CN106632036B - 一种乳酸环丙沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星的制备方法。本发明先将盐酸环丙沙星与容剂混合，再用碱调节pH，经降温析晶、过滤、干燥等步骤得到环丙沙星；再将环丙沙星与容剂混合，加入成盐剂后进行成盐反应，然后经降温析晶、过滤和干燥等步骤得到乳酸环丙沙星成品。本发明所述制备方法的操作简单，涉及的反应条件温和易控制，两步制得乳酸环丙沙星，省略精制过程，缩短生产周期，大大降低成本，所得乳酸环丙沙星的质量收率达到95%以上，产品纯度可达到99.5%。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种乳酸环丙沙星的制备方法。
背景技术
乳酸环丙沙星，分子式为C17H18FN3O3·C3H6O3，分子量421.43，化学名称为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸乳酸盐，其结构式如下结构所示：
，
乳酸环丙沙星为非无菌原料药，为类白色或微黄色结晶粉末；无臭，味苦，有引湿性，CAS号：97867-33-9。
乳酸环丙沙星(Ciprofloxacin Lactate ) 为喹诺酮类药物，具有广谱抗菌作用，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。其抗菌活性是目前广泛应用的氟喹诺酮类中较强者，其特点是抗菌能力强，抗菌浓度低，毒副作用小，细菌不易对其产生抗药性，对革兰氏阴性和部分革兰氏阳性菌，如大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、肺类双球菌、葡萄球菌具有强杀灭作用。临床常用于敏感病菌引起的各种系统感染和局部感染，效果好且应用广泛。
乳酸环丙沙星是由盐酸环丙沙星与碱中和形成环丙沙星，再由环丙沙星与成盐剂进行成盐反应制得，其中中和反应和成盐反应这两步操作直接关系最终产品质量和过程收率，目前现有技术制备的乳酸环丙沙星的纯度约为98%以下，还需要对制成的环丙沙星和乳酸环丙沙星进行精制提纯，延长了工艺流程和提高生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种乳酸环丙沙星的制备方法，本发明对现有技术中的乳酸环丙沙星进行调整改进，提高乳酸环丙沙星的纯度和质量收率，使得企业的经济效率得以提高且保证了产品的稳定性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种乳酸环丙沙星的制备方法，以盐酸环丙沙星为起始原料，步骤如下：
1）将重量比为9-12:1的盐酸环丙沙星和溶剂混合并搅拌溶解；
2）将步骤1）所得溶解液在50-60℃温度下，滴加碱液至环丙沙星晶体析出后进行首次养晶，之后再次滴加碱液至溶解液pH为6.5-7.5，进行降温和二次养晶；
3）滤取步骤2）所得溶解液中的晶体后洗涤并真空干燥得环丙沙星，将环丙沙星与溶剂按质量比4-13:1混合搅拌并升温至55-70℃；
4）向步骤3）所得的混合液中滴加成盐剂并升温至71-85℃后进行回流，之后降温至0-5℃并进行养晶或将EDTA与成盐剂一同加入混合液中，之后采用活性炭搅拌脱色25-35min并过滤，滤液降温至0-5℃并进行养晶，EDTA用量为环丙沙星质量的0.2-0.5%；
5）滤取步骤4）所得混合液中的晶体后洗涤并真空干燥即得所述乳酸环丙沙星。
优选的，步骤1）中，所述溶剂为纯化水且盐酸环丙沙星和纯化水的重量比为10：1或12:1，两者混合后下搅拌溶解。
优选的，步骤2）中，所述碱液为7wt%的氨水或4wt%的氢氧化钠溶液。
优选的，步骤2）中，首次养晶时机为溶解液中析出晶体，养晶温度为53-57℃，养晶时间为10-30min；二次养晶在室温下进行，养晶时间为3-4h。
优选的，步骤3）中，滤取的晶体分别用纯化水和体积浓度为95%乙醇先后洗涤2-5次，然后于50-65℃、真空度为0.09-0.0099MPa的环境下干燥且干燥失重率小于1%；洗涤用纯化水和乙醇与被洗涤晶体的质量比分别为5:1和2:1。对纯化水和乙醇的洗涤用量进行限定，可以有效地将晶体上残留的乳酸和杂质清除。
优选的，步骤3）中，所述溶剂为丙酮或体积浓度为75%-90%的乙醇溶液，环丙沙星与溶剂的质量比为5:1、8:1、10:1或12:1，两者混合后升温至60-65℃。
优选的，步骤4）中，所述成盐剂为环丙沙星质量0.45-1.1倍的乳酸，成盐剂的滴加时间为5-10min。
优选的，步骤4）中，步骤4）中，所述回流温度为75-80℃，回流时间为0.5-1.5h；所述降温先以1℃/min的速率降至室温，再以2℃/min的速率降至0-5℃；养晶时间为3-12h。
优选的，步骤5）中，滤取的晶体采用体积浓度为95%的乙醇进行洗涤后，于40-50℃、真空度≥0.08MPa的环境下干燥且干燥失重率小于6.5%。
在工业生产中，EDTA可以除去混杂的重金属离子，提高乳酸环丙沙星的质量。
以氨水作为碱液进行中和反应，盐酸环丙沙星与氨水的中和反应方程式、环丙沙星与乳酸的成盐反应方程式如下：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1）本发明方法制备的乳酸环丙沙星晶体，其澄清度好、易于溶解、晶粒均匀、纯度高、杂质含量低、稳定性好，同时产品药物的有效性和产品的质量有所提高；
2）本发明中制得的乳酸环丙沙星晶体，质量收率高于95%，成品中乳酸环丙沙星纯度可达到99.5%以上，且与现有技术中的工艺方法相比，省略了对原料盐酸环丙沙星进行精制和对成品乳酸环丙沙星进行精制的步骤，缩短生产周期，简化了工艺流程；
3）本发明的制备方法简单，且容剂廉价易得，反应条件温和、容易控制，大大降低了生产成本。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种乳酸环丙沙星制备方法，包括以下步骤：
1）将盐酸环丙沙星10g和纯化水100g投入烧瓶，升温至53℃，搅拌溶解；
2）在55℃的条件下，向步骤1）所得溶解液中滴加浓度为7wt%的氨水约0.19g，溶解液中有晶体析出，养晶25min；之后继续滴加氨水至溶解液中pH为6.8，对溶解液降温至30℃后，养晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值达到要求；
3）滤取步骤2）所得的晶体，并先用50g纯化水洗涤3次、再用体积浓度95%乙醇20g洗涤2次，然后将晶体在60℃、真空度为0.095MPa的环境下进行真空干燥；使环丙沙星干品干燥失重小于1%。环丙沙星的质量收率82.52%，含量纯度99.5%。
4）将环丙沙星10g、体积浓度为85%乙醇100g投入烧瓶，搅拌，升温至63℃，滴加乳酸10g至溶清，滴加时间为8min；
然后将溶液继续升温至78℃，回流1h；以1℃/min的速率降温至室温，再以2℃/min降温至0℃后，静置养晶3-4h；
5）滤取步骤4）所得的晶体，并用体积浓度95%乙醇洗涤，然后将晶体在45℃、真空度≥0.08Mpa的环境下干燥至乳酸环丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸环丙沙星成品，其质量收率105%，质量纯度为99.9%。
实施例2
一种乳酸环丙沙星制备方法，包括以下步骤：
1）将盐酸环丙沙星10g和纯化水100g投入烧瓶，升温至55℃，搅拌溶解；
2）在55℃的条件下，向步骤1）所得溶解液中滴加浓度为4wt%的氢氧化钠溶液，当溶解液中有晶体析出，养晶30min；之后继续滴加氢氧化钠溶液至溶解液中pH为7.0，对溶解液降温至25℃后，养晶4h；控制氢氧化钠溶液的滴加速度，使得氢氧化钠溶液滴加30min至溶解液pH值达到要求；
3）滤取步骤2）所得的晶体，并先用50g纯化水洗涤3次、再用体积浓度95%乙醇20g洗涤2次，然后将晶体在65℃、真空度为0.09MPa的环境下进行真空干燥；使环丙沙星干品干燥失重小于1%。环丙沙星的重量收率81.45%，质量纯度为99%。
4）将环丙沙星10g、体积浓度为95%乙醇40g、纯化水10g投入烧瓶，搅拌，升温至65℃，滴加5g乳酸和0.1g EDTA至溶清，滴加时间控制在10min；之后加入活性炭0.2g并搅拌脱色30min，过滤取滤液并溶解于60g的体积浓度95%的乙醇中，之后再以1℃/min的速率降温至室温，再以2℃/min的速率降温至5℃后，静置养晶4h；
5）滤取步骤4）所得的晶体，并用体积浓度95%乙醇洗涤，然后将晶体在45℃、真空度≥0.08Mpa的环境下干燥至乳酸环丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸环丙沙星成品，其重量收率110%，质量含量为99%。
实施例3
一种乳酸环丙沙星制备方法，包括以下步骤：
1）将盐酸环丙沙星10g和纯化水120g投入烧瓶，升温至90℃，搅拌溶解；
2）将步骤1）所得溶解液降温至55℃，滴加浓度为7wt%的氨水至溶解液中有晶体析出，养晶30min；之后继续滴加氨水至溶解液中pH为7.0，对溶解液降温至30℃后，养晶4h；控制氨水滴加速度，使得氨水滴加30min至溶解液pH值达到要求；
3）滤取步骤2）所得的晶体，并先用50g纯化水洗涤3次、再用体积浓度95%乙醇20g洗涤2次，然后将晶体在60℃、真空度为0.099MPa的环境下进行真空干燥；使环丙沙星干品干燥失重小于1%。环丙沙星的质量收率83.52%，含量纯度99.5%。
4）将环丙沙星10g、体积浓度为90%乙醇90g和纯化水15g投入烧瓶，搅拌，升温至65℃，滴加乳酸8g至溶清，滴加时间为10min；
然后将溶液继续升温至80℃，回流1h；以1℃/min的速率降温至室温，再以2℃/min的速率降温至0℃后，静置养晶3-4h；
5）滤取步骤4）所得的晶体，并用体积浓度95%乙醇洗涤，然后将晶体在40℃、真空度≥0.08Mpa的环境下干燥至乳酸环丙沙星干燥失重≤6.5%，即得所述乳酸环丙沙星成品，其质量收率98%，质量纯度为99.2%。
Claims (9)
1.一种乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）将重量比为9-12:1的盐酸环丙沙星和溶剂混合并搅拌溶解；
2）将步骤1）所得溶解液在50-60℃温度下，滴加碱液至环丙沙星晶体析出后进行首次养晶，之后再次滴加碱液至溶解液pH为6.5-7.5，进行降温和二次养晶；
3）滤取步骤2）所得溶解液中的晶体后洗涤并真空干燥得环丙沙星，将环丙沙星与溶剂按质量比4-13:1混合搅拌并升温至55-70℃；
4）向步骤3）所得的混合液中滴加成盐剂并升温至71-85℃后进行回流，之后降温至0-5℃并进行养晶或将EDTA与成盐剂一同加入混合液中，之后采用活性炭搅拌脱色25-35min并过滤，滤液降温至0-5℃并进行养晶，EDTA用量为环丙沙星质量的0.2-0.5%；
5）滤取步骤4）所得混合液中的晶体后洗涤并真空干燥即得所述乳酸环丙沙星。
2.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为纯化水且盐酸环丙沙星和纯化水的重量比为10：1或12:1，两者混合后搅拌溶解。
3.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述碱液为7wt%的氨水或4wt%的氢氧化钠溶液。
4.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤2）中，首次养晶温度为53-57℃，养晶时间为10-30min；二次养晶在室温下进行，养晶时间为3-4h。
5.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤3）中，滤取的晶体分别用纯化水和体积浓度为95%乙醇先后洗涤2-5次，然后于50-65℃、真空度为0.09-0.0099MPa的环境下干燥且干燥失重率小于1%；洗涤用纯化水和乙醇与被洗涤晶体的质量比分别为5:1和2:1。
6.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述溶剂为丙酮或体积浓度为75%-90%的乙醇溶液，环丙沙星与溶剂的质量比为5:1、8:1、10:1或12:1，两者混合后升温至60-65℃。
7.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤4）中，所述成盐剂为环丙沙星质量0.45-1.1倍的乳酸，成盐剂的滴加时间为5-10min。
8.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤4）中，所述回流温度为75-80℃，回流时间为0.5-1.5h；所述降温先以1℃/min的速率降至室温，再以2℃/min的速率降至0-5℃；养晶时间为3-12h。
9.如权利要求1所述的乳酸环丙沙星的制备方法，其特征在于，步骤5）中，滤取的晶体采用体积浓度为95%的乙醇进行洗涤后，于40-50℃、真空度≥0.08MPa的环境下干燥且干燥失重率小于6.5%。
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| 乳酸环丙沙星的制备;林国权等;《中国医药工业杂志》;19931231;第24卷(第11期);第484-485页 |
| 改善环丙沙星质量的工艺研究;吕竹芬等;《广东医药学院学报》;19941231;第10卷(第2期);第116、130页 |
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