CN108191692A - 一种四环素类抗生素的分离提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四环素类抗生素的分离提纯方法，具体包括以下步骤：原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；将硅胶粉加入到结晶母液中进行吸附；之后经粗提和精制回收了绝大部分结晶母液中的四环素类抗生素，提高了提纯和生产率，增加了额外的收益，也解决了抗生素类废液排放的污染问题；浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液可进一步的进行蒸馏回收溶剂重复利用，同时所用的制备柱填料也可以通入极性溶剂进行重生，大大的节省资源，余下的杂质吸附在硅胶上，使得废水固化，解决了沉重的环保负担。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种四环素类抗生素的分离提纯方法。
背景技术
四环素类抗生素(Tetracyclines)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素(chlortetracycline)、四环素类抗生素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)及半合成衍生物甲烯四环素类抗生素、强力霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架，分子中含有酚羟基、烯醇式羟基(显弱酸性)以及含有二甲胺基结构(显弱碱性)，为两性化合物，等电点为pH4.6～4.8。在等电点附近溶解度较低，约0.5-1.2‰。该类抗生素均为经过微生物发酵得到次级代谢产物。其提取分离的工艺通常为从发酵液中经过草酸酸化、板框过滤或其它固液分离方式，如离心、真空转鼓等去除固体，然后采用硫酸锌、黄血盐吸附蛋白或采用122大孔阳离子树脂脱蛋白、脱色，再经等电结晶获得四环素碱。
分离出四环素碱后的结晶母液因为含盐量高(草酸铵1.0-1.6％)、氨氮含量高、同时母液中还含有相当高浓度的四环类抗生素，不仅浪费了产品，而且对微生物有强烈杀灭作用，无法进行生化处理，而且，生产四环类抗生素厂家的废水量很大(通常废水体积为发酵液体积的2.5-4倍)，给生产厂家带来沉重的环保负担。采用传统方法几乎无法有效从母液中回收处理四环类抗生素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四环素类抗生素的分离提纯方法，
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种四环素类抗生素的分离提纯方法，具体包括以下步骤：
S1、原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；
S2、将结晶母液通入搅拌釜中，边搅拌边加入硅胶粉，加入完毕后继续搅拌，使得母液中的成分完全吸附在硅胶上，搅拌完毕后静置，除去上清液，取出硅胶吸附物，放入真空干燥箱中干燥，干燥后取出放入球磨机中研磨过筛即得到硅胶吸附粉；
S3、粗提：在粗提柱中填充粗提填料，填充后通入溶剂活化填料，接着将硅胶吸附粉加入到粗提柱中，通入粗提流动相，得到粗提取液；
S4、精制：
精制柱与液相色谱仪连接，在精制柱中填充精制填料，填充通入溶剂活化填料，接着将粗提取液吸取到精制柱中，设置液相色谱条件进行洗脱，洗脱液收集在接收瓶中，洗脱完毕后，混合含四环素类抗生素的洗脱液进行浓缩即回收得到了四环素类抗生素，浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液进行蒸馏回收溶剂重复利用。
进一步，步骤S2所述的硅胶粉的粒度为125-250μm，孔径为20-30A°，比表面积600-800㎡/g。
进一步，步骤S2所述的加入硅胶粉的加入速度为100g/min，硅胶粉的加入量为结晶母液的10-15％。
进一步，步骤S3所述的粗提填料为粒径为300-1180um、孔径为450A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶，填充高度为10-17cm，粗提柱的直径为10-15cm。
进一步，步骤S3所述的通入溶剂活化步骤为分别以80-100ml/min的速度依次通入4L水和4L 80％的乙醇溶液进行活化。
进一步，步骤S3所述的粗提流动相为80％的乙醇水溶液，通入速度为80-100ml/min，通入时间为20-30min。
进一步，步骤S4所述的精制填料为粒径为20-50um、孔径为250A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶，填充高度为100-150cm，精制柱的直径为25-40cm。
进一步，步骤S4所述的通入溶剂活化步骤为分别以100-150ml/min的速度依次通入5L水和5L 80％的乙醇溶液进行活化。
进一步，步骤S4所述的粗提取液吸取的速度为1-1.5ml/min。
进一步，步骤S4所述的液相色谱条件为波长为210-280nm,柱温为30℃，流动相为以10mmol的磷酸二氢钠水溶液：20mmol的辛烷磺酸钠水溶液＝1:2为水相，以80％的乙醇溶液为有机相，按照以下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | 水相(ml/min) | 有机相(ml/min) |
| 0 | 45 | 5 |
| 20 | 45 | 5 |
| 30 | 80 | 20 |
| 100 | 50 | 100 |
| 130 | 50 | 100 |
| 200 | 30 | 60 |
| 230 | 10 | 90 |
| 280 | 10 | 90 |
所述的接收瓶体积为0.5-3L。
本发明的有益效果：
本发明的提供的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，在四环类抗生素生产工艺在现有技术基础上，增加了结晶母液的回收处理方法，回收了绝大部分结晶母液中的四环素类抗生素，提高了提纯和生产率，增加了额外的收益，也解决了抗生素类废液排放的污染问题；浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液可进一步的进行蒸馏回收溶剂重复利用，同时所用的制备柱填料也可以通入极性溶剂进行重生，大大的节省资源，余下的杂质吸附在硅胶上，使得废水固化，解决了沉重的环保负担。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种四环素类抗生素的分离提纯方法，具体包括以下步骤：
S1、原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；
S2、将结晶母液通入搅拌釜中，边搅拌边加入粒度为125μm、孔径为20A°、比表面积600㎡/g硅胶粉，加入速度为100g/min，硅胶粉的加入量为结晶母液的10％，加入完毕后继续搅拌20min，使得母液中的成分完全吸附在硅胶上，搅拌完毕后静置1h，除去上清液，取出硅胶吸附物，放入真空干燥箱中，在真空度为-0.1MPa，温度为46℃的条件下干燥24h，干燥后取出放入球磨机中研磨过40目筛即得到硅胶吸附粉；
S3、粗提：在粗提柱中填充粒径为500um、孔径为450A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，粗提柱的直径为10cm，填充高度为10cm，填充后分别以80ml/min的速度依次通入4L水和4L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将硅胶吸附粉加入到粗提柱中，以10ml/min的速度通入80％的乙醇水溶液，得到粗提取液；
S4、精制：
精制柱与液相色谱仪连接，在精制柱中填充粒径为20um、孔径为250A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，精制柱的直径为25cm，填充高度为100cm，填充后分别以100ml/min的速度依次通入5L水和5L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将粗提取液以1ml/min的速度吸取到精制柱中，精制的色谱条件为：波长为210-280nm,柱温为30℃，流动相为10mmol的磷酸二氢钠水溶液：20mmol的辛烷磺酸钠水溶液＝1:2为水相，以80％的乙醇溶液为有机相，按照以下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | 水相(ml/min) | 有机相(ml/min) |
| 0 | 45 | 5 |
| 20 | 45 | 5 |
| 30 | 80 | 20 |
| 100 | 50 | 100 |
| 130 | 50 | 100 |
| 200 | 30 | 60 |
| 230 | 10 | 90 |
| 280 | 10 | 90 |
以1L的接收瓶分别连续收集洗脱液，洗脱完毕后，分别检测每瓶中四环素类抗生素的纯度，混合含四环素类抗生素的洗脱液进行浓缩即回收得到了四环素类抗生素浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液可进一步的进行蒸馏回收溶剂重复利用，同时所用的制备柱填料也可以通入极性溶剂进行重生，大大的节省资源，余下的杂质吸附在硅胶上，使得废水固化，解决了沉重的环保负担。
实施例2
一种四环素类抗生素的分离提纯方法，具体包括以下步骤：
S1、原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；
S2、将结晶母液通入搅拌釜中，边搅拌边加入粒度为250μm、孔径为30A°、比表面积800㎡/g硅胶粉，加入速度为100g/min，硅胶粉的加入量为结晶母液的15％，加入完毕后继续搅拌30min，使得母液中的成分完全吸附在硅胶上，搅拌完毕后静置1.5h，除去上清液，取出硅胶吸附物，放入真空干燥箱中，在真空度为0.5MPa，温度为50℃的条件下干燥30h，干燥后取出放入球磨机中研磨过40目筛即得到硅胶吸附粉；
S3、粗提：在粗提柱中填充粒径为1180um、孔径为450A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，粗提柱的直径为15cm，填充高度为17cm，填充后分别以100ml/min的速度依次通入4L水和4L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将硅胶吸附粉加入到粗提柱中，以15ml/min的速度通入80％的乙醇水溶液，得到粗提取液；
S4、精制：
精制柱与液相色谱仪连接，在精制柱中填充粒径为50um、孔径为250A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，精制柱的直径为40cm，填充高度为150cm，填充后分别以100ml/min的速度依次通入5L水和5L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将粗提取液以1ml/min的速度吸取到精制柱中，精制的色谱条件为：波长为210-280nm,柱温为30℃，流动相为10mmol的磷酸二氢钠水溶液：20mmol的辛烷磺酸钠水溶液＝1:2为水相，以80％的乙醇溶液为有机相，按照以下梯度进行洗脱：
以1L的接收瓶分别连续收集洗脱液，洗脱完毕后，分别检测每瓶中四环素类抗生素的纯度，混合含四环素类抗生素的洗脱液进行浓缩即回收得到了四环素类抗生素浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液可进一步的进行蒸馏回收溶剂重复利用，同时所用的制备柱填料也可以通入极性溶剂进行重生，大大的节省资源，余下的杂质吸附在硅胶上，使得废水固化，解决了沉重的环保负担。
实施例3
一种四环素类抗生素的分离提纯方法，具体包括以下步骤：
S1、原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；
S2、将结晶母液通入搅拌釜中，边搅拌边加入粒度为200μm、孔径为25A°、比表面积700㎡/g硅胶粉，加入速度为100g/min，硅胶粉的加入量为结晶母液的12％，加入完毕后继续搅拌25min，使得母液中的成分完全吸附在硅胶上，搅拌完毕后静置1.5h，除去上清液，取出硅胶吸附物，放入真空干燥箱中，在真空度为0.1MPa，温度为48℃的条件下干燥26h，干燥后取出放入球磨机中研磨过40目筛即得到硅胶吸附粉；
S3、粗提：在粗提柱中填充粒径为600um、孔径为450A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，粗提柱的直径为12cm，填充高度为15cm，填充后分别以90ml/min的速度依次通入4L水和4L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将硅胶吸附粉加入到粗提柱中，以12ml/min的速度通入80％的乙醇水溶液，得到粗提取液；
S4、精制：
精制柱与液相色谱仪连接，在精制柱中填充粒径为30um、孔径为250A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶填料，精制柱的直径为30cm，填充高度为120cm，填充后分别以100ml/min的速度依次通入5L水和5L 80％的乙醇溶液活化填料，接着将粗提取液以1ml/min的速度吸取到精制柱中，精制的色谱条件为：波长为210-280nm,柱温为30℃，流动相为10mmol的磷酸二氢钠水溶液：20mmol的辛烷磺酸钠水溶液＝1:2为水相，以80％的乙醇溶液为有机相，按照以下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | 水相(ml/min) | 有机相(ml/min) |
| 0 | 45 | 5 |
| 20 | 45 | 5 |
| 30 | 80 | 20 |
| 100 | 50 | 100 |
| 130 | 50 | 100 |
| 200 | 30 | 60 |
| 230 | 10 | 90 |
| 280 | 10 | 90 |
以1L的接收瓶分别连续收集洗脱液，洗脱完毕后，分别检测每瓶中四环素类抗生素的纯度，混合含四环素类抗生素的洗脱液进行浓缩即回收得到了四环素类抗生素浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液可进一步的进行蒸馏回收溶剂重复利用，同时所用的制备柱填料也可以通入极性溶剂进行重生，大大的节省资源，余下的杂质吸附在硅胶上，使得废水固化，解决了沉重的环保负担。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
S1、原料经微生物发酵、酸化、纯化、脱色后得到的纯化滤液结晶后得到四环素类抗生素，留下结晶母液；
S2、将结晶母液通入搅拌釜中，边搅拌边加入硅胶粉，加入完毕后继续搅拌，使得母液中的成分完全吸附在硅胶上，搅拌完毕后静置，除去上清液，取出硅胶吸附物，放入真空干燥箱中干燥，干燥后取出放入球磨机中研磨过筛即得到硅胶吸附粉；
S3、粗提：在粗提柱中填充粗提填料，填充后通入溶剂活化填料，接着将硅胶吸附粉加入到粗提柱中，通入粗提流动相，得到粗提取液；
S4、精制：
精制柱与液相色谱仪连接，在精制柱中填充精制填料，填充通入溶剂活化填料，接着将粗提取液吸取到精制柱中，设置液相色谱条件进行洗脱，洗脱液收集在接收瓶中，洗脱完毕后，混合含四环素类抗生素的洗脱液进行浓缩即回收得到了四环素类抗生素，浓缩蒸发后的废液和其他洗脱液进行蒸馏回收溶剂重复利用。
2.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S2所述的硅胶粉的粒度为125-250μm，孔径为20-30A°，比表面积600-800㎡/g。
3.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S2所述的加入硅胶粉的加入速度为100g/min，硅胶粉的加入量为结晶母液的10-15％。
4.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S3所述的粗提填料为粒径为300-1180um、孔径为450A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶，填充高度为10-17cm，粗提柱的直径为10-15cm。
5.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S3所述的通入溶剂活化步骤为分别以80-100ml/min的速度依次通入4L水和4L 80％的乙醇溶液进行活化。
6.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S3所述的粗提流动相为80％的乙醇水溶液，通入速度为80-100ml/min，通入时间为20-30min。
7.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S4所述的精制填料为粒径为20-50um、孔径为250A°的苯乙烯-二乙烯基苯硅胶，填充高度为100-150cm，精制柱的直径为25-40cm。
8.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S4所述的通入溶剂活化步骤为分别以100-150ml/min的速度依次通入5L水和5L 80％的乙醇溶液进行活化。
9.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S4所述的粗提取液吸取的速度为1-1.5ml/min。
10.根据权利要求1所述的一种四环素类抗生素的分离提纯方法，其特征在于：步骤S4所述的液相色谱条件为波长为210-280nm,柱温为30℃，流动相为以10mmol的磷酸二氢钠水溶液：20mmol的辛烷磺酸钠水溶液＝1:2为水相，以80％的乙醇溶液为有机相，按照以下梯度进行洗脱：
所述的接收瓶体积为0.5-3L。
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