CN112125985B - 一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法，本发明所述开环葫芦脲环糊精双主体化合物以卤代修饰后的开环葫芦脲与羧酸化的胺基环糊精上的羧基发生反应形成酯键而链接成双主体化合物；与单个开环葫芦脲及环糊精相比，本发明开环葫芦脲环糊精双主体化合物具有两种性质不同的空腔，其中一种是环糊精的空腔另外一种是开环葫芦脲的空腔，并且这两种空腔的排列呈现线性结构，该类载体的空腔具有不同的性质，使得该化合物既有环糊精的性能又具有开环葫芦脲的性能，该化合物具有很好的分子识别能力，可以很好的应用于制药、食品、香精香料、烟草、化工催化等行业。

Description

一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成、新材料制备领域，具体涉及一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法。
背景技术
超分子化学是近些年来发展比较迅速的前沿学科。超分子主体分子与其他分子间的识别和自组装是超分子研究的主要内容。其中，大环化合物是主要的超分子主体。常见的超分子主体有冠醚、环糊精、葫芦脲、柱芳烃和杯芳烃等；这些主体分子大多具有疏水性空腔能够用于封装小分子物质，形成主客体体系。
环糊精是公认的性质优良的药用辅料，具有无毒、水溶性好、易修饰和生物利用度高等优势而被广泛研究。环糊精在空间上呈现出中空的截短锥形结构，它们的内腔是微疏水的，而外表面是亲水的，因此，具有良好的增加水溶性的作用。
开环葫芦脲是近十年来发展比较迅速的一类新型超分子主体，其中心甘脲低聚物赋予曲率且具有结合疏水性阳离子的能力；两端对苯(或)萘二酚衍生物能促进容器和难溶性物质之间的π-π相互作用；侧基上的磺酸基等具有增溶作用；空腔结构类似于C字型，可以柔性调节以适应不同大小的客体分子。
2009年，Isaccs教授在第238届美国有机化学年会上首次报到了开环葫芦脲类分子。之后该课题组及其他课题组对这类分子的合成及衍生化、药物传输、分子识别、药物增溶等进行详细的研究。
开环葫芦脲环糊精双主体化合物具有两种不同的空腔，使得该分子既有环糊精的性能又具有开环葫芦脲的性能，可以作为超分子载体，因其空腔多在作为载体时必然具有载量大的优势，在作为超分子催化剂，因其具有两种性质不同的空腔，在催化方面会有意想不到的效果；因此开发新的开环葫芦脲环糊精双主体化合物具有重要的研究及其应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种简便、快捷、能够广泛应用于工业化生产的开环葫芦脲环糊精双主体化合物，其结构式如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ所示：
Figure BDA0002701592980000021
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na；k＝4～6，q＝1～5，m＝0～9；
式Ⅰ
Figure BDA0002701592980000022
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na；k＝4～6，p＝1～5，q＝1～5，m＝0～9；
式Ⅱ
Figure BDA0002701592980000031
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na；k＝4～6，q＝1～5，m＝0～9；
式Ⅲ
Figure BDA0002701592980000032
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na；k＝4～6，p＝1～5，q＝1～5，p＝1～5，m＝0～9；
式Ⅳ。
本发明所述的开环葫芦脲环糊精双主体化合物具有开环葫芦脲和环糊精的分子砌块；该类化合物具有两种空腔，其中一种是环糊精的空腔另一种是开环葫芦脲的空腔，并且这两种空腔的排列呈现线性结构，该类化合物的空腔具有两种性质，使得该化合物既有环糊精的性能又具有开环葫芦脲的性能，可以作为超分子载体，超分子催化剂，同时该化合物具有很好的分子识别能力，可以很好的应用于制药、食品、香精香料、烟草、化工催化等行业。
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
(1)将卤素修饰的开环葫芦脲与羧基修饰的环糊精在碱和有机溶剂的混合溶液中进行反应，反应的温度为30～60℃，反应时间为1～3h，其中卤素修饰的开环葫芦脲与羧基修饰的环糊精的摩尔比为5:6～5:11，卤素修饰的开环葫芦脲与碱的摩尔比1:10～20；
所述碱包括但不限于是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾；有机溶剂包括但不限于是丙酮、四氢呋喃、乙醇、醋酸酐、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
所述卤素修饰的开环葫芦脲是参照申请号201910966226.X“一类不对称开环葫芦脲及其制备方法”中的方法制得；
所述羧基修饰的环糊精的制备是参照Fanjie Li,Bo Yang,et al.Host-GustInclusion Systems of Podophyllotoxin withβ-cyclodextrin derivatives for lowcytotoxicity.Journal of Drug Delivery Science and Technology 54(2019)101280.中的方法制得；
(2)反应完成后冷却至室温，在反应液中加入溶剂产生沉淀，过滤，固体用水溶解后，再用有机溶剂沉降结晶，晶体干燥后制得开环葫芦脲环糊精双主体化合物；
使反应液析出沉淀的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
结晶使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物反应工艺过程如下：
Figure BDA0002701592980000041
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na，n＝1～4；R1为(CH2)yX，X为F、Cl、Br、I，y＝1～5；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4～6，q＝1～5，m＝0～9；
Figure BDA0002701592980000051
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na，n＝1～4；R1为(CH2)yX，X为F、Cl、Br、I，y＝1～5；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4～6，q＝1～5，m＝0～9；
Figure BDA0002701592980000052
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na，n＝1～4；R1为(CH2)yX，X为F、Cl、Br、I，y＝1～5；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4～6，p＝1～5，q＝1～5，m＝0～9；
Figure BDA0002701592980000053
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)nCO2Na，n＝1～4；R1为(CH2)yX，X为F、Cl、Br、I，y＝1～5；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4～6，p＝1～5，q＝1～5，m＝0～9。
本发明另一目的是将上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物应用在作为跨膜载体中。
本发明的优点和效果如下：
本发明提供的一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物，其反应合成步骤简单，操作更加简便安全和高效，易于操控，合成得到的产品纯度高，品质优良，适宜工业化生产应用；且该类分子可作为超分子载体、超分子催化剂，与匹配客体物质形成多分子体系，应用于制药、食品、香精香料、烟草、化工催化等行业。
附图说明
图1是实施例1开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝3，m＝1)的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图2是实施例1开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝3，m＝1)的核磁共振氢谱(13C NMR)图；
图3是实施例2开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0)的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图4是实施例2开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0)的核磁共振氢谱(13C NMR)图；
图5是实施例1开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝3，m＝1)的红外谱(FT-IR)图；
图6是实施例2开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0)的红外谱(FT-IR)图；
图7是分别加入实施例1和实施例5开环葫芦脲环糊精双主体化合物(R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0或m＝1)的1N-CD-ACB、2N-CD-ACB和DMF后,荧光素Lucigenin(λex＝372nm，λem＝503nm)相对荧光强度随时间的变化图。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法与应用。本领域内技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围内。本发明的产品和方法已经通过说明书特别是实施例进行了描述，本领域技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动和适当的变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了更进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000071
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝2，m＝0；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000072
R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为Br，y＝2；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，q＝2，m＝0；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.11g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(11.77g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸钠和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸钠的摩尔比1:10，然后在60℃下搅拌反应2h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用55℃水溶解澄清后，趁热滴加甲醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(10.13g，产率：56％)，本实施例开环葫芦脲环糊精双主体化合物的核磁共振氢谱见图1，核磁共振碳谱见图2，红外谱图见图5；
核磁共振氢谱和碳谱确定开环葫芦脲环糊精双主体化合物的结构，开环葫芦脲环糊精双主体化合物的1HNMR图显示，在D2O条件下，在2.3～2.9ppm，3.0～3.8ppm及4.9～5.0ppm处出现环糊精的特征峰，而开环葫芦脲在该处没有出峰，在1.3～1.7ppm，5.0～5.5ppm及6.5～6.8ppm处出现开花葫芦脲上的特征峰，特别是6.5～6.8ppm处出现的开环葫芦脲苯环上的H，可初步说明开环葫芦脲与环糊精发生了反应。
实施例2：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000081
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000091
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为F，y＝2；R3为
NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，p＝1，q＝3，m＝0；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.11g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(11.37g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸钾和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸钾的摩尔比1:15，然后在30℃下搅拌反应3h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用65℃水溶解澄清后，趁热滴加甲醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(10.13g，产率：59％)，本实施例开环葫芦脲环糊精双主体化合物的核磁共振氢谱见图3，核磁共振氢谱见图4，红外谱图见图6；
核磁共振氢谱和碳谱确定开环葫芦脲环糊精双主体化合物的结构。开环葫芦脲环糊精双主体化合物的1HNMR图显示，在D2O条件下，在2.3～3.0ppm，3.1～3.8ppm及4.9～5.0ppm处出现环糊精的特征峰，而开环葫芦脲在该处没有出峰。在1.3～1.7ppm，5.0～5.5ppm及6.4～6.7ppm处出现开花葫芦脲上的特征峰，特别是6.5～6.8ppm处出现的开环葫芦脲苯环上的H，可初步说明开环葫芦脲与环糊精发生了反应。
实施例3：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000101
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝2，m＝2；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000102
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为Cl，y＝2；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，q＝2，m＝2；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(6.64g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(7.06g，6mmol)加入100mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸氢钠和二甲基亚砜的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸氢钠的摩尔比1:20，然后在40℃下搅拌反应1.5h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用50℃水溶解澄清后，趁热滴加甲醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物5.58g，产率46％。
实施例4：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000111
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，p＝3，q＝3，m＝3；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000112
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为Cl，y＝3；
R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，p＝3，q＝3，m＝3；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.51g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(9.75g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸氢钾和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸氢钾的摩尔比1:12，然后在50℃下搅拌反应2h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用40℃水溶解澄清后，趁热滴加甲醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(5.52g，产率：36％)。
实施例5：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000121
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝4，q＝3，m＝1；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000122
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为Br，y＝3；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，q＝3，m＝1；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.51g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(13.75g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸钠和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸钠的摩尔比1:15，然后在60℃下搅拌反应1h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入乙醇中析出沉淀，抽滤；固体用40℃水溶解澄清后，趁热滴加乙醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(8.31g，产率：51％).
实施例6：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000131
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝6，p＝1，q＝2，m＝2；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000132
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为F，y＝4；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝6，p＝1，q＝2，m＝2；
分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.51g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(13.75g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸钠和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸钠的摩尔比1:20，然后在50℃下搅拌反应1h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用40℃水溶解澄清后，趁热滴加甲醇至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(8.31g，产率：51％)。
实施例7：本开环葫芦脲环糊精双主体化合物结构式如下式所示：
Figure BDA0002701592980000141
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；k＝6，q＝3，m＝1；
上述开环葫芦脲环糊精双主体化合物的制备方法如下：
Figure BDA0002701592980000142
其中R为(CH2)nSO3Na，n＝2；R1为(CH2)yX，X为I，y＝2；R3为NH(CH2CH2NH)mCOCH2CH2COOH；k＝4，q＝3，m＝1；
首先，分别称取卤素修饰的开环葫芦脲(7.51g，5mmol)和羧基修饰的环糊精(13.75g，10mmol)加入150mL的圆底烧瓶中，随后加入碳酸氢钠和四氢呋喃的混合溶液，其中卤素修饰的开环葫芦脲与碳酸钠的摩尔比1:10，然后在55℃下搅拌反应2h；待反应完全后冷却至室温，将反应液倒入丙酮中析出沉淀，抽滤；固体用40℃水溶解澄清后，趁热滴加丙酮至有产物沉出，静置冷却后抽滤，得白色固体，经真空干燥得到开环葫芦脲环糊精双主体化合物(8.31g，产率：51％)。
为了验证合成的环葫芦脲环糊精双主体化合物能否插入细胞膜内并形成人工离子通道，我们使用人工囊泡荧光实验来验证，将荧光素Lucigenin(LG)封装在人工囊泡内部，LG是一种荧光氯离子敏感的指示剂，一旦与氯离子结合后荧光被淬灭；在人工囊泡体系中，K+浓度是囊泡外高于囊泡内，当形成离子通道后，K+会从通道内流入而造成囊泡外的阴阳离子浓度浓度失衡，促使Cl-内流，Cl-与荧光素LG结合从而使其荧光强度降低，通过监测荧光强度的变化可以确定人工离子通道是否形成。
如图7所示，是向人工囊泡体系加入不同物质后，相对荧光强度变化图；从图中我们可以看出当向体系中加入DMF等溶液时，相对荧光强度变化很低，表明KCl自身跨膜输送的能力非常弱。当加入相同浓度的环葫芦脲环糊精双主体化合物1N-CD-ACB(实施例1)和2N-CD-ACB(实施例5)后，相对荧光强度变化显著增加，最后达到平衡，说明1N-CD-ACB和2N-CD-ACB存在的条件下，KCl跨膜输送能力显著增强，且化合物2N-CD-ACB对于K+的传输效率高于1N-CD-ACB，这可能是2N-CD-ACB化合物的长度更加合适，使其插入磷脂双分子层中更加稳定，使其具有更好的离子传输能力。这些结果都表明两种化合物都能插入人工囊泡的磷脂双分子层上，并且可以传输阳离子。

Claims (4)

1.结构式如式Ⅰ、式Ⅲ所示的开环葫芦脲环糊精双主体化合物在作为跨膜载体中的应用：
式Ⅰ
Figure 662670DEST_PATH_IMAGE001
，
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)n CO2Na，n=1~4；k=4~6，q=1~5，m=0~9；
式Ⅲ
Figure 612434DEST_PATH_IMAGE002
其中R为(CH2)nSO3Na或(CH2)n CO2Na，n=1~4；k=4~6，q=1~5，m=0~9；
所述开环葫芦脲环糊精双主体化合物能插入细胞膜内并形成人工离子通道，具有离子传输能力。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：开环葫芦脲环糊精双主体化合物是将卤素修饰的开环葫芦脲与羧基修饰的环糊精在碱和有机溶剂的混合溶液中进行反应，反应的温度为30~60℃，反应时间为1~3h，反应完成后冷却至室温，在反应液中加入溶剂产生沉淀，过滤，重结晶、干燥即得开环葫芦脲环糊精双主体化合物，其中卤素修饰的开环葫芦脲与羧基修饰的环糊精的摩尔比为5:6~5:11，卤素修饰的开环葫芦脲与碱的摩尔比1:10~20。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：碱包括但不限于是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾；有机溶剂包括但不限于是丙酮、四氢呋喃、乙醇、醋酸酐、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：使反应液析出沉淀的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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