CN106086145A - 一种盐酸四环素的合成工艺 - Google Patents

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廖成斌
卢朝成
蒲鸿涛
唐小洪
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Abstract

本发明公开了一种盐酸四环素的合成工艺,包括以下步骤:1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;2)、发酵液的酸化;3)、四环素粗碱的制备:加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.6‑4.8;4)、四环素碱成品的制备;5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸盐处理得盐酸四环素。本发明所述的合成工艺的步骤少,反应条件温和,容易实现盐酸四环素的工业化生产,为盐酸四环素的生产提供了一个新的思路。

Description

一种盐酸四环素的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种盐酸四环素的合成工艺。
背景技术
盐酸四环素分子式为:C22H24N2O8·HCl,分子量为480.91。黄色结晶,无气味。味苦。易吸湿。遇光色渐变深。易溶于水,于甲醇。乙醇,不溶于乙醚,羟类。它是从放线菌金色链丛菌(Streptomycesaureofaciens)的培养液中离出来的抗菌物质,对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过行病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用,对结核菌、变形菌等则无效。
盐酸四环素为第一代四环素类抗生素,其具有广谱抗菌特点,可抵抗如革兰氏阴性和革兰氏阳性菌、衣原体、支原体和原生物类寄生虫等多种微生物。另外对很多青霉素敏感的人群,可以用四环素类抗生素作为替代品治疗某些疾病。由于其造价不高,广泛应用于对人类和动物感染的治疗。
现有的盐酸四环素的合成工艺过程复杂,不利于大规模的工业生产。
发明内容
本发明所的目的在于提供一种盐酸四环素的合成工艺,解决现有的盐酸四环素的合成工艺过程复杂的问题。
本发明通过下述技术方案实现:
一种盐酸四环素的合成工艺,包括以下步骤:
1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,直到孢子成熟,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;
2)、发酵液的酸化:加入草酸进行酸化处理,然后过滤得到酸化滤液;
3)、四环素粗碱的制备:调节酸化滤液的pH为9.0,加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.6-4.8,得四环素粗碱;
4)、四环素碱成品的制备:四环素粗碱加草酸酸化脱色得到酸化液,调节pH至4.0,得四环素碱成品;
5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;
6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸盐处理得盐酸四环素。
本发明所述的合成工艺的步骤少,反应条件温和,容易实现盐酸四环素的工业化生产,为盐酸四环素的生产提供了一个新的思路。
进一步地,孢子培养基由以下成分组成:麸皮3.0%-3.8%,硫酸镁0.1%-0.3%,磷酸二氢钾0.2%-0.4%,琼脂2.4%-3.2%,余量为水。
进一步地,种子罐中设置有培养基,培养基由以下成分组成:玉米淀粉3.0%-5.0%,花生饼粉1%-3%,黄豆饼粉1%-3%,酵母粉1%-2%,碳酸钙0.2%-0.5%,硫酸铵0.2%-0.6%,磷酸二氢钾0.2%-0.4%,淀粉酶0.03%-0.05%,消泡剂0.2%-0.4%,余量为水。
进一步地,发酵培养的条件为:温度为25℃-30℃,压力为0.02Mpa-0.05Mpa,pH为5.6-6.2,发酵时间大于72小时。
进一步地,步骤6)所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸氢钠。
本发明与现有技术相比,具有如下的优点和有益效果:
本发明所述的合成工艺的步骤少,反应条件温和,容易实现盐酸四环素的工业化生产,为盐酸四环素的生产提供了一个新的思路。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,下面结合实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明,并不作为对本发明的限定。
实施例1:
一种盐酸四环素的合成工艺,包括以下步骤:
1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,直到孢子成熟,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;
所述孢子培养基由以下成分组成:麸皮3.0%,硫酸镁0.1%,磷酸二氢钾0.2%,琼脂2.4%,余量为水;
所述种子罐中设置有培养基,培养基由以下成分组成:玉米淀粉3.0%,花生饼粉1%,黄豆饼粉1%,酵母粉1%,碳酸钙0.2%,硫酸铵0.2%,磷酸二氢钾0.2%,淀粉酶0.03%,消泡剂0.2%,余量为水;
所述发酵培养的条件为:温度为25℃,压力为0.02Mpa,pH为5.6,发酵时间为80小时;
2)、发酵液的酸化:加入草酸进行酸化处理,然后过滤得到酸化滤液;
3)、四环素粗碱的制备:调节酸化滤液的pH为9.0,加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.6,得四环素粗碱;
4)、四环素碱成品的制备:四环素粗碱加草酸酸化脱色得到酸化液,调节pH至4.0,得四环素碱成品;
5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;
6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸钠处理得盐酸四环素。
实施例2:
一种盐酸四环素的合成工艺,包括以下步骤:
1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,直到孢子成熟,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;
所述孢子培养基由以下成分组成:麸皮3.8%,硫酸镁0.3%,磷酸二氢钾0.4%,琼脂3.2%,余量为水;
所述种子罐中设置有培养基,培养基由以下成分组成:玉米淀粉5.0%,花生饼粉3%,黄豆饼粉3%,酵母粉2%,碳酸钙0.5%,硫酸铵0.6%,磷酸二氢钾0.4%,淀粉酶0.05%,消泡剂0.4%,余量为水;
所述发酵培养的条件为:温度为30℃,压力为0.05Mpa,pH为6.2,发酵时间为72小时;
2)、发酵液的酸化:加入草酸进行酸化处理,然后过滤得到酸化滤液;
3)、四环素粗碱的制备:调节酸化滤液的pH为9.0,加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.8,得四环素粗碱;
4)、四环素碱成品的制备:四环素粗碱加草酸酸化脱色得到酸化液,调节pH至4.0,得四环素碱成品;
5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;
6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸钠处理得盐酸四环素。
实施例3:
一种盐酸四环素的合成工艺,包括以下步骤:
1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,直到孢子成熟,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;
所述孢子培养基由以下成分组成:麸皮3.3%,硫酸镁0.2%,磷酸二氢钾0.3%,琼脂2.8%,余量为水;
所述种子罐中设置有培养基,培养基由以下成分组成:玉米淀粉4.0%,花生饼粉2%,黄豆饼粉2%,酵母粉1.5%,碳酸钙0.4%,硫酸铵0.3%,磷酸二氢钾0.3%,淀粉酶0.04%,消泡剂0.3%,余量为水;
所述发酵培养的条件为:温度为28℃,压力为0.03Mpa,pH为5.8,发酵时间为72小时;
2)、发酵液的酸化:加入草酸进行酸化处理,然后过滤得到酸化滤液;
3)、四环素粗碱的制备:调节酸化滤液的pH为9.0,加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.7,得四环素粗碱;
4)、四环素碱成品的制备:四环素粗碱加草酸酸化脱色得到酸化液,调节pH至4.0,得四环素碱成品;
5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;
6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸钠处理得盐酸四环素。
以上所述的具体实施方式,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,所应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施方式而已,并不用于限定本发明的保护范围,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸四环素的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:
1)、发酵液的制备:将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天,直到孢子成熟,然后将制备的孢子转至种子罐培养,种子罐培养完毕后转为发酵培养;
2)、发酵液的酸化:加入草酸进行酸化处理,然后过滤得到酸化滤液;
3)、四环素粗碱的制备:调节酸化滤液的pH为9.0,加入氯化钙沉淀得到钙盐沉淀物,钙盐沉淀物调节pH为4.6-4.8,得四环素粗碱;
4)、四环素碱成品的制备:四环素粗碱加草酸酸化脱色得到酸化液,调节pH至4.0,得四环素碱成品;
5)、四环素盐酸盐的制备:将四环素碱成品投入到丁醇溶液中,加盐酸过滤、升温结晶得到四环素盐酸盐;
6)、盐酸四环素的制备:将四环素盐酸盐用碳酸盐处理得盐酸四环素。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸四环素的合成工艺,其特征在于,所述孢子培养基由以下成分组成:麸皮3.0%-3.8%,硫酸镁0.1%-0.3%,磷酸二氢钾0.2%-0.4%,琼脂2.4%-3.2%,余量为水。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸四环素的合成工艺,其特征在于,所述种子罐中设置有培养基,培养基由以下成分组成:玉米淀粉3.0%-5.0%,花生饼粉1%-3%,黄豆饼粉1%-3%,酵母粉1%-2%,碳酸钙0.2%-0.5%,硫酸铵0.2%-0.6%,磷酸二氢钾0.2%-0.4%,淀粉酶0.03%-0.05%,消泡剂0.2%-0.4%,余量为水。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸四环素的合成工艺,其特征在于,所述发酵培养的条件为:温度为25℃-30℃,压力为0.02Mpa-0.05Mpa,pH为5.6-6.2,发酵时间大于72小时。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸四环素的合成工艺,其特征在于,步骤6)所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸氢钠。
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