CN1358724A - 利福平高密度原粉ⅰ型晶体的改进工艺 - Google Patents

Abstract

一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺,用利福霉素为原料合成利福平,由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成,在转晶过程中包括如下步骤:(A)用正丁醇作溶剂,溶液浓度6～18%并控制溶解温度在72℃以上,溶解完全;(B)溶解完全后5至25分钟,加粗晶量的2～10%(重量)的晶种,晶种的粒度能通过大于等于150目,搅拌速度小于20转/分钟;(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内,控制降温速度小于6℃/小时,并降温在10℃以下分离,可得到高密度(≥0.7g/ml)的I型晶体,可有效地提高药物的稳定性,显著延长药物有效贮存期,又可满足国外对密度≥0.7g/ml利福平的需求。

Description

利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺

技术领域：

本发明涉及一种药物的改进工艺，具体地说是一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺。

背景技术：

利福平系利福霉素的半合成品，为广谱高效抗菌药，对结核杆菌的作用特强。现有技术采用利福霉素为原料合成利福平浓缩液，向利福平缩合液中加水、冰乙酸得到粗晶，粗晶是在酸水中结晶而成，这种晶形为无定型，质量很不稳定，只有经过重结晶，即转晶，制出稳定的晶型。检测证明，用正丁醇作溶剂重结晶可得利福平I型晶体，用丙酮作溶剂重结晶可得利福平II型晶体。

目前国内现有工艺采用丙酮作溶剂重结晶，可生产利福平高密度(≥0.7g/ml)为II型晶体，外观呈暗红色，将其暴露在空气中，其外观颜色逐渐变深，这是由于II型晶体C₁-OH，C₄-OH上的两个氢键结合已不存在或减弱，因而氢醌易氧化为醌式导致其外观颜色加深，留样检测表明，该型晶体贮藏1-2年(有效期为4年)，含量明显下降，分解出的杂质明显增加，甚至不合格而导致退货。加热实验表明当II型晶体碳化时，I型晶体颜色基本不变。采用正丁醇作溶剂重结晶，可生产出利福平I型晶体，I型晶体暴露在空气中，其外观颜色稳定。但是，目前国内各厂家生产的I型晶体的密度在0.5g/ml左右，供国内制剂使用，而国外客户所需密度大于等于0.7g/ml，国内只能生产出II型晶体。

传统的高密度(≥0.7g/ml)重结晶用丙酮作溶剂。溶液浓度在20％，在液温50℃中溶解完全后，停止搅拌，自然降温在10℃以下，分离、真空干燥得出成品。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种改进的利福平高密度原粉I型晶体的工艺，使其能够长期贮存，质量稳定。

本发明的实施方案是：一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺，用利福霉素为原料合成利福平，由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成，在转晶过程中包括如下步骤：

(A)用正丁醇作溶剂，溶液浓度6～18％，并控制溶解温度在72℃以上，溶解完全；

(B)溶解完全后5至25分钟，加粗晶量的2～10％(重量)的晶种，晶种的粒度可通过大于等于150目，搅拌速度小于20转/分钟；

(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内，控制降温速度小于6℃/小时，并降温在10℃以下分离。

本发明具有如下优点：该利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺仅在转晶单元过程中加以改进，可得到高密度(≥0.7g/ml)的I型晶体，可有效地提高药物的稳定性，减缓含量，降低速度，显著延长药物有效贮存期，又可满足国外对密度≥0.7g/ml利福平的市场需求。

具体实施方式：

本发明有如下的实施例：

本改进工艺，在转晶单元过程中，用正丁醇作溶剂，溶液浓度在12％，溶解温度74℃，溶解完全后20分钟，加粗晶量的6％(重量)的晶种，晶种细度通过大于等于150目，搅拌器以每分钟11转的转速进行搅拌。在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内，降温速度为每小时5℃，使降温在10℃以下，分离、真空干燥得到利福平高密度原粉(≥0.7g/ml)I型晶体，其外观呈鲜红色，可长期贮存，质量稳定。

Claims (1)

1、一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺，用利福霉素为原料合成利福平，由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成，其特征在于在转晶过程中包括如下步骤：

(A)用正丁醇作溶剂，溶液浓度6～18％，并控制溶解温度在72℃以上，溶解完全；

(B)溶解完全后5至25分钟，加粗晶量的2～10％(重量)的晶种，晶种能通过大于等于150目，搅拌速度小于20转/分钟；

(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内，控制降温速度小于6℃/小时，并降温在10℃以下分离。