CN103772413A - 一种利福平ⅱ晶型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种利福平II晶型的制备方法，搅拌作用下，将纯度≥90%的利福平粗品原料溶解在丙酮中，溶液浓度为利福平：丙酮=0.08～0.24g/mL，加入丙酮体积1～6%的水，升温至50～57℃使利福平固体完全溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，馏出液体积是丙酮体积的30～50%时，结束蒸发；然后采用冷却结晶，将温度降至0～10℃；晶浆经过滤、洗涤、干燥后，得到利福平II晶型产品。结晶过程收率70%以上，晶体纯度大于97%，堆密度大于0.7g/mL，平均粒度达到130μm以上，易于过滤。本发明操作时间短，无需添加晶种，产品流动性好，不会出现晶体板结成块，缩短了过滤和干燥时间，具有良好的应用前景。

Description

一种利福平Ⅱ晶型的制备方法
技术领域
本发明属化学工程工业结晶技术领域，特别涉及一种利福平II晶型的制备方法。
背景技术
利福平，英文名称：Rifampicin，3-(4-Methylpiperazinyliminomethyl)rifamycin SV；化学名3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素。别名：力复平，甲哌利福霉素，利米定，分子式C43H58N4O12，分子量822.95，CAS号：13292-46-1，化学结构式如下图所示。利福平为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无味无臭，在氯仿中易溶，在甲醇中可以溶解，水中几乎不溶。
Figure BDA0000464196490000011
利福平是一种抗菌类药物，对结核杆菌具有高度抗菌活性，对革兰氏阳性菌及阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌均有明显的抗菌作用，对军团菌属、麻风杆菌、沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药，利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。
利福平最初是由意大利Leptit公司Maggi等人在1966年，通过将3-甲酰利福霉素S与1-甲基-4-氨基哌嗪反应合成N-N双取代的腙类化合物。利福平的发明使结核病的治疗发生了一次重大飞跃，有了它完全可以不需手术而把病情控制下来。1972年，我国成功试制利福平，并进入临床应用。
利福平存在多晶型现象，目前已知存在I、II和SV晶型以及无定型等形态，其中I和II晶型为药用有效晶型且广泛应用。这两种晶型制备方法的区别主要是结晶溶剂的不同，它们分别从正丁醇和丙酮溶剂中结晶制备得到。II晶型利福平在人体内的生物利用度略低于I晶型，但是与I晶型相比，II晶型在堆密度上具有一定的优势：I晶型利福平的外形呈针状，其堆密度为0.4g/mL左右，而II晶型利福平晶体呈多面体的形态，晶体更显密实，其堆密度达到0.5g/mL左右，由于晶体药物堆密度对制剂，特别是胶囊的填充影响比较大，因此，高堆密度的利福平也是希望达到的一个主要指标。
美国专利US4174320提到制备利福平II晶型的方法：室温下将利福霉素S与1,3,5-三叔丁基-六氢化，1,3,5-三嗪和仲甲醛进行反应后，乙酸调节pH值，蒸发、干燥得粗品，然后将粗品溶解于丙酮和乙酸乙酯中，结晶获得利福平II晶型产品。该方法未详述结晶条件，其缺点是结晶过程在酸性条件下进行，会加速利福平的降解，晶体产品粒度小，流动性差，同时会产生大量废酸溶液。
专利CN102079749A公开了在丙酮中采用静置冷却结晶制备堆密度大于0.8g/mL的II晶型利福平。51℃～55℃下，利福平粗品溶解在丙酮中，溶液浓度18%～22%，系统水分不高于4%；然后将多个不锈钢圆筒浸没于溶液中，以2～3℃/小时的降温速度降至30℃左右，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；清理不锈钢圆筒壁上附着的晶体，离心干燥得到堆密度大于0.8g/mL利福平产品。该方法的缺点是，冷却结晶过程降温速率慢，耗时17hr以上，设备容时生产能力低；静置结晶中没有搅拌作用，没有物料混合作用，体系的温度不均匀，不利于传热、传质及晶体生长，产品晶体的晶形差，晶体会堆积在设备底部，易板结成块，人工清理的劳动强度大，工作环境恶劣。
专利CN102179977A提到将利福平原料粗品溶解于丙酮中，加入维生素C、乙酸和水，加热溶解，加入活性炭，过滤后将滤液在搅拌条件下，冷却过夜，离心得结晶产品，总杂质0.8%。该方法存在冷却结晶时间长的缺点。
市售的II晶型利福平产品的电镜照片如图1所示，产品粒度小，破碎较严重，其主粒度70μm左右，堆密度0.5g/mL，工艺方法是长时间静置冷却结晶，生产时间长达20小时以上，且需要人工清理晶体产品，工作环境差。
发明内容
为了克服冷却结晶制备利福平II晶型的技术不足，本发明提供了一种蒸发-冷却结晶制备利福平II晶型的方法，具有结晶操作时间短，晶体产品粒度大、堆密度高的优势。
本发明所述的利福平II晶型的制备方法，其步骤包括：
搅拌作用下，将纯度≥90%的利福平粗品原料溶解在丙酮中，溶液浓度为利福平：丙酮=0.08～0.24g/mL，加入丙酮体积1～6%的水，升温至50～57℃使利福平固体完全溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，馏出液体积是丙酮体积的30～50%时，结束蒸发；然后采用冷却结晶，将温度降至0～10℃；晶浆经过滤、洗涤、干燥后，得到利福平II晶型产品。
所述的利福平粗品原料为I晶型利福平或II晶型利福平。
所述的真空蒸发结晶的真空度为0.01～0.05MPa，蒸发阶段溶液温度55～45℃。
所述的蒸发速率是溶剂丙酮体积的20～30%/hr。
所述的真空蒸发结晶，待晶体析出后，蒸发速率降低50%，养晶10～30min。
所述的降温速度为2～8℃/h。
所述的干燥条件为温度30～50℃，干燥时间为1～3h。
利用本发明方法制备得到的利福平II晶型晶体，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ分别为4.6±0.1，6.7±0.1，7.5±0.1，8.4±0.1，9.5±0.1，10.7±0.1，12.2±0.1，13.0±0.1，13.9±0.1，15.3±0.1，16.5±0.1，17.6±0.1，19.6±0.1，21.0±0.1，22.7±0.1，25.1±0.1，25.9±0.1，27.3±0.1和29.7±0.1度处有特征峰，如图2所示。
利用本发明方法制备得到的利福平II晶型晶体，其红外光谱图在773±2，805±2，838±2，894±2，971±2，1000±2，1019±2，1044±2，1096±2，1121±2，1156±2，1249±2，1374±2，1427±2，1561±2，1652±2，1710±2，1733±2，2880±2，2941±2，3432±2，3448±2，3735±2，3804±2和3842±2cm-1处有特征峰，如图3所示。
利用本发明方法制备得到的利福平II晶型晶体，其TGA-DSC图谱在190±2℃处有一个吸热峰，在213±2℃和252±2℃有两个放热峰，如图4所示。
本发明制备的利福平II晶型晶体的X-射线衍射图谱、红外光谱、热重和DSC结果与现有技术制备的利福平II晶型产品一致。
本发明提供的制备利福平II晶型的方法，采用丙酮溶剂进行真空蒸发结晶，过程的蒸发速率可通过馏出液体积得到。待晶体成核后，通过控制蒸发速率来控制体系的过饱和度，抑制结晶成核，促进晶体生长，得到的产品晶体粒度大且分布均匀，提高了产品的堆密度。
现有技术是采用冷却结晶法制备II晶型利福平，随着温度的降低，晶体的生长速率变慢，为了得到大粒度产品，只能延长操作时间，但同时也增加了晶体碰撞破碎的程度，造成晶体产品平均粒度小。本发明采用蒸发-冷却结晶的方法制备II晶型利福平，蒸发结晶在55～45℃的较高温度下进行，可以使II晶型利福平晶体在较高的温度下生长，提高晶体的生长速度，缩短结晶操作时间，从而提高产品的粒度和堆密度；再采用冷却结晶方式进一步提高了过程收率，从而缩短了整个流程的操作时间。
本发明提出的蒸发-冷却结晶制备利福平II晶型的方法，结晶操作时间在10hr左右，结晶过程收率70%以上，产品纯度大于97%，堆密度大于0.7g/mL，晶体粒度大，平均粒度达到130μm以上，粒度分布均匀，晶体晶形规整，易于过滤，产品的扫描电镜照片如图5。本发明方法操作时间短，无需添加晶种，产品的纯度高，粒度和堆密度明显优于现有产品，流动性好，不会出现晶体板结成块，避免了静置结晶中人工将结晶产品从结晶器清理的过程，大大降低了人工劳动强度，缩短了过滤和干燥时间，具有良好的应用前景。
附图说明
图1市售II晶型利福平产品照片（放大200倍）；
图2本申请II晶型利福平晶体的X射线粉末衍射图；
图3本申请II晶型利福平晶体的红外光谱图；
图4本申请II晶型利福平晶体的TGA-DSC分析图谱；
图5本申请II晶型利福平晶体的扫描电镜照片（放大200倍）。
具体实施方式
本发明通过如下实例进行，但不局限于此。
实施例1：
搅拌作用下将纯度为90%的I晶型利福平160g溶解于1000mL丙酮中，加入25mL的水，升温至57℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.01MPa，溶液蒸发温度55℃，蒸发速率200mL/hr，至馏出液体积500mL后，停止蒸发；按照4℃/h降温速率，降温至10℃。过滤晶浆、洗涤、35℃干燥3hr，得到II晶型利福平产品124.8g，收率78%。
产品的粉末X-射线衍射图谱如图2所示，在衍射角2θ为4.62，6.73，7.48，8.42，9.47，10.70，12.21，13.08，13.94，15.33，16.51，17.58，19.57，21.06，22.73，25.14，25.92，27.28和29.69度处有特征峰。红外光谱图3所示，在773，805，838，894，971，1000，1019，1044，1096，1121，1156，1249，1374，1427，1561，1652，1710，1733，2880，2941，3432，3448，3735，3804和3842cm-1处有特征吸收峰。图4中TG/DSC图谱在190.0℃处有一个吸热峰，在212.7和251.7℃有两个放热峰。扫描电镜照片如图5所示，结晶产品纯度97.2%，主粒度135.4μm，堆密度0.70g/mL，粒度和堆密度明显优于现有产品。
实施列2：
搅拌作用下将纯度为92%的II晶型利福平80g溶解于1000mL丙酮中，加入10mL的水，升温至50℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.02MPa，溶液蒸发温度52℃，蒸发速率220mL/hr，至馏出液体积300mL后，停止蒸发；按照8℃/h降温速率，降温至0℃。过滤晶浆、洗涤、30℃干燥2hr，得到II晶型利福平产品57.6g，收率72%。
TG/DSC图谱在190.7℃处有一个吸热峰，在212.2和250.9℃有两个放热峰。结晶产品主粒度155.1μm，纯度97.5%，堆密度0.71g/mL，粒度和堆密度明显优于现有产品。
实施列3：
搅拌作用下将纯度为93%的I晶型利福平240g溶解于1000mL丙酮中，加入60mL的水，升温至55℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.05MPa，溶液蒸发温度45℃，蒸发速率270mL/hr，待晶体析出后，蒸发速率降为130mL/hr，养晶10min，待馏出液体积350mL后，停止蒸发；按照2℃/h降温速率，降温至8℃。过滤晶浆、洗涤、30℃干燥1hr，得到II晶型利福平产品168.1g，收率70%。
TG/DSC图谱在190.4℃处有一个吸热峰，在212.0和251.0℃有两个放热峰。结晶产品主粒度147.2μm，纯度97.0%，堆密度0.72g/mL，粒度和堆密度明显优于现有产品。
实施列4：
搅拌作用下将纯度为91%的II晶型利福平150g溶解于1000mL丙酮中，加入40mL的水，升温至52℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.01MPa，溶液蒸发温度55℃，蒸发速率250mL/hr，待晶体析出后，蒸发速率降为120mL/hr，养晶30min，待馏出液体积400mL后，停止蒸发；按照6℃/h降温速率，降温至3℃。过滤晶浆、洗涤、40℃干燥3hr，得到II晶型利福平产品109.5g，收率73%。
TG/DSC图谱在190.2℃处有一个吸热峰，在211.9和250.8℃有两个放热峰。结晶产品主粒度177.4μm，纯度97.9%，堆密度0.73g/mL，粒度和堆密度明显优于现有产品。
实施列5：
搅拌作用下将纯度为94%的I晶型利福平120g溶解于1000mL丙酮中，加入30mL的水，升温至57℃使利福平固体完全溶解；然后开始真空蒸发，真空度0.03MPa，溶液蒸发温度50℃，蒸发速率300mL/hr，待晶体析出后，蒸发速率降为150mL/hr，养晶20min，待馏出液体积450mL后，停止蒸发；按照5℃/h降温速率，降温至0℃。过滤晶浆、洗涤、50℃干燥2hr，得到II晶型利福平产品91.2g，收率76%。
TG/DSC图谱在190.3℃处有一个吸热峰，在212.6和251.5℃有两个放热峰。结晶产品主粒度149.7μm，纯度97.7%，堆密度0.73g/mL，粒度和堆密度明显优于现有产品。
本发明公开和提出的利福平II晶型的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种利福平II晶型的制备方法，其特征是：在搅拌作用下，将纯度≥90%的利福平粗品原料溶解在丙酮中，溶液浓度为利福平：丙酮=0.08～0.24g/mL，加入丙酮体积1～6%的水，升温至50～57℃使利福平固体完全溶解；采用真空蒸发结晶，蒸发利福平溶液，馏出液体积是丙酮体积的30～50%时，结束蒸发；然后采用冷却结晶，将温度降至0～10℃；晶浆经过滤、洗涤、干燥后，得到利福平II晶型产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的利福平粗品原料为I晶型利福平或II晶型利福平。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的真空蒸发结晶的真空度为0.01～0.05MPa。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的蒸发速率是溶剂丙酮体积的20～30%/hr。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的真空蒸发结晶，待晶体析出后，蒸发速率降低50%，养晶10～30min。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的降温速度为2～8℃/h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件为温度30～50℃，干燥时间为1～3h。
8.权利要求1制备的II晶型利福平晶体，其特征是粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ分别为4.6±0.1，6.7±0.1，7.5±0.1，8.4±0.1，9.5±0.1，10.7±0.1，12.2±0.1，13.0±0.1，13.9±0.1，15.3±0.1，16.5±0.1，17.6±0.1，19.6±0.1，21.0±0.1，22.7±0.1，25.1±0.1，25.9±0.1，27.3±0.1和29.7±0.1度处有特征峰。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107163065A (zh) * 2017-07-06 2017-09-15 天津大学 一种利福平ii晶型的制备方法
CN107163064A (zh) * 2017-07-06 2017-09-15 天津大学 一种利福平i晶型的制备方法
CN111701034A (zh) * 2020-07-22 2020-09-25 武汉工程大学 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174320A (en) * 1977-11-25 1979-11-13 Holco Investment Inc. Process for the preparation of rifampicin
US4681938A (en) * 1984-08-27 1987-07-21 Ciba-Geigy Corporation Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis
WO1992000302A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 Gruppo Lepetit S.P.A. Pure crystalline form of rifapentine
CN1358724A (zh) * 2001-12-26 2002-07-17 杨伟业 利福平高密度原粉ⅰ型晶体的改进工艺
CN101279977A (zh) * 2008-05-21 2008-10-08 沈阳双鼎科技有限公司 利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液
CN102079749B (zh) * 2010-11-25 2012-07-04 河北欣港药业有限公司 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4174320A (en) * 1977-11-25 1979-11-13 Holco Investment Inc. Process for the preparation of rifampicin
US4681938A (en) * 1984-08-27 1987-07-21 Ciba-Geigy Corporation Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis
WO1992000302A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 Gruppo Lepetit S.P.A. Pure crystalline form of rifapentine
CN1358724A (zh) * 2001-12-26 2002-07-17 杨伟业 利福平高密度原粉ⅰ型晶体的改进工艺
CN101279977A (zh) * 2008-05-21 2008-10-08 沈阳双鼎科技有限公司 利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液
CN102079749B (zh) * 2010-11-25 2012-07-04 河北欣港药业有限公司 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
欧阳平凯主编: "《生物分离原理及技术》", 28 February 1999, article "生物分离原理及技术", pages: 352 *
鲍颖等: "溶剂结晶研究进展", 《化学工业与工程》, vol. 21, no. 6, 30 November 2004 (2004-11-30), pages 438 - 443 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107163065A (zh) * 2017-07-06 2017-09-15 天津大学 一种利福平ii晶型的制备方法
CN107163064A (zh) * 2017-07-06 2017-09-15 天津大学 一种利福平i晶型的制备方法
CN111701034A (zh) * 2020-07-22 2020-09-25 武汉工程大学 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法
CN111701034B (zh) * 2020-07-22 2023-04-11 武汉工程大学 一种高水溶性利福平包合物及其制备方法

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