SU579901A3 - Способ получени 7-( - -аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина) - Google Patents

Способ получени 7-( - -аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина)

Info

Publication number
SU579901A3
SU579901A3 SU7201823277A SU1823277A SU579901A3 SU 579901 A3 SU579901 A3 SU 579901A3 SU 7201823277 A SU7201823277 A SU 7201823277A SU 1823277 A SU1823277 A SU 1823277A SU 579901 A3 SU579901 A3 SU 579901A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
enzyme
solution
cells
reaction
cephalexin
Prior art date
Application number
SU7201823277A
Other languages
English (en)
Inventor
Фудзии Тадасира
Мацумото Кунио
Сибуйя Юзо
Ханамицу Казуми
Ямагути Цутому
Ватанабе Тецуо
Абе Дзинносуке
Original Assignee
Тойе Езо Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тойе Езо Кабусики Кайся (Фирма) filed Critical Тойе Езо Кабусики Кайся (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU579901A3 publication Critical patent/SU579901A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P35/00Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/04Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215Microorganisms
    • Y10S435/822Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/824Achromobacter
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215Microorganisms
    • Y10S435/822Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/829Alcaligenes
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215Microorganisms
    • Y10S435/822Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/832Bacillus
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215Microorganisms
    • Y10S435/822Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/85Flavobacterium

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Картофельный агар (, 5 дней). Рос хороший,колонии мопочно-бепого цвета с гладкой и м гкой поверхностью; выпуклые на возвышении, цвет среды не измен етс . Лакмусовое молоко пептонизирует. Нитраты не восстанавливает. Реакции  денитрировани  отрицательна . Индол образует слабо, образование гидросупьфата положительно . Гидролизует крахмал.. Сильно усваивает цитрат. Усваивает нитраты и соли аммони . Пигмента не образует. рН роста 5-9, оптимальный рН роста 7-8. Оптимальна  температура роста 24-З Услови  аэробные. Штамм Achramobacie В-4О2-2 депонирован в нвстигуте микробиопогической промышпенности , агенства науки и техники, TEIRM-P № 1095. Штамм был также депонирован в отделе сельского хоз йства научно-исследоватепьс кой спужбы сельского хоз йства под номеромЫРкЬ В-5393. Эти штаммы микроорганизмов или их. ферментные препараты обладают специфической активностью к цефапексину , а также способствуют количественному получению цефалексина нз 7.АДиК и Д-феннлглицина, Ацилируюиие ферменты, вырабатываемые микроорганизмами , получают аэробны кульгивировакием в питательной ср&де, содержащей органический ;-1ЛИ неорганическ источник азота, например пептон, м сной экстракт, кукурузный зксгоакт, дрожжевой экстракт, сухие , соевый бепкавый гидроЕизат, нитраты, соли аммони , источ.никн углерода, например, мелассу, глюкозу , гидропизат крахмала и неорганические соли, а также друпю подходшдке в.ажкые вещества дл  стимул ции роста при 2035С в течен;ие 12-48 ч. При промышленном получении примен ю погружное культивирование в аэробных усп ви х. Дл  ферментативных реакций использую ферментные препараты, микробные культуры , а та.кже кагивные бактериальные кпетки . сэбраннь;.е после культивировани , ипи их суспензии. Можно примен ть микробные клетки, обработанные химическим или физическим путем, например клетки, высушерп-1ые ацетоном , метбналом, или зганопом, клетки, высушенные посредством аиофильной сушки клетки измельченные или обработанные ультразвуком,  изагы клеток, получаемые обработкой буферными растворами или хло ристым цетилпиридилием, очищенные ферменты , полученные известными способами разделени  и очистки, например высаливанием , осадитепьным фракционированием, ди пизом, абсорбнионной хроматографией , ионообменной хроматографией или фильтрованием через гель измельченных клеток или клеточных  изатов, и твердые ферментные препараты игш ферменты в нерастворимом состо нии, полученные абсорбцией аципирующего фермента или микроорганизмов , которые его вырабатьюают, на инертном носителе, неактивном, или субстрата и не активирующем указанную активность аци- лирующего фермента, причем должна поддерживатьс  ацилирующа  активность ферменга . Процесс ацилировани  может обычно предшествовать реакции 7-АДЦК и фенипглицина или его производного в присутствии аципирующих ферментных препаратов. Примен ют свободную 7-АДЦК концентрацией О,1 20 МГУмл, предпочтительно 2-5 мг/мл, Д-фенилгпицин не  вл етс  субстратом в виде свободной кислоты, и поэтому можно при.мен ть его активные производные, например амид или эфир низшего спирта, предпочтитепько метиловый эфир. Производные фенилглицина примен ют в количестве, составл ющем 2-20-кратный мол рный избыток по отношению к 7-АДЦК,однако это мол рное соотношение можно измен ть в зависимости от концентрации 7-АДЦК в реакционной смеси , причем более предпочтительна примен ть 6-10-кратный мол рный избыток. Температура реакции может быть приспособлена к оптимальным услови м. Обычно она составл ег 20-45 С, предпочтительно 30-37°С. Можно использовать неподвижную культуру, а также Екзбйлтываемую или перемешиваемую культуру. Значение рН реакционной смеси поддерживаетс  в интервалах 5,5-7,5, оптимально 6,0-6,5. Bpeivra реакции может варьировать в зависимости от условий реакЦ .НК, обычно оно 0,5-3 ч, и реакцию можно завершать при достижении получени  наибольолего копйчества цефаиексина. При проведении ацилировааи  на твердых ферментных препаратах сначала ацилирующий фермент ипк микроорганизм, которые его вырабатывают,, абсорбируют на носителе. В случае эндофермента на носитепе абсорбируют нативные микробные клетки, собранные  зкультуры микроорганизмов, вырабатывающих ферменты, или из клеток микроорганизмов , вь сушенных ацетоном или этанолом. Можно также абсорбировать на носителе раствор ацилирующего фермента, экстрагированного из микробных клеток. Носители, примен емые в чпредлагаемом способе, подбирают, учитыва  их свойства, а именно:абсорбировать фермент и микробные клетки, не инактивировать активность аципирующего фермента (они не допжны удал ть абсорбированный фермент или микр ные кпетки посредством промывани ).Носитель должен быть инертным дл  каждого субстрата и не должен абсорбировать полученный цефалексин. При абсорбировании водных растворов ферментов в качестве но сителей примен ютс  активированна  окись алюмини , диатомова  земп , глина кислог характера, активированна  глина, каолин, фосфат кальци , оксиацетат и т. п. Дл  абсорбироваки  микробных клеток преимущест венно примен ют КМ-целлюлсзу, КМ-сефадекс , ДЭАЭ-целлюпозу, ТЭАЭ-целлюлозу, диатомовую землю и т. п. Контролируют наличие стойкого рН ацилирующего фермента или абсорбировани  фермента на носителе. Абсорбцию можно осуществл ть периодически или в колонках. Абсорбцию в колонках рекоме 1дуют дл  непрерывного ферментативного процесса. Количество носител  можно варьировать в зависимости от количества микробных клеток , ферментативной способности фермента или абсорбционной способности носител . При абсорбции периодического типа количество Еюсител  может составл ть 5-20кратный избыток (по объему) от нативных клеток. Дл  абсорбции в колонках последнюю ,.заполненную носителем, смачивают водой или буферным раствором, значение р которого соответствует оптимальной величи не дл  фермента, пропускают через нее кул туралькый бульон или ферментный раствор. Затем указанную колонку промывают водой или буферным раствором. В результате образуетс  твердый ферментный препарат колоночного типа. При абсорбировании микробных клеток на носйТел к суспензии микробных клеток в воде присоедин етс  носитель, что может оказывать вли ние на рН, так как абсорбци  в сильной степени зависит от ионной сипы. Носитель, абсорбирующий ацилирующий фермент или микробные кпетки, а именно твердый ферментный препарат, может обладать нежелательной способностью ухудщать или тер ть свою активность, если он становитс  слишком сухим, поэтому его еледует поддерживать во влажном состо нии. Далее 7-АД1ДК вступает в реакцию с фенилглицином или его производным в присутствии твердого ферментного препарата . Концентраци  7-АДЦК составл ет 0,1-2% (по весу и объему), предпочтитель но, 0,2-1% (по весу и объему), а концентраци  фенилглицина или его производного должна в 2-10 раз превышать мол рное количество 7-АДЦК. Реакцию ацилировани  провод т при оптимальном значении рН и при температуре активности ферментаЛ-еакцию осуществл ют пропусканием через колонну твердого ферментного препарата, а непрерывную операцию осуществл ют непрерывным добавлением субстрата. Если субстраты обнаруживаютс  в вытекающем потоке, то скорость этого потока уменьшают или рециркулируют пропусканием его снова через колонну . При уменьшении или потере активности фермента операцию прекращают. Полученный таким образом цефалексин въщел ют известными способами. Например, реакционную смесь пропускают через анионообменную смолу или активированный уголь, элюируют водным раствором кислоты или смесью органического растворител  и воды, после чего концентрируют вытекающий поток , содержащий цефалексин, дл  осаждени  изоэлектрическим способом. Можно также подкисл ть реакционную смесь до рН 1 добавлением трифторуксусной кислоты, после чего полученную смесь экстрагируют органическим растворителем, например метилизобутилкетоном , что приводит к изоэлектрическому осаждению после растворени  в подкисленной воде. Реакционную смесь можно обрабатывать анионообменной смолой в присутствии органического растворител , не смешивающегос  с водой, и концентрировать посредством лиофильной сушки водный слой с целью вьщелени  цефалексина в виде свободной кислоты. Определ ют цефалексин следующим образом . Испытуемый раствор, содержащий цефалексин , подвергают микробиологическому анализу по бумажно-дисковому или чашечному методу с применением штамма микроорганизма subt4 s PCl-219 в течение 16 ч при 37°С. Измер ют полученную зону ингибировани  и подсчитывают силу действи  цефалексина с использованием стандартной кривой дл  цефалексина. Пример 1. 10О мл водной среды (рН 7,0), содержащей,%: глюкоза 3, дрожжевой экстракт 1, К2НРО О,1,,,0 0,05, КС1 0,5 иТе50,О,001, .стерилизуют при 2О мин. Среду заражают штаммом Achh omobaciev B-402-2NRRL В-5393 ипри возвратно-поступательном взбалтьшании культивируют при 26°С 72ч. Довод т рН культивируемой среды до 6,5 и к ней добавл ют 100 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 6,5), содержащего 2 мг/мл 7-АДЦК и 20 мг/мл хлоргидрата метилового эфира Д-фенилглици- на, после чего провод т ферментацию при 37° С в течение 3 ч. Выход цефалексина в реакционном фильтрате 10О%. Указанный фппьграт нанос т на ппасгинку из сипикагеп  д/ш тонкослойной хроматографии, сочержащую флуоресцентное фещество и про вл ют системой растворите 7ей -н-бутанол: уксусна  кнсаота: вода (3:1:1). П р и м е р 2. 1,3 п среды (рН 7,0), содержащей %: гпюкоза 3, дролсжевой экстракт 1, К,НРО 0,1,ЛЛЙ50|-7Н20 О,О5, КС1 0,03 (iTIpSaO.OOl, стерилизуют при Б течсНие 20 мин, раздел ют в асептических усгювн х на порции по 10О мл, помещают в мерную копбу емкостью 500 мп, заражают и.ггамм-ом Achi owoboicte В -4О2-2 н культивируют при возвратно-постуаагепьн ом всзбаг( гывании при 26 С в течение 72 ч. 1 /т культивируемого бупьона центри фугируют, и полученные таким образом впа ьые Нг.пнвкые кпетки промьшают дважды физиологическим сопезым раствором, после чего суспендируют Б 1,2 л и 0,1 М фосфатного буферного раствора (рН 6,5). К попучеьпой суспензии цобав  ют 4ОО мгт водного раствора, содерл ашего 5 мг/мл 7-АДЦ и 50 мг/мп хпорги рата метилового эфира Д-фен агаацина, и смесь выдерживают при 37 С в течение 2 ч. Выход цефалекс-кна в реакционной смеси 9S.3%. Л р и м е р 3, 500 мг клеток штамма ИТ DO р га HR 3N а А с ,h i-O i-rt о Ьа с i s i В-4 О 2- 2. NTJRL в виде порошка, высушенног;т ШГ:гэиэм, сусгюидизуют в 100 мп 0.1 Л si crr-BDprj фосфлп ог-э буфера (рН 6,5 К ::);i} U::iH;i:i cy:;iTOHSL;u цз6;,1лл ют 50 мл зоапогэ n:jcrbopa 7-ЛД1.;Г(4 мг/мл) и 5О ;-,;. :одн::го раствора мегйпового эфира Д-чj} м нIГ lиднкa (20 мг/мп). После выдерживс .ни  при 37С 3 геч.егп е 2 ч реакционную смесь центрифугируют с образованием вецлнегосло жи костк/сопержащего 12вО/ цбф-пехси а с числом аи гпгровак11  80,3%. У.каза,)-ный верхний слой жидкости загру жают Б колонну, заполненную анионообменной сноаай Довекс 2;пос,че промывани  водой дспзод т рК 40О мл выпускаемого растйора до 8,0 и сноза загружают в коггонпу , заполн.энную анионообме чной смолой Довсм с 2, эпюируют 0,15 мопь уксусной к)Слось;. ГСаждую фракцию (п ; имерно 15 мл оце и II ва 1О т г онк осг; ойк ой хр ома т огр афией, собиразот фракции, содержащие цефлпексин, и получают 4.9О мг порошка цефапексина, BijicysiiGtiHoro лиофильной сушкой. Чистота поро1.ка оО%, определ етс  анализом, проведеннл-тм с использованием метода ультрафкопетовой спекг.роскопии. Этот высушенный JCipDUiOK подвергают очистке изоэлектрическим осаждением и получают 294 мг белого порошка (выход QO%, чист та 9 8%, общи и выход 88%). П р и м е р 4. 20 л водной среды (рН 7,0), содержащей, %: гпюкоза 3, дрожжевой экстракт 1, KHjPO 0,l,MgSO -7H20 0,05, KCl О,О5 иТеЗО 0,ОО1 ввод т в ферментер емкостью ЗО л, стери/шзуют при 20 мин. Попученный раствор заражают 40О мл культуры штамма микроорганизма Achromobacier В-402-2 NRRU В-5393 СРЕТгМ-Р № 1095),предварительно культивированной в такой же среде, и ультивируют в аэробных услови х при аэации со скоростью 20 л/мин, перемешива  о скоростью ЗОО об/мин при 2бС в теение 72 ч. После ферментации бактериальые клетки собирают центрифугированием, промывают дваншы физиологическим солеым раствором и получают 170 г увлажненых нативных клеток. 3 г полученных нативных клеток суспендируют в 1ОО МП 0,1 М раст,вора ацетатного буфера (рН 6,0). Полученную суспензию добавл ют к 180 г ДЭАЭ-целлюлозы в 1,5 п 0,1 М раствора ацетатного буфера при О С при перемешивании. После выдерживани  в течение б ч получают ферментный препарат, наход щийс  в твердой фазе. Указанный ферментный препарат перемещают в копонну (3,5 х47,5 см) промывают 0,1 М раствором ацетатного буфера (рН6,0), а затем 12 л 0,1 М раствора ацетатного (рН 6,0), содержащего 0,1% 7АДЦК и 0,5% хпоргидрата метиловогоэфирД-фенигтгггицина , пропускают через колонну в течение 24 ч. Полученные таким образо.м 12 л элюага пропускают через колонну, заполненную 120 г активированного угл  (7,2x13 см), с целью абсорбции цефалексина, промывают .- и элюируют смесью ацетона и 0,5 н. раствора уксусной кислоты (1:1). 1 л активных фракций, содержащих цефа- пексин, концентрируют под вакуумом и остаток перекристаплиаовывают из смеси воды и ацетонитрила, что приводит к выделению цефалексина, который промывают теплой водой и высушивают. Получают 12,3 г кристаллов с выходом 60%, Псодукт дает одиночное п тно при анализе с использованием тонкослойной хроматографии на сипикагеле. Спектр ЯМР показывает идентичность полученного соединени  с контрольным образцом. Чистота продукта 9О%. П р и м е р 5. 40 г нативных клеток, полученных по примеру 4, суспендируют в 30 мл дистиллированной воды, к смеси добавл ют 1 л ацетона и получают 1О клеток, высушенных ацетоном путем фильтровани .
9 16О мг высушенных клеток Acht omobacte B-402-2Nl RLB-5393 (FERM-P№ 1О95) суспендируют в 4 мп 0,1 М раствора ацета ного буфера (рН 6.0) и полученную суспензию добавл ют к 10 р ДЭАЗ-цеппюпозы в 2О МП 0,1 М ацетатного раствора (рН 6,0) при перемешивании. Поспе вьщер- живани  в течение 6 ч указанный носитель, абсорбировавший микробные клетки, т.е. твердый ферментный препарат, помещают в колонну, промывают 0,1 М раствором ацетатного буфера (рН 6,0) и через колонну пропускают 1ОО мл 0,1 М раствора ацетатного буфера (рН 6,0), содержащего 0,1% 7-АДЦК и 0,5% хпоргидрата метилового эфира Д фенилглицина, в течение 5 ч. Степень ацилировани , определенна  в расчете на количество цефапексина в элюате, 85%. П р и М е р 6. К суспензии 4 г высушен ных клеток Achfomobaciei- В-402-2 FERMP № 1095, полученных по примеру 5, в 5ОО мл 0,1 М раствора ацетатного буфера (рН 6,0) добавл ют 5О мг лизоцима, выдерживают при 37 С в течение 6О ч и к полученной суспензии добавл ют 2 мг дезоксирибонуклеазы и полученную смесь выдерживают при посто нной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь центрифугируют и к 2ОО мл верхнего сло  жидкости добавл ют 1О г оксиапатита, а затем выдерживают в течение 1 ч. Твердый ферментный препарат помещаю в колонну и провод т ферментативную реакцию ,описанную в примере 5. Выход получен ного цефалексина 9О%. Пример 7. 6ОО л среды (рН 7,О), содержащей,%,: глюкоза 4, дрожжевой экст ракт 1,2, KgHPO f 0,15,Mg50 H200.05, KCl О,05 иTeSO О,OOljзаражают 30 п
10 посева культуры штамма Achi omobacier B-4O2-2NT -Rb В-5393 и культивируют в погружных услови х при аэрации в теение 72 ч при 26 С. После ферментации бактериальные клетки собирают из 57О л бульона посредством ентрифугировани . Нативные влажные клети , количество которых соответствует 97О г высушенных клеток, суспендируют в 27 л 0,1 М раствора ацетатного буфера (рН6,5), к полученной суспензии добавл ют 1,18 кг 7-АДЦК (чистотой 84,8%) и 30 кг хлоргидрата метилового эфира Д-фенипглицина, а затем добавл ют 0,1 М раствора ацетатного буфера (рН 6,5) до 20О л объема реакционной смеси. Выдерживают смесь при в течение 3 ч при перемешивании. В реакционной смеси определ ют содержание 1,28 кг цефалексина по данным ультрафиолетовой спектроскопии (степень ацилировани  8О%). Раствор центрифугируют и снова фильтруют. К прозрачному раствору добавл ют 4 кг активированного угл  и после фильтровани  водный слой конденсируют под вакуумом. Получают 1,ОЗ кг цефалексина (выход 64%, чистота 98%). рмула изобретени  Способ получени  7- (Д -аминофенилацетамидо )-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина) ацилировани  7-ами н одезаце т оксицефал осп ор ан о- вой кислоты соединением группы Д-фенил- глицина, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  способа, ацилирование осуществл ют в присутствии ферментного препарата из микроорганизма Achromobade 2-2 N RR t,B-5 39 3.
SU7201823277A 1971-08-20 1972-08-19 Способ получени 7-( - -аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина) SU579901A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP46063715A JPS5231436B2 (ru) 1971-08-20 1971-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU579901A3 true SU579901A3 (ru) 1977-11-05

Family

ID=13237345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU7201823277A SU579901A3 (ru) 1971-08-20 1972-08-19 Способ получени 7-( - -аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина)

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3763000A (ru)
JP (1) JPS5231436B2 (ru)
SU (1) SU579901A3 (ru)
ZA (1) ZA725754B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5513719B2 (ru) * 1972-12-06 1980-04-10
JPS5437238B2 (ru) * 1973-10-22 1979-11-14
JPS5353720Y2 (ru) * 1974-09-25 1978-12-22
JPS5196450A (ru) * 1975-02-10 1976-08-24
JPS51133488A (en) * 1975-05-14 1976-11-19 Shionogi & Co Ltd Process for producing antibiotics enzymatically
JPS5548727U (ru) * 1978-09-27 1980-03-31
AU3163295A (en) * 1994-07-18 1996-02-16 Gist-Brocades B.V. Process for preparation of beta -lactams at constantly high concentration of reactants
EP0730036B1 (en) * 1995-02-28 2000-04-19 ACS DOBFAR S.p.A. Process for the enzymatic synthesis of beta-lactam antibiotics in the presence of an enzyme inhibitor
TW555855B (en) * 1996-07-26 2003-10-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of beta-lactam antibacterials using soluble side chain esters and enzyme acylase

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4835090A (ru) 1973-05-23
ZA725754B (en) 1973-07-25
US3763000A (en) 1973-10-02
JPS5231436B2 (ru) 1977-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU695565A3 (ru) Способ получени клавулановой кислоты и ее солей
JPS6320520B2 (ru)
SU579901A3 (ru) Способ получени 7-( - -аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты (цефалексина)
CN105950679A (zh) 一种发酵制备d-泛解酸内酯的方法
US3979261A (en) Production of glucose isomerase by bacillus coagulans
IE46719B1 (en) Thienamycin derivatives
IL24529A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
US4710470A (en) Process for producing neuraminidase
JPS6156086A (ja) α−オキシ酸およびその塩の微生物学的製造法
JPS61135583A (ja) ストレプトミセス科の菌から得られる溶菌性酵素生成物、その製法およびそれに適する菌株
JPS589680B2 (ja) アミノカゴウブツノ セイホウ
SU469266A3 (ru) Способ плучени 7-амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
JPS61148189A (ja) Cl−1577dおよびcl−1577e抗生/抗腫瘍化合物およびそれらの製法
HU181488B (en) Process for the hydrolysis of racemic hydantoins into optically active n-carbamoyl-aminoacid derivatives and for preparing the hydrolyzing enzymatic complex
RU2174558C1 (ru) Способ получения l-аспарагиновой кислоты
Poór et al. Activity of β-galactosidase in immobilized cells of tomato
SU582772A3 (ru) Способ получени деацетоксицефалоспорина с
JPH0998779A (ja) トレハロース合成酵素、その製法及びそれを用いたトレハロースの製造法
JPS6319158B2 (ru)
US3853705A (en) Enzymatic production of cephalothin
RU2078138C1 (ru) Штамм бактерий arthrobacter globiformis - продуцент копропорфирина iii и способ получения копропорфирина iii
JPS58116690A (ja) D−β−ヒドロキシアミノ酸の製造法
GB1491263A (en) Method of cultivating single-cell food proteins by a fermentation process
SU457342A1 (ru) Способ получени антибиотиков
SU884576A3 (ru) Способ получени д-фенилглицина и его производных