CN109633034B - 阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学技术领域，具体涉及阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法，所述杂质为丙酮肟‑O‑p‑甲基磺酸酯。本发明确定了阿奇霉素基因毒性杂质丙酮肟‑O‑p‑甲基磺酸酯的限度，并根据该限度建立了专属性较好，可定性检测的分析方法，有利于阿奇霉素成品检测中加强对该基因毒性杂质的质量控制，从而提高对阿奇霉素原料药的质量控制。且该检测方法仅需采用高效液相色谱仪即可进行，无需采用更高精度分析仪器，大大降低了检测成本。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法。
背景技术
基因毒性杂质(或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity，GTI)是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质(Potential Genotoxic Impurity，PGI)结构中含有与基因毒性杂质反应活性相似的基团(如肼类、环氧化合物、N-亚硝胺类等)，通常也作为基因毒性杂质来评估。
基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中着重关注基因毒性杂质的控制和检测。
阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。
目前在现行版欧洲药典European Pharmacopoela 9.5阿奇霉素专论中，规定了与之相关的三个已知杂质(杂质G、杂质H、杂质Q)检测限度的标准。化合物Ⅰ(丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯)也是阿奇霉素重排工艺中发现的与对甲基苯磺酰氯相关的杂质，经检索目前无该杂质的检测方法，因此建立该杂质经济有效的检测方法，对阿奇霉素质量提升有着重要意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提出了一种阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法。
本发明技术方案：
一种阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法，所述杂质为丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯，结构如下：
方法主要包含以下几个步骤：
1)查阅相关文献及法规要求，根据ICH M7ASSESSMENT AND CONTROL OF DNAREACTIVE(MUTAGENIC)IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK进行控制，基于毒理性关注阈值Threshold of ToxicologicalConcern TTC概念，确定丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的安全限度；
2)使用高效液相色谱仪，具体色谱条件如下设置：
色谱柱：Waters X-bridge C18，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器VWD；
样品盘温度：10℃；
进样体积：20μl；
走样时间：≥1.5倍主峰保留时间；
流动相：0.025mol/L磷酸氢二钾缓冲盐与乙腈混合，用磷酸盐调节pH；
3)溶液配制方式如下操作：
溶剂：同流动相；
供试液：10mg/ml；
杂质对照液：1ug/ml；
供试品加标液：样品10mg/ml，杂质10ug/ml；
4)计算公式：
5)提供该方法中杂质定量限及检测限限度要求：
优选地，所述步骤1)阿奇霉素可接受摄入量为10ug/day(治疗期1～10年)，阿奇霉素最大日服剂量为2g，计算出丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的安全限度为5ppm
根据此安全限度确定定量限要求至少为50％安全限度，即≤2.5ppm。在此限度下对该杂质的检测方法进行研究及优化，从而确定该杂质的定量限及检测限，进一步控制阿奇霉素的产品质量及安全性。
优选地，所述步骤2)检测器波长为236nm，柱温26-28℃，流速：0.9-1.1ml/min，流动相：0.025mol/L磷酸氢二钾缓冲液与乙腈按2000:1550(V/V)比例混合，用磷酸盐调节pH9.5。
优选地，所述步骤2)走样时间具体为：杂质对照液走样时间为28-35min，其他溶液走样时间为78-85min。
优选地，所述步骤3)溶液配制方式如下操作：
溶剂：同流动相；
供试液：称取样品250mg置于25ml容量瓶中，先用1-2ml乙腈溶解，再用流动
相定容10mg/ml；
杂质母液：称取杂质对照品25mg，于100ml容量瓶中，加流动相溶解并定容；
杂质对照液：移取杂质母液5.0ml置50ml容量瓶中，加流动相稀释并定容，再移
取1.0ml置25ml容量瓶中，加流动相稀释并定容1ug/ml；
供试品加标溶液：称取样品250mg置于25ml容量瓶中，用1-2ml乙腈溶解，加杂质母液1.0ml，用流动相溶解并定容样品10mg/ml，杂质10ug/ml。
优选地，所述方法供试品加标液中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯与相邻杂质峰可完全分离，分离度≥2.8。
优选地，所述步骤5)该方法杂质定量限≤2.5ppm。在杂质浓度为0.025ug/ml，信噪比为16.3(要求信噪比至少为10)，丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯杂质的定量限(相对于样品浓度)为2.5ppm，检测限为定量限的三分之一，即2.5/3＝0.83ppm。供试液中若丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯杂质小于0.83ppm，可视为未检出，可有效控制产品阿奇霉素的质量。
本发明有益效果：
本发明有益效果如下：
1、提供了一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，有利于对该杂质的限度控制，提高对阿奇霉素原料药的质量控制。
2、该检测方法简便易行，所用高效液相色谱仪、色谱柱及相关试剂在一般实验室均可配备，无需更高精度分析仪器，大大降低了检测成本。
附图说明
图1实施例1方法阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图2实施例1方法阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图3实施例1方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图4实施例2方法阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图5实施例2方法阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图6实施例2方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图7实施例3条件一阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图8实施例3条件二阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图9实施例3条件三阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图10实施例3条件四阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图11实施例3条件五阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图12实施例8方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图13实施例8方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯定量限的HPLC图谱；
图14实施例8方法阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
图15实施例8方法阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱；
其中：阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱即供试液图谱，阿奇霉素加入丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的HPLC图谱即供试品加标液图谱。
具体实施方式
下面结合实例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表1：
表1
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表2：
表2
实施例2一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表3：
表3
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表4：
表4
根据丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯杂质的合成方法，推断其中可能会有残留丙酮和对甲苯磺酰氯，为排除干扰，以溶剂为空白，在190～800nm波长范围内分别扫描表5中杂质对照液、丙酮定位溶液、对甲苯磺酰氯定位溶液，确定杂质的最大吸收波长。具体测定结果见表5。
表5以溶剂为空白紫外测定结果
为排除对甲苯磺酰氯对丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯杂质的干扰，以丙酮+对甲苯磺酰氯定位混合溶液为空白，在190～800nm波长范围内扫描杂质对照液，测定结果见表6。
表6以丙酮+对甲苯磺酰氯定位混合溶液为空白紫外测定结果
分别按照实施例1与实施例2中方法，其他条件不变仅调整波长为236nm，进一步论证该杂质的最大吸收波长。检测结果见表7。
表7
实施例3为筛选出一种更加高效且简便易行的阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，结合以上实施例1和实施例2测定结果，发现在丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯附近会有未知杂质干扰，因此选择实施例1中方法，仅改变溶样方式、供试液浓度、流动相比例及pH分别在236nm波长下进行考察，确定最佳测定条件，具体条件及测定结果见表8。
表8
以下实施例4-8为针对实施例3中最优条件5流速及柱温的进一步优化考察。实施例4一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表9：
表9
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表10：
表10
实施例5一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表11：
表11
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表12：
表12
实施例6一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表13：
表13
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表14：
表14
实施例7一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表15：
表15
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表16：
表16
实施例8一种阿奇霉素中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测方法，具体见下表17：
表17
该方法丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的检测结果见表18：
表18
以上内容是结合具体的实施例对本发明的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的专业技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的替换，都应视为属于本发明的专利保护范围。
Claims (7)
1.一种阿奇霉素基因毒性杂质的检测方法，所述杂质为丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯，结构如下：
其特征在于，按照以下方法进行检测：
主要包含以下几个步骤：
1)查阅相关文献及法规要求，基于毒理性关注阈值，确定丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的安全限度；
2)使用高效液相色谱仪，具体色谱条件如下设置：
色谱柱：Waters X-bridge C18，4.6mm×250mm，5μm；
检测器：紫外检测器VWD；
样品盘温度：10℃；
进样体积：20μl；
走样时间：≥1.5倍主峰保留时间；
流动相：0.025mol/L磷酸氢二钾缓冲盐与乙腈混合，用磷酸盐调节pH，检测器波长为236nm，柱温26-28℃，流速：0.9-1.1ml/min，流动相：0.025mol/L磷酸氢二钾缓冲液与乙腈按2000:1550(V/V)比例混合，用磷酸盐调节pH9.5；
3)溶液配制方式如下操作：
溶剂：同流动相；
供试液：10mg/ml；
杂质对照液：1μg/ml；
供试品加标液：样品10mg/ml，杂质10μg/ml；
4)计算公式：
提供该方法中杂质定量限及检测限限度要求。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，根据ICH M7 ASSESSMENTAND CONTROL OF DNA REACTIVE(MUTAGENIC)IMPURITIESINPHARMACEUTICALS TO LIMITPOTENTIAL CARCINOGENIC RISK进行控制，基于毒理性关注阈值Threshold ofToxicological Concern TTC概念，来确定丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的安全限度。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)阿奇霉素可接受摄入量为10μg/day，其治疗期1～10年，阿奇霉素最大日服剂量为2g，计算出丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯的安全限度为5ppm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)走样时间具体为：杂质对照液走样时间为28-35min，其他溶液走样时间为78-85min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)溶液配制方式如下操作：
溶剂：同流动相；
供试液：称取样品250mg置于25ml容量瓶中，先用1-2ml乙腈溶解，再用流动相定容10mg/ml；
杂质母液：称取杂质对照品25mg，于100ml容量瓶中，加流动相溶解并定容；
杂质对照液：移取杂质母液5.0ml置50ml容量瓶中，加流动相稀释并定容，再移取1.0ml置25ml容量瓶中，加流动相稀释并定容1μg/ml；
供试品加标溶液：称取样品250mg置于25ml容量瓶中，用1-2ml乙腈溶解，加杂质母液1.0ml，用流动相溶解并定容样品10mg/ml，杂质10μg/ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法供试品加标液中丙酮肟-O-p-甲基苯磺酸酯与相邻杂质峰可完全分离，分离度≥2.8。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法杂质定量限≤2.5ppm，检测限≤0.83ppm。
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| GR01 | Patent grant | ||
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