CN105861609A

CN105861609A - 一种四环素的合成方法

Info

Publication number: CN105861609A
Application number: CN201610413243.7A
Authority: CN
Inventors: 蒲鸿涛; 廖成斌; 卢朝成; 唐小洪
Original assignee: Chengdu Zhongmu Biological Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Zhongmu Biological Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-14
Filing date: 2016-06-14
Publication date: 2016-08-17

Abstract

本发明公开了一种四环素的合成方法，包括以下步骤：1）、发酵液的制备：将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天，然后将制备的孢子转至种子罐培养，种子罐培养完毕后转为发酵培养；2）、发酵液的酸化；3）、发酵液的分离纯化：采用板框对酸化滤液进行过滤处理，过滤后的滤液用122离子交换树脂进行脱色，直至滤液透光度≥90%后进入结晶罐结晶，再进行离心分离，直至分离后湿晶体含水量按质量百分浓度计达20%，将离心得到的湿晶体进行干燥，最后得到含水量按质量百分浓度计≤10%的干粉。本发明所述的合成工艺的步骤少，反应条件温和，容易实现四环素的工业化生产，为四环素的生产提供了一个新的思路。

Description

一种四环素的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种四环素的合成方法。

背景技术

四环素为黄色结晶，无气味。味苦。易吸湿。遇光色渐变深。易溶于水，于甲醇。乙醇，不溶于乙醚，羟类。它是从放线菌金色链丛菌（Streptomycesaureofaciens）的培养液中离出来的抗菌物质，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过行病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，对结核菌、变形菌等则无效。

四环素为第一代四环素类抗生素，其具有广谱抗菌特点，可抵抗如革兰氏阴性和革兰氏阳性菌、衣原体、支原体和原生物类寄生虫等多种微生物。另外对很多青霉素敏感的人群，可以用四环素类抗生素作为替代品治疗某些疾病。由于其造价不高，广泛应用于对人类和动物感染的治疗。

现有的四环素的合成工艺过程复杂，不利于大规模的工业生产。

发明内容

本发明所的目的在于提供一种四环素的合成方法，解决现有的四环素的合成工艺过程复杂的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种四环素的合成方法，包括以下步骤：

1）、发酵液的制备：将金色链霉菌孢子接种到孢子培养基上培养5天，直到孢子成熟，然后将制备的孢子转至种子罐培养，种子罐培养完毕后转为发酵培养；

2）、发酵液的酸化：加入草酸进行酸化处理，然后过滤得到酸化滤液；

3）、发酵液的分离纯化：采用板框对酸化滤液进行过滤处理，过滤后的滤液用122离子交换树脂进行脱色，直至滤液透光度≥90%后进入结晶罐结晶，在结晶罐内温度为8℃-10℃下，用氨水将脱色后的滤液pH值调至4.4-4.8，然后保温50min-60min，再进行离心分离，直至分离后湿晶体含水量按质量百分浓度计达20%，将离心得到的湿晶体采用气流干燥方式进行干燥，保持进风温度为100℃-160℃，最后得到含水量按质量百分浓度计≤10%的干粉，所得干粉为四环素粉。

本发明所述的合成工艺的步骤少，反应条件温和，容易实现盐酸四环素的工业化生产，为盐酸四环素的生产提供了一个新的思路。

进一步地，孢子培养基由以下成分组成：麸皮3.0%-3.8%，硫酸镁0.1%-0.3%，磷酸二氢钾0.2%-0.4%，琼脂2.4%-3.2%，余量为水。

进一步地，种子罐中设置有培养基，培养基由以下成分组成：玉米淀粉3.0%-5.0%，花生饼粉1%-3%，黄豆饼粉1%-3%，酵母粉1%-2%，碳酸钙0.2%-0.5%，硫酸铵0.2%-0.6%，磷酸二氢钾0.2%-0.4%，淀粉酶0.03%-0.05%，消泡剂0.2%-0.4%，余量为水。

进一步地，发酵培养的条件为：温度为25℃-30℃，压力为0.02Mpa-0.05Mpa，pH为5.6-6.2，发酵时间大于72小时。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

本发明所述的合成工艺的步骤少，反应条件温和，容易实现四环素的工业化生产，为四环素的生产提供了一个新的思路。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1：

一种四环素的合成方法，包括以下步骤：

所述孢子培养基由以下成分组成：麸皮3.0%，硫酸镁0.1%，磷酸二氢钾0.2%，琼脂2.4%，余量为水；

所述种子罐中设置有培养基，培养基由以下成分组成：玉米淀粉3.0%，花生饼粉1%，黄豆饼粉1%，酵母粉1%，碳酸钙0.2%，硫酸铵0.2%，磷酸二氢钾0.2%，淀粉酶0.03%，消泡剂0.2%，余量为水；

所述发酵培养的条件为：温度为25℃，压力为0.02Mpa，pH为5.6，发酵时间为80小时；

3）、发酵液的分离纯化：采用板框对酸化滤液进行过滤处理，过滤后的滤液用122离子交换树脂进行脱色，直至滤液透光度为90%后进入结晶罐结晶，在结晶罐内温度为8℃下，用氨水将脱色后的滤液pH值调至4.4，然后保温50min，再进行离心分离，直至分离后湿晶体含水量按质量百分浓度计达20%，将离心得到的湿晶体采用气流干燥方式进行干燥，保持进风温度为100℃，最后得到含水量按质量百分浓度计为9%的干粉，所得干粉为四环素粉。

实施例2：

一种四环素的合成方法，包括以下步骤：

所述孢子培养基由以下成分组成：麸皮3.8%，硫酸镁0.3%，磷酸二氢钾0.4%，琼脂3.2%，余量为水；

所述种子罐中设置有培养基，培养基由以下成分组成：玉米淀粉5.0%，花生饼粉3%，黄豆饼粉3%，酵母粉2%，碳酸钙0.5%，硫酸铵0.6%，磷酸二氢钾0.4%，淀粉酶0.05%，消泡剂0.4%，余量为水；

所述发酵培养的条件为：温度为30℃，压力为0.05Mpa，pH为6.2，发酵时间为72小时；

3）、发酵液的分离纯化：采用板框对酸化滤液进行过滤处理，过滤后的滤液用122离子交换树脂进行脱色，直至滤液透光度为92%后进入结晶罐结晶，在结晶罐内温度为10℃下，用氨水将脱色后的滤液pH值调至4.8，然后保温50min-60min，再进行离心分离，直至分离后湿晶体含水量按质量百分浓度计达20%，将离心得到的湿晶体采用气流干燥方式进行干燥，保持进风温度为160℃，最后得到含水量按质量百分浓度计为9%的干粉，所得干粉为四环素粉。

实施例3：

一种四环素的合成方法，包括以下步骤：

所述孢子培养基由以下成分组成：麸皮3.3%，硫酸镁0.2%，磷酸二氢钾0.3%，琼脂2.8%，余量为水；

所述种子罐中设置有培养基，培养基由以下成分组成：玉米淀粉4.0%，花生饼粉2%，黄豆饼粉2%，酵母粉1.5%，碳酸钙0.4%，硫酸铵0.3%，磷酸二氢钾0.3%，淀粉酶0.04%，消泡剂0.3%，余量为水；

所述发酵培养的条件为：温度为28℃，压力为0.03Mpa，pH为5.8，发酵时间为72小时；

3）、发酵液的分离纯化：采用板框对酸化滤液进行过滤处理，过滤后的滤液用122离子交换树脂进行脱色，直至滤液透光度为90%后进入结晶罐结晶，在结晶罐内温度为9℃下，用氨水将脱色后的滤液pH值调至4.6，然后保温550min，再进行离心分离，直至分离后湿晶体含水量按质量百分浓度计达20%，将离心得到的湿晶体采用气流干燥方式进行干燥，保持进风温度为120℃，最后得到含水量按质量百分浓度计为9%的干粉，所得干粉为四环素粉。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种四环素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种四环素的合成方法，其特征在于，所述孢子培养基由以下成分组成：麸皮3.0%-3.8%，硫酸镁0.1%-0.3%，磷酸二氢钾0.2%-0.4%，琼脂2.4%-3.2%，余量为水。

3.根据权利要求1所述的一种四环素的合成方法，其特征在于，所述种子罐中设置有培养基，培养基由以下成分组成：玉米淀粉3.0%-5.0%，花生饼粉1%-3%，黄豆饼粉1%-3%，酵母粉1%-2%，碳酸钙0.2%-0.5%，硫酸铵0.2%-0.6%，磷酸二氢钾0.2%-0.4%，淀粉酶0.03%-0.05%，消泡剂0.2%-0.4%，余量为水。

4.根据权利要求1所述的一种四环素的合成方法，其特征在于，所述发酵培养的条件为：温度为25℃-30℃，压力为0.02Mpa-0.05Mpa，pH为5.6-6.2，发酵时间大于72小时。