CN1358724A - 利福平高密度原粉ⅰ型晶体的改进工艺 - Google Patents
利福平高密度原粉ⅰ型晶体的改进工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺,用利福霉素为原料合成利福平,由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成,在转晶过程中包括如下步骤:(A)用正丁醇作溶剂,溶液浓度6~18%并控制溶解温度在72℃以上,溶解完全;(B)溶解完全后5至25分钟,加粗晶量的2~10%(重量)的晶种,晶种的粒度能通过大于等于150目,搅拌速度小于20转/分钟;(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内,控制降温速度小于6℃/小时,并降温在10℃以下分离,可得到高密度(≥0.7g/ml)的I型晶体,可有效地提高药物的稳定性,显著延长药物有效贮存期,又可满足国外对密度≥0.7g/ml利福平的需求。
Description
技术领域:
本发明涉及一种药物的改进工艺,具体地说是一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺。
背景技术:
利福平系利福霉素的半合成品,为广谱高效抗菌药,对结核杆菌的作用特强。现有技术采用利福霉素为原料合成利福平浓缩液,向利福平缩合液中加水、冰乙酸得到粗晶,粗晶是在酸水中结晶而成,这种晶形为无定型,质量很不稳定,只有经过重结晶,即转晶,制出稳定的晶型。检测证明,用正丁醇作溶剂重结晶可得利福平I型晶体,用丙酮作溶剂重结晶可得利福平II型晶体。
目前国内现有工艺采用丙酮作溶剂重结晶,可生产利福平高密度(≥0.7g/ml)为II型晶体,外观呈暗红色,将其暴露在空气中,其外观颜色逐渐变深,这是由于II型晶体C1-OH,C4-OH上的两个氢键结合已不存在或减弱,因而氢醌易氧化为醌式导致其外观颜色加深,留样检测表明,该型晶体贮藏1-2年(有效期为4年),含量明显下降,分解出的杂质明显增加,甚至不合格而导致退货。加热实验表明当II型晶体碳化时,I型晶体颜色基本不变。采用正丁醇作溶剂重结晶,可生产出利福平I型晶体,I型晶体暴露在空气中,其外观颜色稳定。但是,目前国内各厂家生产的I型晶体的密度在0.5g/ml左右,供国内制剂使用,而国外客户所需密度大于等于0.7g/ml,国内只能生产出II型晶体。
传统的高密度(≥0.7g/ml)重结晶用丙酮作溶剂。溶液浓度在20%,在液温50℃中溶解完全后,停止搅拌,自然降温在10℃以下,分离、真空干燥得出成品。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种改进的利福平高密度原粉I型晶体的工艺,使其能够长期贮存,质量稳定。
本发明的实施方案是:一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺,用利福霉素为原料合成利福平,由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成,在转晶过程中包括如下步骤:
(A)用正丁醇作溶剂,溶液浓度6~18%,并控制溶解温度在72℃以上,溶解完全;
(B)溶解完全后5至25分钟,加粗晶量的2~10%(重量)的晶种,晶种的粒度可通过大于等于150目,搅拌速度小于20转/分钟;
(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内,控制降温速度小于6℃/小时,并降温在10℃以下分离。
本发明具有如下优点:该利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺仅在转晶单元过程中加以改进,可得到高密度(≥0.7g/ml)的I型晶体,可有效地提高药物的稳定性,减缓含量,降低速度,显著延长药物有效贮存期,又可满足国外对密度≥0.7g/ml利福平的市场需求。
具体实施方式:
本发明有如下的实施例:
本改进工艺,在转晶单元过程中,用正丁醇作溶剂,溶液浓度在12%,溶解温度74℃,溶解完全后20分钟,加粗晶量的6%(重量)的晶种,晶种细度通过大于等于150目,搅拌器以每分钟11转的转速进行搅拌。在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内,降温速度为每小时5℃,使降温在10℃以下,分离、真空干燥得到利福平高密度原粉(≥0.7g/ml)I型晶体,其外观呈鲜红色,可长期贮存,质量稳定。
Claims (1)
1、一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺,用利福霉素为原料合成利福平,由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成,其特征在于在转晶过程中包括如下步骤:
(A)用正丁醇作溶剂,溶液浓度6~18%,并控制溶解温度在72℃以上,溶解完全;
(B)溶解完全后5至25分钟,加粗晶量的2~10%(重量)的晶种,晶种能通过大于等于150目,搅拌速度小于20转/分钟;
(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内,控制降温速度小于6℃/小时,并降温在10℃以下分离。
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