CN111701034B - 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高水溶性利福平包合物及其制备方法,所述高水溶性利福平包合物由开环葫芦脲包合利福平II型晶体得到。本发明选用开环葫芦脲作为增溶剂,采用一定工艺条件制备得到高水溶性利福平包合物,开环葫芦脲包合利福平II型晶体包合率为66~67%,相对于现有报道的利福平的增溶剂能够显著提高利福平的溶解性,而且能够明显增加利福平水溶液的稳定性,改善利福平对结核病的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种高水溶性利福平包合物及其制备方法。
背景技术
利福平属于利福霉素类半合成广谱抗菌药,对多种病原微生物均有抗菌活性,尤其是结核杆菌的疗效较好。作为WHO推荐的一线抗结核药物,利福平常与异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物协同作用治疗肺结核。利福平为红色或暗红色的结晶状粉末,在水中的溶解性差(1.58-3.35mg/mL,在pH值为7.4条件下),且药用II型晶体溶于水后稳定性低,长期贮存易产生杂质,上述问题导致其在临床应用中受到了极大的限制。
本发明采用开环葫芦脲作为增溶剂,采用合理的工艺条件制备得到开环葫芦脲和利福平的包合物,显著改善利福平在水中的溶解性和稳定性,进一步应用于治疗结核病的新剂型或配方,为结核病治疗提供解决方案。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足,提供一种利福平包合物及其制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
提供一种高水溶性利福平包合物,其由开环葫芦脲包合利福平II型晶体得到;
所述开环葫芦脲的结构式如下:
其中R为(CH2)3SO3Na。
本发明还包括上述高水溶性利福平包合物的制备方法,具体步骤如下:将开环葫芦脲和利福平II型晶体分别研磨成细粉状,然后将两种粉末混合研磨30-60min,再用溶剂洗涤,干燥,即得利福平包合物。
按上述方案,所述利福平II型晶体和开环葫芦脲的摩尔比为1:1。
按上述方案,所述溶剂为三氯甲烷(氯仿),溶剂体积与利福平II型晶体质量比为13-15mL/g。
本发明还包括上述高水溶性利福平包合物在制备抗结核病的药物中的应用。
按上述方案,所述高水溶性利福平包合物与其他药用辅料可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。
本发明的有益效果在于:1、本发明选用开环葫芦脲作为增溶剂,采用一定工艺条件制备得到高水溶性利福平包合物,开环葫芦脲包合利福平II型晶体包合率为66~67%,相对于现有报道的利福平的增溶剂能够显著提高利福平的溶解性(包合物的水溶液中利福平的溶解度最高可达0.046mol/L),而且能够明显增加利福平水溶液的稳定性,改善利福平对结核病的治疗效果。2、本发明涉及的利福平包合物制备简单,操作方便,易于工业化生产。
附图说明
图1为利福平II型晶体(a)、开环葫芦脲1(b)、开环葫芦脲1和利福平II型晶体物理混合物(c)、实施例1制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物(d)的差示量热扫描(DSC)图;
图2为利福平II型晶体(a)、开环葫芦脲1(b)、开环葫芦脲1和利福平II型晶体物理混合物(c)、实施例1制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物(d)的红外光谱(FTIR)图;
图3为实施例1制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物的相溶解度图;
图4为对比例10制备的开环葫芦脲2和利福平II型晶体包合物的相溶解度图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
本发明实施例中所用开环葫芦脲的结构式如下:
开环葫芦脲1指开环葫芦脲结构式中R为(CH2)3SO3Na,开环葫芦脲2指开环葫芦脲结构式中R为CH2CO2Na,开环葫芦脲3指开环葫芦脲结构式中R为CH2CH2OH。
实施例1
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥(真空度-0.1MPa下于40℃下干燥12h),即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.127g(包合率66.7%)。
相溶解度实验:将过量利福平加入到装有1mL PBS溶液(pH值=7.4)和不同浓度开环葫芦脲(分别为0mM,20mM,40mM,60mM,80mM,100mM)的玻璃小瓶中,将小瓶在水平旋转振荡器上以50rpm的速度在25℃下振荡24小时,然后将溶液通过0.45mm尼龙圆盘过滤器,收集澄清溶液,最后通过UV-Vis光谱仪测定溶液中利福平的浓度。实验结果证明,本实施例制备的开环葫芦脲1和利福平包合物溶于水后利福平的溶解度最高达到37.855mg/mL,而同等条件下测得利福平II型晶体在水中的溶解度为1.84mg/mL,本实施例的包合物使利福平II型晶体相比在水中的溶解度提高了20.5倍。图3为本实施例制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物的相溶解度图,利福平的溶解度相对开环葫芦脲1的浓度呈线型,说明本实施例制备的利福平和开环葫芦脲1形成了摩尔比1:1的包合物,且利福平的溶解度最大能增加至0.046mol/L。
高效液相色谱(HPLC)实验,采用装有UV检测器(λ=254nm)的Dionex UltiMate3000HPLC仪器跟踪监测60℃保存的利福平的PBS溶液(pH值=7.4,利福平浓度为1mg/mL)及其包合物的PBS溶液(pH值=7.4,溶解后利福平浓度为1mg/mL,开环葫芦脲1浓度为17.9mg/mL),C8 RP色谱柱(4.6×150mm,5mm),流动相为甲醇/乙腈/0.075M KH2PO4/1M柠檬酸(30:30:36:4,v/v),流速为1mL/min),监测48h后发现,本实施例制备的包合物水溶液中利福平含量几乎无变化,说明包合物水溶液稳定性良好。
采用刃天青显色法测定MIC值,测试本实施例制备的包合物对结核杆菌(HR37v)的体外活性,并以利福平II型晶体和HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)包合物(将利福平II型晶体和HP-β-CD按摩尔比1:1研磨,制备方法同实施例1,包合率41.6%)为对照,测试结果见下表1(表1中横轴浓度表示样品在pH值为7.4的PBS缓冲液中溶解后溶液中利福平的浓度,敏感是指菌株在此浓度下不能生长,不敏感是指能生长)。
表1
由表1可见,本实施例制备的包合物对结核杆菌(HR37v)的MIC值(最低抑菌浓度)较利福平II型晶体有所降低(表1),与利福平和HP-β-CD包合物相比,MIC值也较低,说明该包合物的最低抑菌浓度更低。
如图1所示为利福平II型晶体(a)、开环葫芦脲1(b)、开环葫芦脲1和利福平II型晶体物理混合物(c,两者直接混合,不研磨或用任何方法促进混合)、本实施例制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物(d)的差示量热扫描图,由图可知,本实施例制备的利福平和开环葫芦脲1形成了包合物。
图2为利福平II型晶体(a)、开环葫芦脲1(b)、开环葫芦脲1和利福平II型晶体物理混合物(c)、本实施例制备的开环葫芦脲1和利福平II型晶体包合物(d)的红外光谱图,由图可证明,本实施例的利福平和开环葫芦脲1确实形成了包合物。
实施例2
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨60min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.132g(包合率66.8%)。
对比例1
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.059g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于振荡器中继续振荡30min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.063g(包合率33.7%)。
对比例2
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.059g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于超声仪中继续超声30min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.082g(包合率45.0%)。
对比例3
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.116g利福平II型晶体(0.14mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用1.5mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.137g(包合率39.1%)。在利福平加入量较多的情况下,开环葫芦脲无法完全包合,包合率下降。
对比例4
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.057g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨15min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.095g(包合率49.7%)。
对比例5
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用0.2mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.138g(包合率67.8%)。经对产物进行DSC和FTIR测试表明,本对比例在洗涤溶剂三氯甲烷用量少的情况下,包合物中残留的游离利福平较多。
对比例6
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用1.5mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.112g(包合率65.4%)。洗涤溶剂三氯甲烷用量较多的情况下会造成利福平的损失。
对比例7
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.216g开环葫芦脲1(0.14mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用0.8mL三氯甲烷洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.235g(包合率72.2%)。增加开环葫芦脲的用量造成很多开环葫芦脲浪费,提高了成本。
对比例8
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用1.5mL乙酸乙酯洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.102g(包合率53.5%)。采用乙酸乙酯作为洗涤溶剂,利福平包合率不高。
对比例9
一种利福平包合物,其制备方法如下:称取0.108g开环葫芦脲1(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,然后将两者混合,于研钵中继续研磨30min,用1.5mL甲醇洗涤,过滤,真空干燥,即得开环葫芦脲1和利福平的包合物0.098g(包合率51.8%)。采用甲醇作为洗涤溶剂,利福平包合率不高。
对比例10
称取0.090g开环葫芦脲2(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,按照实施例1同样的方法制备得到开环葫芦脲2和利福平的包合物0.073g(包合率42.7%)。相溶解度实验证明利福平在水中的溶解度提高了2.8倍,HPLC实验跟踪48h后利福平水溶液中利福平含量降低至92.3%。
图4为本对比例制备的开环葫芦脲2和利福平II型晶体包合物的相溶解度图,利福平的溶解度相对开环葫芦脲的浓度呈线型,说明本对比例制备的利福平和开环葫芦脲2形成了1:1包合物,且利福平的溶解度最大能增加至0.007mol/L。
对比例11
称取0.079g开环葫芦脲3(0.07mmol)于研钵中研磨2min,称取0.058g利福平II型晶体(0.07mmol)于研钵中研磨2min,按照实施例1同样的方法制备得到开环葫芦脲3和利福平的包合物0.082g(包合率38.5%)。相溶解度实验证明利福平在水中的溶解度提高了1.5倍,HPLC实验跟踪48h后利福平水溶液中利福平含量降低至87.6%。
Claims (6)
2.一种权利要求1所述的高水溶性利福平包合物的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:将开环葫芦脲和利福平II型晶体分别研磨成细粉状,然后将两种粉末混合研磨30-60min,再用溶剂洗涤,干燥,即得利福平包合物。
3.根据权利要求2所述的高水溶性利福平包合物的制备方法,其特征在于,所述利福平II型晶体和开环葫芦脲的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求2所述的高水溶性利福平包合物的制备方法,其特征在于,所述溶剂为三氯甲烷,溶剂体积与利福平II型晶体质量比为13-15mL/g。
5.一种权利要求1所述的高水溶性利福平包合物在制备抗结核病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述高水溶性利福平包合物与其他药用辅料可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或干混悬剂。
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GR01 | Patent grant | ||
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