CN108771675A - 青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其含有青蒿素类药物与开环葫芦脲，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1，采用溶剂包合法制得；本发明利用开环葫芦脲的柔性分子空腔，与青蒿素类药物形成很好的匹配,利用开环葫芦脲的良好水溶性大大增强青蒿素类药物的水溶性，便于青蒿素系列物液体制剂的形成；本发明提供的方法制得的包合物水溶性好，稳定性高，同时，制备方法简单、条件温和且易于操作，可应用于青蒿素系列物新制剂的开发，具有潜在的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法。
背景技术
近年来的研究发现，青蒿素系列物可以较好的杀死癌近年的统计资料表明世界每年将近有300万人死于疟疾，尤其是非洲的发病率极高，因此对青蒿素的需求量较大。目前药用青蒿素是从中药青蒿中分离获得，经实验测定，揭示了青蒿素分子内含有内过氧化物基团，此基团为杀灭疟原虫所必须。1973年通过青蒿素的化学修饰，制成了双氢青蒿素，该衍生物较稳定，且疗效更强，因此青蒿素系列物，如青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚及青蒿琥酯对疟原虫及脑内疟疾都有效。世界卫生组织(WHO)宣布使用青蒿素的联合疗法(ACT)，挽救了80多个国家100多万人的生命，因在发现青蒿素过程中的关键作用，屠呦呦被授予2015年诺贝尔医学奖。
青蒿素通过使细胞凋亡的方式杀灭癌细胞，同时对正常细胞没有损伤。有研究显示：青蒿素对肿瘤血管生长因子有一定的影响，青蒿素有广谱抗癌活性。但是，青蒿素类药物对高温较为敏感，温度高于60℃时将使青蒿素完全分解，且水溶性差，生物利用度低，使其不能较好的运输到病灶部位，因此开发一种水溶性好，生物利用度高的青蒿素系列物具有重要的现实意义。
双氢青蒿素等已有人使用环糊精及其衍生物对其进行包合，其包结常数仅有200-300，结合率低且包结不紧密；同时环糊精及其衍生物不耐强酸强碱，在人体强酸性环境下如胃酸中易分解，导致包合物不稳定；故包合青蒿素类药物的超分子载体稳定性仍待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性好、结合常数高的青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，该包合物含有青蒿素类药物与开环葫芦脲，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1，采用溶剂包合法制得。
所述青蒿素系列物为双氢青蒿素、青蒿素、蒿甲醚中的一种，具有如下所示结构：
所述开环葫芦脲，溶解性能好可使不溶性的药物分子增溶，由于其结构的特殊性，使其具有良好的柔性，可以适应药物分子的大小来调整空腔的尺寸。其结构为：
本发明所述的开环葫芦脲的合成方法参照已有的文献方法进行(Da M,Nat Chem,2012,4:503-510)，分为三步反应，首先从单体合成二聚体，从二聚体到四聚体后再到六聚体。
本发明另一目的是提供青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物的制备方法，将开环葫芦脲溶解于水中制得水溶液；然后将青蒿素类药物与有机溶剂的混合物加入到开环葫芦脲的水溶液中，在20～40℃条件下避光搅拌反应25～72h后，过滤，减压干燥后即得青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1。
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇、氯仿、四氢呋喃中的一种。
本发明使用相溶解度法来测青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合常数。根据Higuchi Connors(Higuchi T,Adv Anal Chem Instr,1965,4:117-212)中所述的方法使用相溶解度曲线法测定包合常数和增溶效果。
开环葫芦脲是由甘脲低聚物聚合而成，磺酸钠盐侧臂使主体本身易溶于水；具有疏水性的空腔，用作青蒿素类药物的载体具有良好的优势。其与药物相结合的结合常数较高，使青蒿素类药物显著增溶，且有助于增加青蒿素类药物的稳定性，因此开环葫芦脲可作为新型药物载体。
本发明针对青蒿素系列物水溶性偏低的现状，合成的开环葫芦脲可以改善其在水中的溶解性，可以使青蒿素系列物在很宽的浓度范围内形成水溶液，便于青蒿素液体制剂的制备，此外包合物的制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产；本发明制得的包合物溶解性好，稳定性好，安全性高，可有效克服青蒿素类药物本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
附图说明
图1是开环葫芦脲1的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图2是开环葫芦脲2的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图3是双氢青蒿素与开环葫芦脲1包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图4是双氢青蒿素与开环葫芦脲2包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图5是青蒿素与开环葫芦脲1包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图6是青蒿素与开环葫芦脲2包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图7是蒿甲醚与开环葫芦脲1包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图8是蒿甲醚与开环葫芦脲2包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围不受实施例限制，本实施例中使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配制的试剂，使用的方法如无特殊说明均为常规方法。
实施例1：四聚体的合成制备
参照文献Ma D,et al.Nature Chemistry,2012,4(6):503中的方法进行：
(1)二聚体的合成：将甘脲(500g，3.51mol)和多聚甲醛(105g，3.51mol)混合均匀后加入HCl溶液(8M，700mL)中，反应液在50℃下加热48h；反应结束后将反应液冷却后真空抽滤，得到粗产物；再将粗产物用水(500mL)洗涤，然后用TFA(1.5L)重结晶，得到二聚体，为白色固体(334g，62％)；
(2)四聚体的合成：将二聚体(304g，1.20mol)加入到无水MeSO3H(600mL)中，待二聚体完全溶解后，溶液呈透明状态，再加入醚化甲基化甘脲(84g，0.27mol)；将反应液在50℃下反应3h；反应结束后将反应液倒入水(6.0L)中；真空抽滤后，将粗产物在真空中干燥；将干燥后的粗产物加到TFA(350mL)和水(1.4L)的混合溶液中进行重结晶，最终得到四聚体白色固体(76g，36％)；
(3)磺酸钠盐的苯环侧臂的合成：在对二苯酚(100g，0.91mol)的NaOH溶液(2.5M，1.4L)中加入丙磺酸内酯(275g，2.25mol)的1，4-二氧六环(1.8L)溶液，反应液在室温条件下搅拌12h，反应液过滤后得到的沉淀是粗产物；粗产物用2L丙酮洗2次，真空抽滤后干燥得到四聚体白色固体(294g，81％)；
(4)磺酸钠盐的萘环侧臂的合成：在1,4-萘醌(150mg,948μmol)的乙醚(20mL)溶液中加入10％的硫代硫酸钠(20mL)溶液，反应液在30℃氩气保护条件下剧烈搅拌1h，在黄色乙醚层的颜色退去后，反应液用乙酸乙酯(50mL，3次).萃取，有机层用饱和食盐水洗(50mL，3次)，硫酸镁干燥得到1,4-萘二酚粗产物。1,4-萘二酚(2.0g，12.5mmol)的NaOH溶液(10wt％，16mL)中加入丙磺酸内酯(3.8g，31.2mmol)的1,4-二氧六环(24mL)溶液，反应液室温条件下搅拌12h后过滤，得到的固体溶于10mL水，60mL乙腈沉淀得到蓝色固体(1.5g,3.3mmol,27％)；
(5)开环葫芦脲1的合成：四聚体(76g，97mmol)和磺酸钠盐苯环侧臂(154g，387mmol)加入到三氟乙酸(700mL)溶液中，反应液在70℃反应条件下搅拌3h，倒入1.5L甲醇中析出沉淀，得到的固体在真空干燥箱中干燥，干燥后的固体丙酮/水(1:1，1.5L，2次)混合溶液洗，洗过的固体溶于水(500mL)，用1M的氢氧化钠调节pH为7，旋蒸除去溶剂，在真空干燥箱中干燥得到白色固体(60g，40％)；1H NMR(400MHz,D2O):6.72(s,4H),5.50(d,2H),5.38(d,4H),5.31(d,2H),5.25(d,2H),5.19(d,4H),4.10(d,4H),4.06(d,4H),3.97(d,2H),3.91(m,4H),3.79(m,4H),2.98(m,8H),2.06(m,8H),1.64(m,6H),1.61(s,6H)，见图1。
(6)开环葫芦脲2的合成：四聚体(2.67g,3.42mmol)和磺酸钠盐萘环(6.13g,13.7mmol)加入到三氟乙酸(25mL)溶液中，反应液在70℃反应条件下搅拌3h，倒入1.5L甲醇中析出沉淀，得到的固体在真空干燥箱中干燥，干燥完后溶于少量的水中，用1M的氢氧化钠调节pH为7，溶液冷却到室温，过滤得到白色固体(1.7g,30％)；1H NMR(600MHz,D2O):7.72(m,4H),7.27(m,4H),5.48(d,2H),5.42(d,4H),5.31(d,2H),5.25(d,2H),5.12(d,4H),4.30(d,4H),4.12(d,4H),4.00(m,4H),3.96(d,2H),3.74(m,4H),3.08(m,8H),2.13(m,8H),1.66(s,6H),1.61(s,6H)，见图2。
实施例2：双氢青蒿素与两种开环葫芦脲包合物的制备
(1)双氢青蒿素与开环葫芦脲1的包合物的制备
称取0.172g(0.1mmol)的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，25℃下搅拌至溶解，将0.116g(0.3mmol)的双氢青蒿素溶解于10mL的乙醇溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，避光搅拌72h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得到双氢青蒿素包合物；图3可见，在D2Oδ0-1ppm出现双氢青蒿素的峰，证明双氢青蒿素已经被开环葫芦脲1包封进腔内。
(2)双氢青蒿素与开环葫芦脲2的包合物的制备
称取0.1868g(0.1mmol)的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，25℃下搅拌至溶解，称取0.116g(0.3mmol)的双氢青蒿素溶解于10mL的乙醇溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，避光搅拌72h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得到双氢青蒿素包合物。图4可见，在D2Oδ-1.0～1.0ppm出现双氢青蒿素的峰，证明双氢青蒿素已经被开环葫芦脲2包封进腔内。
实施例3：青蒿素与两种开环葫芦脲包合物的制备
(1)：青蒿素与开环葫芦脲1的包合物的制备
称取0.1mmol的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，30℃下搅拌至溶解，称取0.5mmol的青蒿素溶解于10mL的丙酮溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，避光搅拌36h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得青蒿素包合物；图5可见，在D2Oδ0-1.25ppm出现青蒿素的峰，证明青蒿素已经被开环葫芦脲1包封进腔内。
(2)青蒿素与开环葫芦脲2的包合物的制备
称取0.1mmol的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，30℃下搅拌至溶解，称取0.5mmol的青蒿素溶解于10mL的丙酮溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，避光搅拌36h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得青蒿素包合物；图6可见，在D2Oδ0～1.4ppm出现青蒿素的峰，证明青蒿素已经被开环葫芦脲2包封进腔内。
实施例4：蒿甲醚与两种开环葫芦脲包合物的制备
(1)蒿甲醚与开环葫芦脲1的包合物的制备
称取0.1mmol的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，40℃下搅拌至溶解，称取0.7mmol的蒿甲醚溶解于10mL的二甲基亚砜溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，避光搅拌40h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得蒿甲醚包合物；图7可见，在D2Oδ1.25～2.5ppm出现蒿甲醚的峰，证明蒿甲醚已经被开环葫芦脲1包封进腔内。
(2)蒿甲醚与开环葫芦脲2的包合物的制备
称取0.1868g(0.1mmol)的开环葫芦脲溶于15mL蒸馏水中，40℃下搅拌至溶解，称取0.7mmol的蒿甲醚溶解于10mL的二甲基亚砜溶液中，在搅拌的条件下将两种溶液混合，优选避光搅拌40h后，使用滤纸和微孔滤膜过滤，除去不溶物，过滤蒸干后得蒿甲醚包合物；图8可见，在D2Oδ0.5～1.25ppm出现蒿甲醚的峰，证明蒿甲醚已经被开环葫芦脲2包封进腔内。
实施例5：开环葫芦脲1、开环葫芦脲2与青蒿素系列物的增溶效果及结合常数的测定
我们使用相溶解度法来研究青蒿素系列物的增溶效果，Ka＝Slope/[S0(1-Slope)]，Ka为结合常数，S0代表药物原始溶解度，Slope代表相溶解度曲线的斜率。
具体的实验步骤为：开环葫芦脲1和开环葫芦脲2的量为0.3mM，然后缓慢增加固体药物的量，直到达到平衡为止；采用过滤的方法除去不溶性药物，取其上清液使用1H NMR的积分面积测定其浓度，此实验在室温下进行；使用测得的数据制作相溶解度曲线，与此同时计算出包合常数，表1为测得的相关数据。
表1相溶解度曲线的相关数据(pH 7.4)
从表中数据可以分析可知，开环葫芦脲1和开环葫芦脲2对青蒿素类药物都具有增溶效果；其中2的增溶效果均比1强，对青蒿素的增溶效果最好，斜率为0.55；开环葫芦脲1和开环葫芦脲2的结合常数明显超过了环糊精及其衍生物对青蒿素类药物的结合常数，是其10倍左右；其中开环葫芦脲2的比开环葫芦脲1的要高一些，因为开环葫芦脲2的萘环结构比开环葫芦脲1的苯环侧臂结构空腔大，故开环葫芦脲2的空腔尺寸性比开环葫芦脲1的更匹配。但二者都可以作为青蒿素类药物载体应用。
实施例6：青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物的水溶性实验
青蒿素类药物中双氢青蒿素、青蒿素几乎不溶于水，蒿甲醚有一定水溶性但较小；测定开环葫芦脲与青蒿素类药包合物，可以发现水溶性明显提高了；故开环葫芦脲可以用作药物载体使用，且可以明显改善难溶性药物的水溶性，结果见表2；
表2：青蒿素类药物包合前后水溶性的比较
Claims (5)
1.一种青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其特征在于：含有青蒿素类药物与开环葫芦脲，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1。
2.根据权利要求1所述的青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其特征在于：青蒿素类药物为双氢青蒿素、青蒿素、蒿甲醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其特征在于，开环葫芦脲结构式如下：
或者其中R为(CH2)3SO3Na。
4.权利要求1-3中任一项所述的青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物的制备方法，其特征在于：将开环葫芦脲溶解于水中制得水溶液；然后将青蒿素类药物与有机溶剂的混合物加入到开环葫芦脲的水溶液中，在20～40℃条件下搅拌反应25～72h后，过滤，除去不溶物，减压干燥后即得青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1。
5.根据权利要求4所述青蒿素类药物与开环葫芦脲包合物的制备方法，其特征在于：有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇、氯仿、四氢呋喃中的一种。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109745568A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-14 | 昆明理工大学 | 喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物 |
| CN109908116A (zh) * | 2019-04-09 | 2019-06-21 | 栾云鹏 | 一种大麻二酚与开环葫芦脲的包合物及其制备方法 |
| CN110724273A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-24 | 昆明理工大学 | 一类不对称开环葫芦脲及其制备方法 |
| CN111303995A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-19 | 云南佩林科技有限公司 | 阴离子开环葫芦脲和烟碱类物质的包合物及其制备方法和应用 |
| CN111701034A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-09-25 | 武汉工程大学 | 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法 |
| CN112125985A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-25 | 昆明理工大学 | 一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法 |
| CN112915985A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-08 | 江苏新视界先进功能纤维创新中心有限公司 | 处理含酚废水的易脱附再生开链葫芦脲基材料及制备方法 |
| CN113145081A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-07-23 | 江苏新视界先进功能纤维创新中心有限公司 | 处理核工业废水的易脱附再生开链葫芦脲基材料及其制法 |
| CN114471392A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-05-13 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种基于开环葫芦脲的顺式茉莉酮的超分子胶囊及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084194A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-05-29 | 昆明理工大学 | 一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用 |
| CN108101915A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-06-01 | 昆明理工大学 | 一类聚胺衍生化的开环葫芦脲及应用 |
-
2018
- 2018-07-19 CN CN201810794331.5A patent/CN108771675A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108084194A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-05-29 | 昆明理工大学 | 一种碱敏感的开环葫芦脲及其应用 |
| CN108101915A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-06-01 | 昆明理工大学 | 一类聚胺衍生化的开环葫芦脲及应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DA MA等: "Acyclic cucurbit[n]uril molecular containers enhance the solubility and bioactivity of poorly soluble pharmaceuticals", 《NATURE CHEMISTRY》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109745568A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-14 | 昆明理工大学 | 喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物 |
| CN109908116A (zh) * | 2019-04-09 | 2019-06-21 | 栾云鹏 | 一种大麻二酚与开环葫芦脲的包合物及其制备方法 |
| CN110724273A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-24 | 昆明理工大学 | 一类不对称开环葫芦脲及其制备方法 |
| CN111303995A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-19 | 云南佩林科技有限公司 | 阴离子开环葫芦脲和烟碱类物质的包合物及其制备方法和应用 |
| CN111701034A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-09-25 | 武汉工程大学 | 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法 |
| CN111701034B (zh) * | 2020-07-22 | 2023-04-11 | 武汉工程大学 | 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法 |
| CN112125985A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-25 | 昆明理工大学 | 一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法 |
| CN112125985B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-03-18 | 昆明理工大学 | 一类开环葫芦脲环糊精双主体化合物及其制备方法 |
| CN112915985A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-08 | 江苏新视界先进功能纤维创新中心有限公司 | 处理含酚废水的易脱附再生开链葫芦脲基材料及制备方法 |
| CN113145081A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-07-23 | 江苏新视界先进功能纤维创新中心有限公司 | 处理核工业废水的易脱附再生开链葫芦脲基材料及其制法 |
| CN114471392A (zh) * | 2022-02-09 | 2022-05-13 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种基于开环葫芦脲的顺式茉莉酮的超分子胶囊及其制备方法与应用 |
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