CN109134709A - 胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构式如下式所示的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物：
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，超分子药物载体的研究领域已从封闭的空腔(如环糊精、葫芦[n]脲)扩大到了开放的半环形空腔。开环葫芦脲的结构打破了闭环葫芦脲及环糊精系列的封闭空腔的载药模式，开环葫芦脲有自己天然的结构优势，即开环的侧臂可以按结构需求进行修饰，达到更好地载药目的，扩大结合常数；且开环葫芦脲是半环形结构分子，环分子结构刚性小于闭环葫芦脲。开环葫芦脲在于难水溶性药物进行包结时，环内空腔直径可发生形变，能更好地对药物进行包容。
现阶段已有的超分子药物载体如环糊精及其衍生物对药物尺寸大小与空腔的匹配程度要求较高，在自组装过程中，对于复杂环状药物不易包结，且多数复杂环状药物是难溶于水的，这样在单独给药的时候，药物受自身水溶解性差的影响，会降低其生物利用度。所以，亟待解决应用于对复杂分子药物的超分子药物载体。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物，其结构式如下：
其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个，k为0～4的整数。
本发明键接物可作为超分子药物载体，和药物自组装包合后，有利于改善药物的水溶性和生物利用度，适合放大合成和实际生产。
本发明胺基修饰环糊精与开环葫芦脲键接后，具有了双空腔结构，使载体空腔对药物的选择性提高，胺基修饰环糊精对含苯环结构具有特异性识别，开环葫芦脲对含N的化合物有特异性识别，如多环的生物碱类天然产物；超分子药物载体具有了水溶性好、肿瘤细胞靶向的作用，一举两得，方便改善难溶性药物的水溶性和肿瘤靶向的同时实现。
本发明另一目的是提供上述键接物的制备方法，其是在-10℃～10℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于有机溶剂中，待溶解完全后加入缩合剂，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化0.5～5h后，加入胺基修饰环糊精，继续使用氮气保护，在25～65℃下继续反应5～48h，产物纯化后制得胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:(1～3)。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、甲醇中的一种或任意比两种。
所述缩合剂是二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑按质量比1-1.5:1的比例制得的混合物，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的1.5～2倍。
所述胺基修饰环糊精具有式Ⅰ所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个；k为0～4之间的整数。
所述含羧酸的开环葫芦脲结构式如下：
其中R为-OCH2CH2CH2SO3H。
上述含羧酸的开环葫芦脲的制备如下：
1、含羧基的苯环侧臂的合成：
2、含羧酸基团的开环葫芦脲的合成：在强酸性有机溶剂中，含羧基的苯环侧臂和四聚体发生反应，经过纯化和精制得这种含羧基的开环葫芦脲；所述强酸性有机溶剂为三氟乙酸和醋酸酐；四聚体、含羧酸的苯环侧臂和磺酸基苯环侧的摩尔比为(0.1～10):(0.1～10)：(0.1～10)；
本发明纯化步骤是将反应液滴入快速搅拌的丙酮或甲醇中，将产物提取出来，再用丙酮或甲醇多次洗涤除杂，真空条件下干燥。
本发明另一个目的是将上述胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲应用在作为药物载体中。
本发明的优点是：开环葫芦脲是由甘脲低聚物聚合而成，磺酸钠盐侧臂使主体本身易溶于水；具有疏水性的空腔，因此有分子识别基本性质，可作为不溶性药物分子的载体增加水溶性；利用这种胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲使用这种高水溶性的主体对难水溶性的药物包合后可实现提升难水溶性药物的溶解度；其与药物相结合的结合常数较高，使不溶性药物显著增溶，与胺基环糊精键接后生成双空腔载体，可对较大难溶性药物进行包合，使药物包载更加紧密，不同的载药腔内直径可以选择性的选择不同药物的结构，也可以两个载药腔同时锁定同一个药物，使药物和载体的结合更加牢固，结合常数会大于单个载药结合常数；在遇到肿瘤组织的pH 5.5的酸性环境时，酰胺键会发生断裂，导致大环药物释放，从而达到了一种缓控释的效果；因此开环葫芦脲可作为新型药物载体；本发明制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1是开环葫芦脲的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图2是单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精键接开环葫芦脲的核磁共振氢谱(1HNMR)；
图3是单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精键接开环葫芦脲键接物的高分辨质谱图[HSMS(TOF-ESI)]；
图4核磁共振氢谱(1H NMR)图，其中A是双氢青蒿素的核磁共振氢谱(1H NMR)图；B是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精键接开环葫芦脲和双氢青蒿素包合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围不受实施例限制，本实施例中使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配制的试剂，使用的方法如无特殊说明均为常规方法。
以下实施例中，所用胺基修饰环糊精的合成均参照已有文献进行：环糊精先与磺酰化试剂反应[R.C.Petter,J.S.Salek,C.T.Sikorski et al.,Am.Chem.Soc.112,38 68(1990)]生成磺酰化环糊精，环糊精在D(+)-吡喃葡萄糖2位、3位和或6位上发生磺酰化；然后在胺代试剂的亲和攻击下，磺酰化环糊精上的磺酰基脱离，被胺基反应[B.L.May,S.D.Kean,C.J.Easton,and S.F.Lincoln:J.Chem.Soc.PerkinTrans.13157-3160(1997)]生成胺基修饰环糊精。
以下实施例，所用胺基修饰环糊精的结构式如下：
(1)单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，其分子式为：
(2)单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，其分子式为：
(3)单-[6-(二乙烯三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精，其分子式为：
(4)单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精，其分子式为：
实施例1：四聚体和磺酸钠盐苯环侧臂及的合成制备
参照文献Ma D,et al.Nature Chemistry,2012,4(6):503中的方法进行：
(1)二聚体的合成：将甘脲(500g，3.51mol)和多聚甲醛(105g，3.51mol)混合均匀后加入HCl溶液(8M，700mL)中，反应液在50℃下加热48h；反应结束后将反应液冷却后真空抽滤，得到粗产物；再将粗产物用水(500mL)洗涤，然后用TFA(1.5L)重结晶，得到二聚体，为白色固体(334g，62％)；
(2)四聚体的合成：将二聚体(304g，1.20mol)加入到无水MeSO3H(600mL)中，待二聚体完全溶解后，溶液呈透明状态，再加入醚化甲基化甘脲(84g，0.27mol)；将反应液在50℃下反应3h；反应结束后将反应液倒入水(6.0L)中；真空抽滤后，将粗产物在真空中干燥；将干燥后的粗产物加到TFA(350mL)和水(1.4L)的混合溶液中进行重结晶，最终得到四聚体白色固体(76g，36％)；
(3)磺酸钠盐的苯环侧臂的合成：在对二苯酚(100g,0.91mol)的NaOH溶液(2.5M,1.4L)中加入丙磺酸内酯(275g,2.25mol)的1,4-二氧六环(1.8L)溶液，反应液在室温条件下搅拌12h，反应液过滤后得到的沉淀是粗产物；粗产物用2L丙酮洗2次，真空抽滤后干燥得到四聚体白色固体(294g，81％)；
实施例2：含羧基的苯环侧臂的合成
对甲氧基苯酚3g(0.024mol)和溴代丙酸甲酯3mL，加入一些N,N-二甲基甲酰胺助溶，充分搅匀后加入4g(0.029mol)K2CO3，反应20～24h，生成对甲氧基苯丙酰甲酯；之后，加3g(0.125mol)LiOH、10mL H2O和10mL四氢呋喃对酯进行水解；反应最终的生成含羧基的侧臂4.5g，产率89.3％。
实施例3：含羧酸基团的开环葫芦脲的合成
将1.8g(2.45mmol)四聚体充分溶于8mL醋酸酐和8mL三氟乙酸，在油浴条件下60℃～80℃条件下充分混匀，使四聚体完全溶解，5～10min后，再加入磺酸钠盐的苯环侧臂和含羧基的苯环侧臂继续反应3～4h；反应结束后，将反应液滴入快速搅拌的有机溶剂中，如丙酮、甲醇等，将反应产物提取出来。由于生成的产物里可能会存在三种不同的开环葫芦脲，根据它们的水解度情况不同对其进行提取分离；首先将反应液滴入快速搅拌的丙酮中，完全加入后，持续搅拌0.5～1h，抽滤后放入真空干燥箱烘干；用一定量的水将产物溶解，将不溶于水的沉淀滤去，将溶于水的滴入快速搅拌的丙酮中，搅拌后抽滤去滤饼；然后将滤饼溶解于蒸馏水中，搅拌混合后将滤液滴入快速搅拌的甲醇中，搅拌后抽滤去滤饼，将所得的滤饼真空干燥，最后得这种含羧基的开环葫芦脲。产率30～40％；开环葫芦脲的核磁共振氢谱见图1，有图可知，含羧酸的开环葫芦脲被合成出来。
实施例4：单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精键接开环葫芦脲键接物的制备
在0℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于N,N-二甲基甲酰胺中，待溶解完全后加入缩合剂(二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，1:1)，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化1h后，加入单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，继续使用氮气保护，在30℃下继续反应40h，将反应液滴入快速搅拌的丙酮中，将产物提取出来，再用丙酮多次洗涤除杂，真空条件下干燥，制得单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:1，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的1.5倍；如图2所示，环糊精的1位的7个H与开环葫芦脲苯环的H比例大致是7:4；如图3所示的质谱图，可知[M+H]+＝2539.8406，证明键接物已经合成出来。
实施例5：单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物的制备
在5℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于二甲基亚砜中，待溶解完全后加入缩合剂(二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，1.2:1)，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化3h后，加入单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精，继续使用氮气保护，在40℃下继续反应20h，将反应液滴入快速搅拌的丙酮中，将产物提取出来，再用甲醇多次洗涤除杂，真空条件下干燥，制得单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:2，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的1.7倍。
实施例6：单-[6-(二乙烯基三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精-开环葫芦脲键接物的制备
在-10℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于二甲基亚砜中，待溶解完全后加入缩合剂(二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，1.5:1)，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化3h后，加入单-[6-(二乙烯基三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精，继续使用氮气保护，在50℃下继续反应15h，将反应液滴入快速搅拌的甲醇中，将产物提取出来，再用甲醇多次洗涤除杂，真空条件下干燥，制得单-[3-(二乙烯基三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精-开环葫芦脲键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:3，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的2倍。
实施例7：单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精-开环葫芦脲键接物的制备
在9℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于甲醇水溶液中，待溶解完全后加入缩合剂(二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，1:1)，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化5h后，加入单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精，继续使用氮气保护，在60℃下继续反应6h，将反应液滴入快速搅拌的甲醇中，将产物提取出来，再用甲醇多次洗涤除杂，真空条件下干燥，制得单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精-开环葫芦脲键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:1.5，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的1.5倍。
实施例8：单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物与双氢青蒿素包合物的制备
称取含单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物0.245g(0.1mmol)，用少量水溶解后加入难水溶性药物双氢青蒿素0.085g(0.3mmol)，室温下剧烈搅拌72h，离心取上清液，上清液使用真空旋转蒸发仪旋干，制得包合物。
图4中A图是双氢青蒿素在DHCl3中的1H NMR；B图是单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物和双氢青蒿素在D2O中的1H NMR；从包合前后核磁氢谱图(图4A、4B)比较可以看出：图4B中显示了双氢青蒿素的特征峰，证明双氢青蒿素进入键接物的空腔内，双氢青蒿素被包合后，大大提高了其水溶性。
实施例9：单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物与双氢青蒿素包合物的溶解度
双氢青蒿素是抗疟疾药，几乎不溶于水，仅有0.13mg/mL的溶解度。测定单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物包合双氢青蒿素后的包合物的水溶解为18.66mg/mL，可以发现水溶性明显提高了。用已知文献中已经存在的Motor2包合双氢青蒿素，包合物的水溶解度有3.22mg/mL；乙二胺β环糊精包合双氢青蒿素，包合物的水溶解度有2.07mg/mL。故该含羧基的开环葫芦脲可以用作药物载体使用，且可以明显改善难溶性药物的水溶性，结果见表1；
表1：双氢青蒿素包合前后水溶性的比较
实施例10：单-[6-(二乙烯基三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精-开环葫芦脲键接物与芒果苷包合物的溶解度
芒果苷是一种天然产物，仅有0.111mg/mL的溶解度；测定单-[6-(二乙烯基三胺基)-6-脱氧]-α-环糊精-开环葫芦脲键接物包合芒果苷后的包合物的水溶解为23.6mg/mL，可以发现水溶性明显提高了。
实施例11：单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精-开环葫芦脲键接物与甘草次酸包合物的溶解度
甘草次酸是一种天然产物，仅有0.00632mg/mL的溶解度；测定单-[6-(胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精-开环葫芦脲键接物包合芒果苷后的包合物的水溶解为7.19mg/mL，可以发现水溶性明显提高了。
实施例12：单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物与芒果苷包合物的溶解度
芒果苷是一种天然产物，仅有0.111mg/mL的溶解度；测定单-[6-(三乙烯四胺基)-6-脱氧]-β-环糊精-开环葫芦脲键接物包合芒果苷后的包合物的水溶解为12.6mg/mL，可以发现水溶性明显提高了。
Claims (7)
1.结构式如下式所示的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物：
其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个，k为0～4的整数。
2.权利要求1所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物的制备方法，其特征在于：在-10℃～10℃下将含羧酸的开环葫芦脲溶于有机溶剂中，待溶解完全后加入缩合剂，用氮气保护防止缩合剂被氧化，羧基活化0.5～5h后，加入胺基修饰环糊精，继续使用氮气保护，在25～65℃下继续反应5～48h，产物纯化后制得胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物，其中含羧酸的开环葫芦脲与胺基修饰环糊精的摩尔比为1:(1～3)。
3.根据权利要求2所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物的制备方法，其特征在于：有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、甲醇中的一种或任意比两种。
4.根据权利要求2所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物的制备方法，其特征在于：缩合剂是二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑按质量比1～1.5:1的比例制得的混合物，缩合剂的添加量为含羧酸的开环葫芦脲质量的1.5～2倍。
5.根据权利要求2所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物的制备方法，其特征在于，胺基修饰环糊精具有式Ⅰ所示结构：
其中m是0至7、n是1至8且m+n＝6、7或8中的一个；k为0～4之间的整数。
6.根据权利要求2所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物的制备方法，其特征在于，含羧酸的开环葫芦脲结构式如下：
其中R为-OCH2CH2CH2SO3H。
7.权利要求1所述的胺基修饰环糊精键接开环葫芦脲的键接物在作为药物载体中的应用。
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