

ビス−インドールアルカロイド誘導体の芳香核が置換さ
れた比較的少数の化合物がこれまでに記載されているこ
とが文献によシ知られている。これらの化合物の中には
、１５’　、　２０’−アンヒトローア′−クロロービ
ンブラスチン〔ケミカルアブストラクト　９４．３０９
８８７Ｋ　（１９８１））、１０′−ヒドロキシリユー
ロシン（Ｊ、　Ｎａｔ、　Ｐｒｏｄ、　４４　。

４７８　（１９８１）：）および１０′−ヨードビンブ
ラスチン（米国特許第４，４３０，２６９号明細書）が
注目すべきものである。

しかしながら、芳香核が置換されたニトロ−ビス−イン
ドール誘導体については文献のデータは入手できない。

ここにおいて、我々の一連の調査において、氷酢酸およ
びクロロホルムからなる溶媒混合物中で発煙硝酸によシ
公知ビス−インドールアルカロイドをニトロ化すると様
々なモノニトロ誘導体が高収率で生成するということが
見出されたｅこれらの事実に基づいて、式Ｉ中のＲ，、
Ｒ２゜Ｒｓ　＋　Ｒ４、Ｒｓ　＋　Ｒ６＊　Ｒｙおよび
Ｙが前記と同じである化合物およびその酸付加塩を製造
する方法が提供されており、この方法は、 ａ）次式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，およびＲ４は前記と同じ意味
を有する。） で表わされる化合物を、有機溶媒好ましくは塩素化炭化
水素中、有機酸の存在下好ましくは酢酸の存在下により
反応させるか、または ｂ）一般式Ｉ中Ｒ，、Ｒ２，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は前
記で定義された意味を有し、Ｒ３はα位のエチル基を表
わし、Ｒ４は水素原子を表わす化合物を脱水し、および
このようにして得られた化合物を酸化し、これによりＲ
３およびＲ４の一緒の意味が酸素橋へ変化し、 そして、所望によシ、このようにして得られた生成物を
酸付加塩へ変えることからなる。

一般式■で表わされる化合物は、市販されている公知の
ビンブラスチン型ビス−インドールアルカロイド薬より
も毒性が低い細胞増殖抑制作用を示す。

生物学的活性を調べるために、生理食塩水を用いて溶液
を調製し、塩基の場合には所望によシトウィーン８０を
１滴加える。注射液を体重１０１Ｐ当、９０．１　ｍの
容量で腹腔内投与する。

本発明の新規化合物の活性を、後述する方法によシ腹腔
内に移植可能な腫瘍（Ｐ３８８マウス白血病）について
調査する。

Ｐ３８８白血病をＤＢＡ２純系マウスに保持し、それぞ
れ６匹のＢＤＦ１ハイブリッドマウスからなる群へ、−
匹当シ１０個の腫瘍細胞を投与することによシ腹腔内移
植する。移植後２４時間してから、被験化合物を用いた
処理を、腹腔内投与を毎日８日間行なうことで開始する
。動物の体重、状態および腫瘍を毎日調整する。効果を
寿命延長化の日数で測定し、処理群の平均生存時間の対
照群に対する割合（Ｔ／Ｃ％）として表わす。

表１から、本発明化合物はＰ３８８白面病にかかったマ
ウスの寿命に有利に影響することが明らかである。１１
′−ニトロビンクリスチンの作用の広さが好ましいこと
が見出される。繰シ返し投与で使用される場合に有効な
だけのビンクリスチンと反対に、−回の一日投与量８〜
１６■／ｋＩ！（体重）および高い一回投与量２０〜４
０＋ｎｙ／ｋｇ（体重）でさえいかなる麻痺または死亡
を起すことなく動物”“耐え得６・　　　　　　　　　
　　　い−Ｆ工、白表　　１ スチｙ８Ｘ８．０　　　１５．４　　　９．６　　１６
０８ＸＩ６．０１５．６　９．６１６３ ７′−ニトロピンクリス　　８Ｘ２．０　　　　　］　
１．０　　　　９．６　　　１１５チア８Ｘ８．０　　
　１６．８　　　９．６　　１７５１Ｘ２０．０１６．
０　９．６１６７ １１′−ニトロビンクリ　　　８Ｘ０．４　　　　１２
．０　　　　９．８　　１２２スチ７８Ｘ１．０　　　
１４．０　　　　９．８　　１４７８Ｘ２．０１６．８
　９．８１７１ ８Ｘ８．０２０．８　９．６２１７ ８Ｘ１２．０１９．０　９．２１９８ １Ｘ２０．０１５．２　９．２１５８ １Ｘ４０．０１８．０　９．２１９６ スチ７“フェート　　　　８Ｘ４．０　　　　１８．２
　　　１０．０　　　１８２８Ｘ８．０１６．０　９．
２１７４ ８Ｘ０．２１６．８　９．２１８６ ８Ｘ０．４２１．７　９．２２３６ 本発明の方法ａ）の実施に関して、式■で表わされる出
発物質は溶媒好ましくは氷酢酸とクロロホルムの混液に
溶ける。この溶液へ約−２０℃（−２０±２℃）の温度
で発煙硝酸を加え、次いで反応混合物を氷水へ注入する
。アルカリ化および抽出後、粗生成物を薄層またはカラ
ムクロマトグラフィで精製する。

本発明の方法ｂ）の実施に関して、式Ｉで表わされる化
合物は芳香核に結合したニトロ基を有しそして簡単な化
学操作たとえば脱水もしくは酸化により変化しうるもの
が選択される。

上記反応を行なった後に、抽出および／または蒸発によ
り反応混合物から生成物を得、所望によりクロマトグラ
フィー法および／もしくは結晶化法によシ精製される。

クロマトグラフ（をシリカｒＡ／を用いて作られたシー
トまたはカラムで実施する。

本発明の方法ａ）で用いられる出発物質は公知化合物で
ある。

本発明の方法ｂ）で用いられる出発物質は方法ａ）にし
たがって調製される新規化合物である。

本発明の詳細を次の非限定的実施例により説明する。

〔実施例〕

例１　ビンブラスチンのニトロ化たよる１２−二トロビ
ンプラスチンの製造 氷酢酸０．３８ゴに発煙硝酸（ｄ＝１．５）０．０９Ｉ
ｄ（０，１３６１！、２．１６ミリモル、３．３当量）
を含む溶液を、氷酢酸１．２５ｄと無水クロロホルム】
ゴとからなる溶媒混合物にビンシラスチン０．５３１＜
ｏ、６５ミｙモル）を含む溶液へ、１０分以内に一定攪
拌下に温度を一２０℃に保ちながら満願する。次いで反
応混液を氷水１０ゴヘ注入し、濃水酸化アンモニウム溶
液を加えてｐＨ９までアルカリ化し、それぞれ５ｒＩＬ
ｌのジクロロメタンで３回抽出する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、有機溶液を戸遇し蒸発すると油状物０．
５０．９が得られる。

これを、調製用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により
ＫＧ”ＰＦ２５４＋５６６シートにて、ジクｒ：ｚｃｔ
メタンとメタノール（２０：２）からなる展開剤を用い
て精製する。ビンブラスチンのＲｆ値はニトロ誘導体の
ものより低く、これは酸化生成物のものより低い。ジク
ロロメタンとメタノールからなる２０：４混液で溶出を
行なう。目的とする化合物が２．７５１１１９（４９憾
）の収率で得られる：ｍ、ｐ、：２００℃から分解が開
始： 〔α〕５４５＝二２３４’　：　　Ｃα、１．：’＝−
２１２°（ｃｍｔ、ｏｏ。

クロロホルム） ＩＲ（ＫＢｒ　ｐ　ｃｍ−’　）　：　３４６０　（Ｎ
Ｈ−ＯＨ）　ｔ　１７３５　（エステルＣｏ　）　、　
１５２０　ｅ１３７５　（Ｎｏ２）ＭＳ　ｒｎ／ｚ（％
）　：　８６９　（Ｍ＋　１４　、時間とともに強度変
化）　ｅ　８５５　（Ｍ”　ｐ　３　ｐ　Ｃ４４Ｈ５７
Ｎ５０１１　）　ｅ　８２５（５）＊８２４（８）　、
　６９６（１）　、　３６７（１０）　、　３５５（８
）　、　２９４（５）　、　１５５（５０）　、　１５
４（６７）　、　１２２（５２）　、　１２１（７５）
　、　１０７（６０）　、　１０６（４００）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ＝８．０２（インドールＭＯ
９７，５２−７，１０（４Ｈ，ｍ、　９’−、１０’−
、１１’−、１２’−Ｈ）。

６．８２　（］ＩＨ、ｓ　９−Ｈ）　ｐ　５．８７　（
ＩＨ、ｄｄ　１１４−Ｈ）　−５，４５（ＩＨ、ｓ　、
　１７−Ｈ）　、　５．３５　（ＩＨ、ｄ　、　１５−
Ｈ）。

３．８７　（ＩＨ、ｓ　、　２−Ｈ）　、　３．７７　
、３．７２　、３．６６（９Ｈ、８、ｃｏ２ｃＨ３，０
ＣＨ３）　、　２．８２　（２Ｈ＃２１’Ｈ）　、２．
６３　（３Ｈ−１ＮＣＨ３）　、２．１６　（３Ｈ１ｓ
　、　０ＣＯＣＨ３）　、　ｏ、ｓｓ　（３Ｈ、ｔ　、
　１ｓ−ｃＨ２ｃａ３）　。

０．７６　ｐｐｍ　（３Ｈ、ｔ　、　１８’−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）例２　ビンクリスチンのニトロ化による１１′−
ニトロビンクリスチン、９′−ニトロビンクリスチンお
よび７′−ニトロビンクリスチンの調装 氷酢酸０．６５ｄ中に発煙硝酸（ｄ＝１．５）０．１５
ｍ１（Ｑ、２２８，９，３．６ミリモル、３．５当量）
を含む溶液を、−２０℃にて無水クロロホルム２．６５
ａ／と氷酢酸２．ＩＯｍＡ！の混液中にビンクリスチン
０．８５ｇ（１，０３ミリモル）を含む溶液へ満願し、
さらに３時間同温にて攪拌を続ける。次いで混液を氷水
６０ｒｌＬｌへ注入し、濃水酸化アンモニウム溶液を加
えてｐＨ９−１でアルカリ化し、各々ジクロロメタン２
０１ｄで３回抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濾過および蒸発し、このようにして得られた０、　８
９　、＠の生成物を、ジクロロメタンとメタノール（２
０：２）を含む展開剤を用いてＫＧ”２５４＋５６６　
シート上で調製用ＴＬｃヲ用イテ分離する。ジクロロメ
タンとメタノールの２０＝４混液で溶出を行なう。Ｒｆ
値の順序は次のようである＝７′−ニトロビンクリスチ
ン〉９′−ニトロビンクリスチン＞１１’−ニトロビン
クリスチン〉ビンクリスチン。上記方法により、Ｉ　１
’　−、９’−および７’−二）口誘導体が分離されう
る。

１１′−ニトロビンクリスチンは０．５４１６０係）の
収率であった：ｍ、ｐ、：　２２５℃（分解）；〔α〕
”　＝＋９２°：〔α〕＝＋１１２℃（ｃ　＝　１．０
０　、りＤ　　　　　　　　　　　　　　５４６０ロホ
ルム） ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ　　）　：　３３６０　（ＮＨ、
ＯＨ）　、　１７２５　（エステルＣｏ　）　、　１６
６０　（ＮＣＨＯ）ＭＳ　ｒｒＶ′ｚ　（％）　：　８
８３　（Ｍ＋１４　、０．４　）　、　８６９　（Ｍ”
　。

１．０　、　Ｃ４，Ｈ５５Ｎ５０，２’）　、　８５２
　（０，６）　、　８３８（２，１）。

３９３（１，３）　、　３５５（１，０）　、　３０２
（５，５）　、　２０５（３，８）　。

１５４（４０）　、　１４１（２０）　、　１３６（１
２）　、　１２２（１６）　。

１２０（６，９）　、　１０６（１４）　、　７４（７
９）　、　７２（９２）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）　
：　ａ＝８．７　、８．５６　（ＩＨ、ＮＣＨＯ）。

８．６０（ＩＨ，ｓ　、　１ｎｄｏｌｅ　ＮＨ）　、　
８．１３（ＩＨ。

Ｊｒｎ＝２Ｈｚ　ｌ　１２’−Ｈ）　１７．９７　（Ｉ
ＨＩ　Ｊｏ＝９Ｈｚ。

Ｊｍ＝２Ｈｚ　、　１０’−Ｈ）　、　７．５４　（Ｉ
Ｈ、Ｊ０＝９Ｈｚ。

９’−Ｈ）　−６，７６（ＩＨｔ　ｓ　−９−Ｈ）　１
５−９２　（ＩＨ−ｄｄ　、　１４−Ｈ）、　５．４２
　（ＩＨ、ｄ　、　１５−Ｈ）　、　５．２２（ＩＨ，
ｇ　、　１７−Ｈ）　、　４．６２（ＩＨ，ｓ　、　２
−Ｈ）　−３，８６、３，７２、３，６８（９Ｈ、！ｌ
　、　Ｃｏ２ＣＨ，、０ＣＨ３）。

２．０４　（３Ｈ＝　ｓ　−ｏｃｏｃＨ，）　、０．８
８　（３Ｈ−ｔ　−１８−Ｃ）Ｉ２ＣＨ３’）　、　０
．７６　（３Ｈ、ｔ　、　１８’−ＣＨ２ＣＨ３）中央
ゾーンカラ、９′−ニトロビンクリスチンが収率５０１
ｎｇ（５俤）で得られる；ｍ、ｐ、＝２２０℃（分解）
； 〔α〕＝二ａ　＝＋　１０９−５　’　（ｅ　Ｉ１−０
０　＋クロロボルム）ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ−’　）　
：　３４８０．（ＮＨ、ＯＨ）　、　１７３０　（−１
−ステ＃ＣＯ）　、　１６８０　（ＮＣＨＯ）ＭＳ　ｒ
Ｖ／Ｚｃ４’）　：　８８３　（Ｍ＋１４　、０．０５
　’）　、　８６９　（Ｍ＋。

１．０．Ｃ４６Ｈ５，Ｎ５ｏ１２） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：δ＝８．６２（ＩＨ，
ｓ　、イツト／ｌ／ＮＨ）　、　８．５２　（ＩＨ、ｂ
ｒ　、　ＮＨＣＯ）　、　７．４５　（ＩＨ。

Ｊ、）＝８Ｈｚ　ｌ　Ｊｍ＝１．５Ｈｚ　ｌ　１０’−
Ｈ）　、　７．３５（ＩＨ。

Ｊ０＝８．５Ｈｚ　、　Ｊｒｆ、Ｉ１．５Ｈｚ　、　１
２’−Ｈ）　、　７．１３（ＩＨ、ｄｄ　＋　Ｊ０＝８
　、８．５Ｈｚ　＋　Ｊｍ＝１．５Ｈｚ　１１１’−Ｈ
）、５．９０　（ＩＨ，ｄｄ　、１４−Ｈ）、５．４２
（ＩＨ，ｄ、１５−Ｈ）、５．２２（ＩＨ，ｓ　、１７
−Ｈ）。

４．６３　（ＩＨ＝　ａ　−２−Ｈ）　、３．８５　ｅ
　３．７３−３．６７（９Ｈ、８、ＣＨ２ＣＨ３＃　Ｏ
ＣＨ３’）　、　２．０２　（３Ｔ（、Ｓ　。

０ＣＯＣＨ５）　、　０．８４　（３Ｈ、ｔ　、　１８
−ＣＨ２菅、）。

０．６５　ｐｐｍ　（３Ｈ、ｔ　、　１８”ＣＨ２ＣＨ
３）最後に、最も高いＲｆ値が特徴のゾーンから７′−
ニトロビンクリスチンが収率０．２８，１３１係）で得
られる；メタノールから再結晶後のｍ、ｐ。

２１２℃（分解）、〔α］、　＝−９５’：〔α］２０
　＝−１１２’（ｃ＝１．ｏｏ　、りｏｏホルム）ＩＲ
（ＫＢｒ　、　ｃｍ　　）　：　３４２０（ＯＨ）　、
　１７３５　（エステルＣＯ）　。

１６７８　（ＮＣＨＯ）　、　１５５２　（Ｃ＝Ｎ　）
ＭＳ　ｒｒｖ／ｚ　（％）：　８６９　（Ｍ＋、　１．
０　、　ｃ４６ｒ＋５５Ｎ５ｏ、２）ｙ８３８（６，４
）　、　３９３（８，４）　、　３９１（３，７）　、
　３５５（１２）。

２０５（１７）　、　１８２（２１）　、　１５４（８
７）　、　１４１（３７）　。

１３６（３６）　、　１２２（５１）　、　１２１（８
８）　、　１２０（２８）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）
　：δ＝８．４６　（ＩＨ、ＮＣＨＯ）　、　７．７０
（ＩＨ、ｓ　ｐ　１２−Ｈ）　、７．４６−６．９０　
（５Ｈ１口、芳香核プロトン）　、　５．９２　（ＩＨ
、ｄｄ　、　１４−Ｈ）　、　５．４２（ＩＨ，ｄ、１
５−Ｈ）、５．２２（ＩＨ，ｓ、１７−Ｈ）。

４．７０　（ＩＨ、ｓ　、　２−Ｈ）　、　３．７５　
、３．４２　（９Ｈ、ｇ　。

Ｃｏ□ＣＨ，、ＯＣＨ，）　、　２．００　（３Ｈ、ｆ
ｉ　、　０ＣＯＣＨ３）。

０．８８　（３Ｈ、ｔ　、　１８−ＣＨ２墾、　）　、
　０．７９　（３Ｈ、ｔ　。

１８’−ＣＨ２ＣＨ３） 例３　Ｎ−ホルミルリューロジンのニトロ化によるＮ−
ホルミル−１１′−二トロリューロシンおよびＮ−ホル
ミル−７′−二トロリ一ロシンの調製 氷酢酸０．６８ｍ中に発煙硝酸０．１６ｄ（０，２４ｐ
、３．８５ミリモル）を含む溶液を、−２０℃にて氷酢
［２，１９＋＋７！と無水クロロホルム１４ｍｊとから
なる溶媒混合物中にＮ−ホルミルリューロジン０．８９
ｇ（１，０８ミ＋Ｊモル）を含む溶液へ満願し、次いで
さらに３時間同じ温度で攪拌を続け、それから反応混合
物を氷水１０−へ注入し、濃水酸化アンモニウム溶液を
加えてｐＨ９までアルカリ化し、各々ジクロロメタン３
０ｍ１で３回抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過および蒸発後、このようにして得られた０、６８
ｇの油状生成物を、ジクロロメタン：メタノール（２０
：２）”ｅ含む展開剤を用いてＫＧ−ＰＦ２５４＋５６
６　シート上で調製用ＴＬＣによシ分離する。Ｎ−ホル
ミル−】１′−二トロリユーロシンのＲｆ値は出発物質
のＮ−ホルミルリューロジンのそれよりも高い。ジクロ
ロメタンとメタノールの２０：４混液で溶出を行なう。

Ｎ−ホルミル−１１′−二トロリユーロシンヲ収率０．
２３．１２４．５％）で得る；　ｍ、ｐ、　：　２１９
℃（分解）、エーテルでこすった後；〔α〕：１＝＋１
０５’　：　［α］”　＝＋　１３６”　（ｅ　”＝　
１．００　ｍクロロホラ４６ ルム）。

ＩＲ（ＫＢｒ　、ｃｍ−’）：　３４００（ＯＨ）、１
７３０　（エステＡ／Ｃｏ　）　１１６６０　（ＮＣＨ
Ｏ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）：δ＝８．７２　（ＩＨ、
１１，インドール−ＮＨ）　、　８．１３　（１Ｈ、Ｊ
ｍ＝２Ｈｚ　、ｊ２’−Ｈ）　、　７．９６（ＩＨ、−
Ｊｏ　＝９　ｆＩｚ　、Ｊｍ　＝２　Ｈｚ　、Ｉ　Ｃ’
−Ｈ）　１Ｚ５４（ＩＨ、Ｊ０＝９Ｈｚ　、　９’−Ｈ
）　、　７．２−６．９　（ＩＨ，１２−Ｈ）６．７９
　（ＩＨ、ｓ　、　９−Ｈ）　、　５．９６　（ＩＨ、
ｄｄ　、　１４−Ｈ）。

５．４６　（ＩＨ、ｄ　、　１５−Ｈ）　、　５．２２
　（ＩＨ、ｓ、　１７−Ｈ）。

４．６５　（ＩＨ９ｍ　−２−Ｈ）　、３．８８−３．
７３　＊　３．６８　（９Ｈ−８、Ｃｏ２ＣＨ３，０Ｃ
Ｈ３）　、　２．０６　（３Ｈ、ａ　、　０ＣＯＣＨ，
）０．９５　（３Ｈ、ｔ　、　］　８−ＣＨ２ＣＨ５）
　ｔ　Ｏ，７４ｐｐｍ　（３Ｌｔ　、　１８’−ＣＨ２
ＣＩ（３） 高い方のＲｆ値のゾーンから、Ｎ−ホルミル−７′−二
トロリユーロシンが７０■（７％）の収率で得られる；
　ｍ、ｐ、　：　２１９℃（分解）、エーテルでこすっ
た後；〔α］２１＝−７７０　：　［α］員、＝−８３
’（ｃ　＝　１．００−クロロホルム）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）　：δ＝８．５４　（ＩＨ
、ｂ　ｒ　−ＮＣＨＯ）　ｐ７．９０　（ＩＨ、１１，
１２−Ｈ）　、　７．５０−７．１８　（５Ｈ、ｍ　。

芳香核プロトン）　、　５．８５　（ＩＨ、ｄｄ　、　
１４−Ｈ％）　。

５．２７　（ＩＨ、ｄ　、　１５−Ｈ）　、　５．１２
　（ＩＩ（、ｓ　、　１７−Ｈ）。

４．６８　（ＩＨ、ａ　、　２−Ｈ）　、　３．７６　
、３．７４　、３．６８（９Ｈ。

８　、　Ｃｏ２ＣＨ，、０ＣＲ３）　ｔ　１．９４　（
３Ｈ、８、０ＣＯＣＨ，）。

０．９２　（３Ｈ、ｔ　−１８−ＣＨ２ＣＨ３）　Ｊ　
−０，１２ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ　、　１８’−ＣＨ２ＣＨ
３）例４　１５’　、　２０’−アンヒドロ−１１’−
ニトロビンクリスチンの調製 方法ａ） ジメチルホルムアミドｌ　ｒｎｌに塩化チオニル０．４
ａを含む溶液を、氷で冷却しながら、ジメチルホルムア
ミド３ｒＩＬｌ中に１１′−ニトロビンクリスチン０．
２１　（０，２３ミＩＪモル）を含む溶液へ添加する。

混液を２０分間θ℃で放置し、さらに室温で２時間放置
する。その後、混液を氷水３０１１！へ注入し、濃水酸
化アンモニウム溶液を加えてｐＨ９までアルカリ化し、
各々エーテル１０％を含む酢酸エチル１０ｆｆ１７で３
回抽出する。集めた有機層を飽和塩化す）　ＩＪウム浴
液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。

とのようにして得られた油状生成物をエーテル４ｄとと
すシ合わせ、生成した黄色物質を吸引濾過し、ジクロロ
メタン：メタノール（２０：２）の展開剤を用いてＫＧ
”ＰＦ２５４＋５６６　シート上で調製用ＴＬＣにより
精製する（この時点で生成物重量０．１４．！ｉ’）。

１５’　、　２０’−アンヒドロ−１１′−ニトロビン
クリスチンのＲｆ値は出発物質の】１′−ニトロビンク
リスチンのそれよシも低い。ジクロロメタンとメタノー
ルの２０：４混液で溶出を行なう。目的とする生成物が
収率６０〜（３（１）で得られる：ｍ−Ｐ−２２０℃（
分解）、メタノールから再結晶後；〔α〕５４６＝＋１
３３．３ｏ（（！＝Ｑ、３６　、クロロホルム）ＩＲ（
ＫＢｒ　、ｃｍ　　）　：　３４００（ＯＨ）　、　１
７４０　（エステルＣｏ）。

１６７０（ＮＣＨＯ）。ＭＳ　８５］　（Ｍ＋、　Ｃ４
６Ｈ５３Ｎ５０１．）。

方法ｂ） 氷酢酸０．２８　ｍｌ中に発煙硝酸ｏ、ｏ　６ｄ（０，
０９，９，１，４４ミリモル）を含む溶液を、−２０℃
にて攪拌下に氷酢酸０．９３ｄと無水クロロホルム１．
２ｍｌとを含む溶媒混液中に１５’　、　２０’−アン
ヒドロビンクリスチン０．４０ｇ（０，４９ミリモル）
０．４０９を含む溶液へ満願する。その後、同温でさら
に３時間攪拌を続け、次いで混液を氷水２０−へ注入し
、濃水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨ９までアルカ
リ化し、各々ジクロロメタン６ｄで３回抽出する。有機
層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過
し、減圧下に蒸発する。このようにして得られた０、４
４１の残渣をジクロロメタンとメタノール（２０：２）
ｔ−含む展開剤を用いてＫＧ−ＰＦ２５４＋５６６上で
調製ＴＬＣにより精製する。ジクロロメタンとメタノー
ルの２０：４混液で溶出を行なうと目的生成物７０Ｉｎ
９（１６優）が得られ、この物理的および化学的特性は
上記方法ａ）で得られた生成物のものと完全に一致する
。

例５　１１’−ニトロビンクリスチンスルフェニトの調
製 エタノール３ｄ中に１１′−ニトロビンクリスチン塩基
０．６０．１０．６９ミｌＪモル）を含む溶液のβ値を
、氷で冷却しながら濃硫酸２俤を含むエタノール性溶液
を加えてｐＨ５に調整する。このようにして形成したス
ルフェート塩をエーテル２５ｍを加えることによシ沈で
んさせ、吸引濾過し、エーテルで洗浄して目的とするス
ルフェート塩０．６】Ｉ（９１優）を得る。

以ド余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はメチルまたはホルミル基を表わし、 Ｒ＿２はβ位のヒドロキシまたはエチル基を表わし、 Ｒ＿３はα位のエチル基を表わし、 Ｒ＿４は水素原子を表わし；または Ｒ＿３およびＲ＿４は一緒になって酸素橋または二重結
   合を表わし； Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７はニトロ基または水素原子
   を表わし、ただし同時にこれらの基の１つだけは水素原
   子を表わし； Ｙは、Ｒ＿５がニトロ基を表わす場合には、−Ｎ＝を表
   わし； Ｙは、Ｒ＿５が水素原子を表わし更にＣ＿２′とＣ＿７
   ′原子の間に原子価結合が存在する場合には−ＮＨ−を
   表わす。） で表わされるニトロ誘導体およびこれらの酸付加塩。 ２、１２−ニトロビンブラスチン、１１′−ニトロビン
   クリスチン、９′−ニトロビンクリスチン、７′−ニト
   ロビンクリスチン、Ｎ−ホルミル−１１′−ニトロリュ
   ーロシン、Ｎ−ホルミル−７′−ニトロリューロシン、
   １５′，２０′−アンヒドロ−１１′−ニトロビンクリ
   スチンからなる群から選択される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物ならびにこれら化合物の酸付加塩。 ３、有効成分として、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はメチルまたはホルミル基を表わし、 Ｒ＿２はβ位のヒドロキシまたはエチル基を表わし、 Ｒ＿３はα位のエチル基を表わし、 Ｒ＿４は水素原子を表わし；または Ｒ＿３およびＲ＿４は一緒になって酸素橋または二重結
   合を表わし； Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７はニトロ基または水素原子
   を表わし、ただし同時にこれらの基の１つだけは水素原
   子を表わし； Ｙは、Ｒ＿５がニトロ基を表わす場合には、−Ｎ＝を表
   わし； Ｙは、Ｒ＿５が水素原子を表わし更にＣ＿２′とＣ＿７
   ′原子の間に原子価結合が存在する場合には、−ＮＨ−
   を表わす。） で表わされる新規ニトロ誘導体、またはその医薬として
   許容されうる酸付加塩を、医薬品工業で通常使用される
   担体および／または添加剤と混合して含有することから
   なる医薬品製剤。 ４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１はメチルまたはホルミル基を表わし、 Ｒ＿２はβ位のヒドロキシまたはエチル基を表わし、 Ｒ＿３はα位のエチル基を表わし、 Ｒ＿４は水素原子を表わし；または Ｒ＿３およびＲ＿４は一緒になって酸素橋または二重結
   合を表わし； Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７はニトロ基または水素原子
   を表わし、ただし同時にこれらの基の１だけは水素原子
   を表わし； Ｙは、Ｒ＿５がニトロ基を表わす場合には、−Ｎ＝を表
   わし； Ｙは、Ｒ＿５が水素原子を表わし更にＣ＿２′とＣ＿７
   ′原子の間に原子価結合が存在する場合には、−ＮＨ−
   を表わす。） で表わされる新規ニトロ誘導体ならびにその酸付加塩を
   製造するために、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
   同じ意味を有する。） で表わされる化合物を、有機溶媒好ましくは塩素化炭化
   水素中、有機酸の存在下好ましくは酢酸の存在下に反応
   させるか、または ｂ）一般式 I 中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５およびＲ＿７
   は前記で定義された意味を有し、Ｒ＿３はα位のエチル
   基を表わし、Ｒ＿４は水素原子を表わす化合物を脱水し
   、およびこのようにして得られた化合物を酸化し、これ
   によりＲ＿３およびＲ＿４の一緒の意味が酸素橋へ変化
   し、 所望によりこのようにして得られた生成物を酸付加塩へ
   転化することからなる前記式 I で表わされる新規ニト
   ロ誘導体ならびにその酸付加塩の製法。 ５、クロロホルムと酢酸の存在下にビンクリスチン塩基
   と発煙硝酸を反応させ、生成物を分離することからなる
   １１′−ニトロビンクリスチンの調製のための特許請求
   の範囲第４項記載の方法。 ６、有効成分として特許請求の範囲第４項の方法ａ）お
   よびｂ）を用いて調製された式 I で表わされる新規ニ
   トロ誘導体（式中のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、
   Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＹは特許請求の範囲第１
   項で定義したものである。）またはその医薬として許容
   されうる酸付加塩を、医薬品工業で通常使用される担体
   および／または添加剤とともに混合し、該混合物を医薬
   製剤へ変化させることからなる医薬製剤の調製法。