CN116549537B - 稳定的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的组合物及其用途，尤其是涉及一种纠正嘌呤代谢紊乱尤其是造成痛风及其相关病症的方法，还涉及该方法所用的组合物。具体地说，本发明所述组合物包含蜂蜜、醋、甘氨酸和海藻糖，每1g该组合物中的5‑羟甲基糠醛含量低于0.1mg。本发明还涉及制备该组合物的方法，以及该组合在制备用于纠正嘌呤代谢紊乱的病症的产品中的用途，所述嘌呤代谢紊乱的病症选自：高尿酸血症、痛风、急性关节炎、痛风石、间质性肾炎、尿酸性尿路结石、急性肾功能衰竭症状。本发明组合物和纠正嘌呤代谢紊乱的方法呈现如说明书所述优良效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的组合物，还涉及一种使用该稳定组合物纠正嘌呤代谢紊乱的方法，尤其是涉及一种纠正嘌呤代谢紊乱尤其是造成痛风及其相关病症的方法，还涉及该方法所用的组合物。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)，临床上通常表现为痛风，是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。它是由于单钠尿酸盐结晶(MSU)或尿酸在细胞外液形成超饱和状态，使其晶体在组织中沉积而造成的一组异源性疾病。高尿酸血症以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。病因分为原发性和继发性两大类。
关节疼痛急性发作是急性痛风的典型症状。疾病发作多在轻微损伤、饮食过量或相关疾病以后，特别好发于肢体远端关节，典型的症状发于足趾(足痛风)，也可因尿酸盐结石引起肾绞痛。慢性痛风以破坏性关节变化为特征。约有一半的病例有尿酸盐沉积于皮下，这些结节被称为痛风结节或痛风石。痛风石常呈白色或珍珠色结节(痛风珍珠)，发生于游离弧形的皮肤边缘(如耳廓)。痛风石另外的特征性症状是指(趾)关节白色或黄色的结节。皮肤尿酸盐沉积。圆形结石可通过变薄的皮肤看到，它们可能破溃。关节附近的痛风结节有成群发生或融合的趋势。痛风石在急性发作后产生，无痛。如果皮肤破溃，可释放出白色石灰样物质，镜检示束状针样物质的致癌混合物，鉴定为尿酸钠。
高尿酸血症的基本病因在于体内嘌呤代谢紊乱。尿酸是嘌呤代谢的最终产物。正常人每天大约有1/3的尿酸在肠道细菌降解处理，2/3以原型经肾排泄。体液中的尿酸98%以钠盐形式存在，在37℃，pH值7.4的生理条件下血尿酸的饱和浓度为416.5μmol/L。成人尿酸池的大小约1200mg，每天机体产生700mg左右尿酸。为维持尿酸平衡，每天经肾脏排泄的尿酸为500mg，经肠道排泄的为200mg，当此平衡被打破时，出现高尿酸血症。实际上，体内尿酸浓度升高时，肠道尿酸分解是增加的。血浆尿酸盐的浓度决定于以下两方面：一是嘌呤的吸收和生成，二是尿酸的分解和排泄。尿酸盐在体液中的溶解度明显地受pH值和温度影响。在正常生理状况下，尿酸盐的溶解度是380.8~404.6μmol/L，另约有23.8μmol/L尿酸盐是与蛋白结合，主要是α-1与α2球蛋白。因此，正常体温血浆尿酸盐溶解的最大极限约416.5μmol/L，并以此作为理化指标来判断高尿酸血症。
尿酸分解降低作为导致高尿酸血症的机制已被排除。在核酸和核苷酸的正常转换过程中，部分被降解成游离嘌呤基，主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤。合成核苷酸所需要的核酸过剩时，会迅速降解为次黄嘌呤。鸟嘌呤在鸟嘌呤酶作用下脱氨成为黄嘌呤。次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用被氧化成尿酸。嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸是嘌呤生物合成的末端产物。
上述3种嘌呤核苷酸可经2个途径中的1个合成，直接从嘌呤碱合成，如鸟嘌呤转化成鸟嘌呤核苷酸；次黄嘌呤转化成次黄嘌呤核苷酸；腺嘌呤转化成腺嘌呤核苷酸；或者它们可重新合成。嘌呤代谢的首步反应及其反馈抑制的部位是磷酸核糖焦磷酸(PRPP)＋谷氨酰胺＋H2O氨基磷酸核糖＋谷氨酸＋焦磷酸(PPI)，该反应由磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PRPPAT)催化。此反应调节失控和嘌呤合成增加的可能机制是：PRPP、谷氨酰胺浓度增高；酶的量或活性增加；酶对嘌呤核苷的反馈抑制的敏感性降低；对酶活性由协调作用的腺苷酸或鸟苷酸浓度减少，导致对酶的抑制作用降低。在HPRT缺乏和PRPP合成酶过度活跃时，细胞内PRPP浓度明显增高，嘌呤合成增多。在尿酸生成增多的患者，其PRPP的转换是加速的。此外，部分高尿酸血症的原因是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶(HGPRT)缺乏所致，当该酶异常时，PRPP增多，嘌呤合成增加，尿酸生成增多。其他还包括任何导致细胞内腺苷酸分解加速的过程，均会因嘌呤降解加快而尿酸生成增加，引起高尿酸血症。
对部分痛风患者来说，其高尿酸血症的直接病理机制是肾小管对尿酸盐的清除率下降。肾脏对尿酸盐的排泄是由肾小球滤过，但滤过的尿酸盐几乎完全被近曲小管吸收(分泌前重吸收)，肾小管分泌的尿酸盐部分在近曲小管的远端也被重吸收，少量在亨利襻和集合管重吸收(分泌后重吸收)。因此，尿酸盐排泄几乎是肾小管所分泌，最终尿酸从肾脏排泄是肾小球滤过量的6%~12%。当肾小球尿酸盐滤过减少、肾小管对尿酸盐的重吸收增加或肾小管分泌尿酸盐减少，均可引起尿酸盐肾排泄的降低，导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过超饱和浓度，尿酸盐在组织内沉积。在痛风病人的研究中已证实肾单位对尿酸盐的分泌是下降的。
高尿酸血症的检查方法通常包括实验室检查，例如尿液检查(尿酸排泄量、肌酐等)、血液检查(血尿酸、酶活性)、滑囊液检查、痛风石活检、X线检查、CT与MRI检查，这些单独或者组合的检查可对多数痛风石做出准确诊断。
痛风病程较长的患者有1/3左右可发生肾脏并发症。肾损害有3种形式：一是尿酸盐肾病，由于尿酸盐在肾间质组织沉积所致；二是肾尿酸结石，原发性痛风者肾尿酸结石占20%~25%；三是大量尿酸结晶广泛沉积于肾小管，导致尿流梗阻而产生急性肾功能衰竭症状。
尽管目前有诸多方法来治疗或者减轻高尿酸血症或痛风的症状或病程，然而人们仍然期待有安全有效的方法来纠正嘌呤代谢紊乱，进而治疗或者减轻高尿酸血症或痛风的症状或病程。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纠正嘌呤代谢紊乱的方法，进而治疗或者减轻高尿酸血症或痛风的症状或病程。本发明的另一目的在于为上述方法的实施而提供一种组合物。已经出人预料地发现，采用本发明特别配料和比例的组合物，可以实现上述一个或者多个方面的目的。本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种稳定的组合物，其包含蜂蜜和醋。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述醋是水果醋或发酵醋，例如，所述水果醋选自：苹果醋、
葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋。
根据本发明第一方面的组合物，其中蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)的重量比为1：0.5~2，尤其是1：1。
根据本发明第一方面的组合物，其中还包含甘氨酸。
根据本发明第一方面的组合物，其中还包含甘氨酸，以每1重量份的蜂蜜计，甘氨酸的量为0.075~0.125重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中还包含海藻糖。
根据本发明第一方面的组合物，其中还包含海藻糖，以每1重量份的蜂蜜计，海藻糖的量为0.125~0.175重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)2重量份、甘氨酸0.125重量份、海藻糖0.125重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)0.5重量份、甘氨酸0.075重量份、海藻糖0.175重量份。
根据本发明第一方面的组合物，其中所述蜂蜜是单花种蜂蜜或者是杂花蜂蜜。所述单花种蜂蜜例如是桉树蜂蜜、白刺花蜂蜜、草森樨蜂蜜、洋槐蜂蜜、柑橘蜂蜜、荆花蜂蜜、荔枝蜂蜜、棉花蜂蜜、枇杷蜂蜜、荞麦蜂蜜、葵花蜂蜜、油菜蜂蜜、枣花蜂蜜、芝麻蜂蜜、紫云英蜂蜜。
进一步的，本发明第二方面提供了制备组合物的方法，所述组合物包含蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)，该方法包括如下操作：将醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)的重量比为1：0.5~2，尤其是1：1。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中还包含甘氨酸。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中还包含甘氨酸，以每1重量份的蜂蜜计，甘氨酸的量为0.075~0.125重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中还包含海藻糖。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中还包含海藻糖，以每1重量份的蜂蜜计，海藻糖的量为0.125~0.175重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)2重量份、甘氨酸0.125重量份、海藻糖0.125重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)0.5重量份、甘氨酸0.075重量份、海藻糖0.175重量份。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中所述蜂蜜是单花种蜂蜜或者是杂花蜂蜜。所述单花种蜂蜜例如是桉树蜂蜜、白刺花蜂蜜、草森樨蜂蜜、洋槐蜂蜜、柑橘蜂蜜、荆花蜂蜜、荔枝蜂蜜、棉花蜂蜜、枇杷蜂蜜、荞麦蜂蜜、葵花蜂蜜、油菜蜂蜜、枣花蜂蜜、芝麻蜂蜜、紫云英蜂蜜。
根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物中甘氨酸和/或海藻糖先溶解于醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)中，然后加入蜂蜜中，制成组合物。
进一步的，本发明第三方面提供了蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)的组合在制备用于纠正嘌呤代谢紊乱的病症的产品中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中的蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)的重量比为1：0.5~2，尤其是1：1。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中还包含甘氨酸。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中还包含甘氨酸，以每1重量份的蜂蜜计，甘氨酸的量为0.075~0.125重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中还包含海藻糖。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中还包含海藻糖，以每1重量份的蜂蜜计，海藻糖的量为0.125~0.175重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)2重量份、甘氨酸0.125重量份、海藻糖0.125重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中包含：蜂蜜1重量份、醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)0.5重量份、甘氨酸0.075重量份、海藻糖0.175重量份。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品中的蜂蜜是单花种蜂蜜或者是杂花蜂蜜。所述单花种蜂蜜例如是桉树蜂蜜、白刺花蜂蜜、草森樨蜂蜜、洋槐蜂蜜、柑橘蜂蜜、荆花蜂蜜、荔枝蜂蜜、棉花蜂蜜、枇杷蜂蜜、荞麦蜂蜜、葵花蜂蜜、油菜蜂蜜、枣花蜂蜜、芝麻蜂蜜、紫云英蜂蜜。
根据本发明第三方面的用途，其中所述嘌呤代谢紊乱的病症选自：高尿酸血症、痛风、急性关节炎、痛风石、间质性肾炎、尿酸性尿路结石、急性肾功能衰竭症状。
在本发明任一方面的一个实施方案中，所述组合物每1g中含有的5-羟甲基糠醛含量低于0.1mg，优选低于0.05mg。
在本发明任一方面的一个实施方案中，所述组合物置40°C温度3个月后，与其所用蜂蜜原料0月时的5-羟甲基糠醛含量相比，3月时组合物中的5-羟甲基糠醛相对含量小于150%，优选小于130%。
本发明组合物及其用途呈现如本文上下文所述优良技术效果，尤其是该组合物具有优良的稳定性并且在纠正嘌呤代谢紊乱方面呈现优良效果。
实施方式
通过如下具体实例来阐明本发明的各个方面及其所呈现的效果，这些实例并非用于限制本发明。在下文配制组合物时，每次配料总量不低于1kg，除非另有特别说明。
实施例1：组合物的配制
配料：蜂蜜1重量份、苹果醋1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
制法：将甘氨酸和海藻糖溶解于苹果醋中，然后加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
本实施例所用蜂蜜是通过市售途径获得并且符合国家标准GH/T18796-2012(枣花蜂蜜)，本实施例所用苹果醋是通过市售途径购得的且符合相关质量标准(Q/HSCY 0013S-2019)，甘氨酸可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级，海藻糖可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级。
实施例2：组合物的配制
配料：蜂蜜1重量份、苹果醋2重量份、甘氨酸0.125重量份、海藻糖0.125重量份。
制法：将甘氨酸和海藻糖溶解于苹果醋中，然后加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
本实施例所用蜂蜜是通过市售途径获得并且符合国家标准GH/T18796-2012(洋槐蜂蜜)，本实施例所用苹果醋是通过市售途径购得的且符合相关质量标准(Q/HSCY 0013S-2019)，甘氨酸可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级，海藻糖可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级。
实施例3：组合物的配制
配料：蜂蜜1重量份、苹果醋0.5重量份、甘氨酸0.075重量份、海藻糖0.175重量份。
制法：将甘氨酸和海藻糖溶解于苹果醋中，然后加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
本实施例所用蜂蜜是通过市售途径获得并且符合国家标准GH/T18796-2012(荆花蜂蜜)，本实施例所用苹果醋是通过市售途径购得的且符合相关质量标准(Q/HSCY 0013S-2019)，甘氨酸可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级，海藻糖可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级。
实施例4：组合物的配制
配料：蜂蜜1重量份、苹果醋1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
制法：将甘氨酸和海藻糖溶解于苹果醋中，然后加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
本实施例所用蜂蜜是通过市售途径获得并且符合国家标准GH/T18796-2012(杂花蜂蜜)，本实施例所用苹果醋是通过市售途径购得的饮料用苹果醋且符合相关质量标准(Q/LHWK 0033S-2022)，甘氨酸可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级，海藻糖可以是食品级或药用级且本实施例所用为药用级。
实施例5：组合物治疗高尿酸血症的药效学考察
本实施例试图考察本文的组合物对于高尿酸血症的药效学效果，这类药效学试验方法是本领域常规的方法。
1．试验动物：
SPF级SD大鼠，许可证号：SCXK(京)2021-0011，北京维通利华实验动物技术有限公司。
2．试验使用的一些主要仪器：
电子分析天平(XPR106DUHQ，梅特勒托利多)；泰维智能全封闭生物组织脱水机(泰维，TC/150Q型)、全自动组织包埋机(HistoCore Arcadia，徕卡)、手动旋转切片机(HistoCore BIOCUT，徕卡)、全自动生化分析仪(PUZS-600A/B，普朗)。
3．试药和试剂：
实施例1~3组合物，别嘌醇片(H34021248，合肥久联，使用前用蒸馏水配成适宜浓度的混悬液)，腺嘌呤(>98%，赛默飞世尔)，盐酸乙胺丁醇片(H44020758，广东华南药业)。
4．动物分组：
雄性SD大鼠，体重190~205g，随机分组，每组12只，分别为：
实施例1~3组合物组(5ml/只/次)、
阳性对照组(别嘌醇3mg/只/次)、
模型对照组(蒸馏水5ml/只/次+造模)、
正常对照组(蒸馏水5ml/只/次)。
5．给药和测定：
参考文献记载的方法进行高尿酸血症实验(陈奇，中药药效研究思路与方法，人民卫生出版社，2005，658)：
在前7日，每日上午9:00前各组大鼠分别灌胃给予相应药物或蒸馏水一次，
每日下午14:00~15:00造模灌胃给予腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇(用蒸馏水配制成每1ml含10mg腺嘌呤和25mg盐酸乙胺丁醇的混悬液，每只动物每次灌胃给予2ml)，
每日下午16:00后实施例1~3组合物组再次给予组合物一次，
在第8日上午9:00前各组大鼠分别灌胃给予相应药物或蒸馏水一次，在给药1h后取血，测定血清尿素氮(BUN)、肌酐(CRea)、尿酸(UA)，取肾测定肾重指数和病理组织学检查。
高尿酸血症模型大鼠肾脏按病理常规制片、HE染色，病变程度按以下标准进行分级：
肾间质内淋巴细胞浸润程度方面，
肾皮和髓质间质内未见有炎性细胞浸润为0级，
有散在的小灶状淋巴细胞浸润为I级，
有片状淋巴细胞浸润并且浸润面积<50%为II级，
有弥漫和/或密集的淋巴细胞浸润并且浸润面积>50%为III级；
肾小管上皮萎缩和变性程度方面，
肾小管和集合管上皮未见有萎缩和变性为0级，
肾小管和集合管上皮萎缩和变性程度<10%为I级，
肾小管和集合管上皮萎缩和变性程度达10%~30%为II级，
肾小管和集合管上皮萎缩和变性程度>30%为III级；
肾小管和集合管内尿酸盐结晶程度方面，
肾小管和集合管内均未见有结晶为0级，
肾小管和集合管内结晶程度<10%为I级，
肾小管和集合管内结晶程度达10%~30%为II级，
肾小管和集合管内结晶程度>30%为III级。
使用SPSS24.0软件对数据进行统计分析。
6．组合物对高尿酸血症模型大鼠尿酸及肾功能的影响结果
具体结果(均值±SD，n=12)详见以下表1。
表1：
与模型对照组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001
与模型对照组比较，正常对照组血清尿酸、尿素氮、肌酐含量和肾脏指数均显著更低(p<0.001或p<0.01或p<0.05)，证明造模成功；
与模型对照组比较，实施例1~3组合物可显著降低大鼠血清中的尿酸含量和肾脏指数(p<0.01或p<0.05)，而尿素氮(BUN)和肌酐(CREA)两项肾功能指标无明显差别；
与模型对照组比较，别嘌醇阳性对照组血清尿酸含量显著更低(p<0.001)，而肾脏指数显著更高(p<0.01)，并造成尿素氮(BUN)和肌酐(CREA)升高，这表明别嘌醇本身的副作用会引起明显的肾功能损害；
根据上述结果，表明实施例1~3组合物能够显著降低高尿酸血症模型大鼠的尿酸及肾脏指数，表明这些组合物在降低尿酸方面是有效的，而经典的抗高尿酸血症药物别嘌醇虽然能够有效降低尿酸值，但是同时会呈现明显的副作用，肾脏指数明显增加。
7．组合物对高尿酸血症模型大鼠肾脏指数的影响
从上文表1数据可见，模型组肾脏指数与正常对照组比较有显著增高，表明造模成功；实施例1~3组合物能降低肾脏指数，并且与模型对照组比较有显著性差异，与别嘌醇组比较也有显著差异。显然，从肾脏指数结果看，别嘌醇对肾脏有一定毒副作用，用药后会造成肾脏肥大。
8．组合物对高尿酸血症模型大鼠病理组织学的影响
与模型组比较，各组合物组肾间质内淋巴细胞浸润减少，肾小管上皮萎缩或变性减轻，皮髓质交界处集合管内尿酸盐结晶管型减少；别嘌呤组肾集合管内尿酸盐结晶管型显著减少，但肾小管及集合管内见大量细胞管型，间质内见密集的淋巴细胞浸润，附近肾小管上皮广泛萎缩或变性，管型及淋巴细胞数量、肾小管上皮萎缩或变性程度显著多于或重于模型组及各剂量组；正常组大鼠未见异常，具体结果见以下表2。
表2：
上表中，经统计学检验，肾间质内淋巴细胞浸润栏的χ2=32.48、p<0.001，肾小管上皮萎缩和变性的χ2=38.45、p<0.001，肾小管集合管尿酸盐结晶的χ2=35.37、p<0.001。
上述肾间质内淋巴细胞浸润、肾小管上皮萎缩和变性、肾小管集合管尿酸盐结晶三项结果亦从其特性方面反映了表1所示实施例1~3组合物在降低尿酸和肾脏指数方面的有益效果。表明本发明实施例1~3组合物在纠正嘌呤代谢紊乱、治疗或者减轻高尿酸血症或痛风方面是有效的。
实施例6：改变给药剂量和配方组成的组合物降低血清尿酸的效果
如上述实施例5所阐明的，鉴于血清尿酸含量是药物纠正嘌呤代谢紊乱、治疗或者减轻高尿酸血症或痛风的最直观的结果，并且不需要在实验结束时处死动物即可获得生物样本，因此，在额外的药效学考察试验中，可以仅针对血清尿酸含量这一指标进行考察。
本实施例的试验中还使用了如下改变配方组成的实施例1a~1h组合物：
实施例1a组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是不添加甘氨酸得到的组合物；
实施例1b组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是不添加海藻糖得到的组合物；
实施例1c组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是不添加甘氨酸也不添加海藻糖得到的组合物；
实施例1d组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是不添加蜂蜜得到的组合物；
实施例1e组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是不添加苹果醋得到的组合物；
实施例1f组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的苹果醋改为葡萄醋(市售途径购得的葡萄醋且符合其相关质量标准(T/QGCML 291-2022))得到的组合物；
实施例1g组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的苹果醋改为猕猴桃醋(市售途径购得的猕猴桃醋且符合其相关质量标准(Q/LKY 0001-2019))得到的组合物；
实施例1h组合物：参考实施例1的配方和制法，不同的仅是甘氨酸添加量改为0.02重量份、海藻糖添加量改为0.03重量份，相当于二者添加量是实施例1添加量的1/5；
按照实施例5的方法，考察实施例1以及实施例1a~1g所得组合物在经历7天造模大鼠上给药后的眼眶采血的血清尿酸(UA)含量，每组安排10只动物，结果如下表3。
表3：
与正常对照组比较，模型对照组的血清尿酸显著更高(##p<0.01)，表明造模成功；
与模型对照组比较，阳性对照组血清尿酸显著降低(***p<0.001)，实施例1组合物组三种剂量血清尿酸有不同程度的显著降低(*p<0.05或**p<0.01)并且呈现一定程序的剂量依赖性；实施例1a~1e组与模型对照组比较均无显著性差异，尽管包含蜂蜜和苹果醋的实施例1a~1c三组比模型对照组血清尿酸低；实施例1a~1e组和实施例1h组与正常对照组比较血清尿酸均显著地增加(@p<0.05或@@p<0.01或@@@p<0.001)，表明这些组别的动物造模成功但是组合物没有产生预期的降尿酸效果；实施例1f~1g组与实施例1组呈现基本相当的效果。可见，在由蜂蜜和醋(例如水果醋或发酵醋，选自如下的水果醋：苹果醋、葡萄醋、番茄醋、猕猴桃醋、香蕉醋)组合的基础上，只有同时还添加足够量的甘氨酸和海藻糖，在所述比例剂量下才能显著地降低高尿酸血症大鼠的体内的尿酸浓度。
众所周知，痛风在临床上表现为高尿酸血症、关节炎尤其是急性发作、痛风并结石、关节畸形、关节功能障碍及痛风型肾病等等。高尿酸血症对痛风病人的心脏和肾脏有亦一定的损伤。临床上常用于降低血尿酸的药物别嘌呤醇、丙磺舒、苯溴马龙等，以达到控制血中尿酸浓度，预防痛风性的急性关节炎发作，预防尿路结石的形成，保护肾脏机能。然而，如上文所述的，别嘌醇和丙磺舒等常用药物的毒副作用较大，不良反应明显，尤其对肾脏的损害较大。本发明发现，本发明特定比例组成的组合物在大鼠高尿酸血症模型中呈现优良的降低血清尿酸的效果，并且对肾脏未造成明显的损害，表明本发明组合物对高尿酸血症痛风有优良的降尿酸效果，能够有效地纠正嘌呤代谢紊乱，同时毒副作用较小，具有良好的临床应用前景。
实施例7：组合物中的5-HMF测定
众所周知，葡萄糖及其制剂例如葡萄糖注射液中含有一种特殊杂质5-羟甲基糠醛，人们通常要对其进行监测。同样地，已知蜂蜜中亦含有该5-羟甲基糠醛杂质，不同品种可能其含量不同，因此有必要考察蜂蜜及其配制品中的5-羟甲基糠醛含量及其变化状况。因此，提供一种能够测定本发明组合物中的5-HMF的方法是有意义的，本实施例尝试采用HPLC法测定本文所制备的组合物中的5-羟甲基糠醛。
使用安捷伦HP1100高效液相色谱仪(DAD检测器)，Eclipse XDB-C18色谱柱(250*4.6mm，5µm)；5-羟甲基糠醛对照品(默克Supelco，纯度>98.0%)，其它仪器和试剂为常规产品并可容易从市售途径获得。测定方法如下：
对照品溶液的制备：精密称取5-羟甲基糠醛对照品约15mg置于25ml量瓶中，用甲醇溶解并定容，摇匀，精密量取1ml置25ml量瓶或50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，得到浓度约24µg/ml或12µg/ml的对照品溶液；
供试品溶液的制备：精密称取蜂蜜约2.5g或者本发明各种实施例所得组合物约5g，置于10ml量瓶中，加适量甲醇超声约15min使溶解，冷却至室温，加甲醇定容至刻度，振摇，滤过，取续滤液过0.45µm滤膜，即得；
色谱条件和系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1%乙酸水溶液(15:85)为流动相，流速为1ml/min，柱温30°C，检测波长为360nm，理论板数按5-羟甲基糠醛峰计算不低于3000，5-羟甲基糠醛与其相邻峰的分离度应大于2.0(使用上述Eclipse XDB-C18色谱柱在此条件下5-羟甲基糠醛的保留时间约7.9min，5-羟甲基糠醛峰与其最相邻的色谱峰之间的分离度大于3.0，5-羟甲基糠醛峰理论板数大于5000)；
测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中的5-羟甲基糠醛含量。
另外经考察，上述HPLC方法的线性关系良好，在48~1200ng范围内呈良好的线性关系，其回归方程为y=11.424x+32.43，r=0.9999；精密度实验中用24µg/ml对照品溶液连续进样6次记录的5-羟甲基糠醛峰面积相对标准偏差为0.86%；以实施例1供试品溶液于12小时之内每隔2小时测定一次记录的5-羟甲基糠醛峰面积相对偏差1.37%，样品在12小时内稳定；按照供试品溶液的配制方法，精密称定已知5-羟甲基糠醛含量的实施例1组合物样品6份置量瓶中，分别加入24µg/ml的5-羟甲基糠醛对照品溶液，接着依法进行后续操作，测定加样回收率，五份样品中的5-羟甲基糠醛回收率在98.64~101.92%范围内，平均回收率为99.87%，RSD为1.47%；这些结果表明本发明方法良好。
经测定，实施例1~4所用四种蜂蜜中的5-羟甲基糠醛含量分别为：0.0538mg/g、0.0476mg/g、0.0582mg/g、0.0624mg/g；
另外参照实施例1~4组合物配方和制法但是不蜂蜜，制备四种无蜂蜜的组合物，测定此四种组合物中的5-羟甲基糠醛，结果均未检测到，低于方法学检测限，表明组合物中的5-羟甲基糠醛应由蜂蜜贡献；
对于添加了蜂蜜的组合物，通过上文所述HPLC法测定其中的5-羟甲基糠醛，按组合物中蜂蜜份量计算其中的5-羟甲基糠醛含量，以实施例1组合物(制成后48小时内测定，相当于0时)为例，实际测得每1g组合物中含0.0241mg的5-羟甲基糠醛，则2.25g组合物(相当于1g蜂蜜)中5-羟甲基糠醛的量为0.0542mg，即相当于1g蜂蜜量的实施例1组合物中5-羟甲基糠醛的量为0.0542mg，由于实施例1组合物所用蜂蜜的5-羟甲基糠醛含量为0.0538mg/g，因此实施例1组合物中的5-羟甲基糠醛相对含量为100.74%（0.0542mg÷0.0538mg×100%）。使用该方法测定并计算各组合物(0时)中5-羟甲基糠醛的相对含量，实施例2~4以及实施例1a~1c和1e~1h组合物中5-羟甲基糠醛的相对含量均在99.4~101.2%范围内例如实施例2和实施例1a组合物中5-羟甲基糠醛的相对含量分别为99.87%和100.26%，表明这些蜂蜜原料在经历各组合物配制过程后5-羟甲基糠醛含量基本不变，实施例1d组合物中未检测到5-羟甲基糠醛表明5-羟甲基糠醛是由蜂蜜贡献的。
使实施例1~4以及实施例1a~1h所得全部组合物以及它们所用的蜂蜜原料置40°C温度3个月，分别于0月和3月测定其中的5-羟甲基糠醛含量；0月结果是上文0时结果即关于实施例1组合物中的5-羟甲基糠醛相对含量为100.74%之类的结果；对于3月结果，以3月蜂蜜原料或组合物所实测的含量值为基础计算它们相对于所用蜂蜜原料0月含量值的百分数；例如，3月实施例1组合物及其所用蜂蜜原料中实测的5-羟甲基糠醛含量分别为：0.0627mg/2.25g组合物(相当于1g蜂蜜)、0.0557mg/g蜂蜜，即3月实施例1组合物及其所用蜂蜜原料中的5-羟甲基糠醛相对含量为分别为：116.5%（0.0627mg÷0.0538mg×100%）和103.5%（0.0557mg÷0.0538mg×100%）。
使用同法测定并计算，实施例2~4所用蜂蜜原料3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为102.7%、104.1%、103.3%，蜂蜜原料经历3个月处置后5-羟甲基糠醛含量无显著变化；实施例2~4所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为121.3%、119.4%、114.8%，蜂蜜原料经历3个月处置后5-羟甲基糠醛含量无显著变化；实施例1a所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为124.3%、实施例1b所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为247.7%、实施例1c所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为122.5%、实施例1d所得组合物3月时未检测到5-羟甲基糠醛、实施例1e所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为118.4%、实施例1f所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为126.2%、实施例1g所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为119.3%、实施例1h所得组合物3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为187.4%。
实施例1d组合物结果表明无蜂蜜的组合物中未检出5-羟甲基糠醛，但这并不表明所用苹果醋、甘氨酸和海藻糖绝对不含5-羟甲基糠醛，只是其中含量极低而已。
上述结果表明，包含甘氨酸的组合物会造成蜂蜜引入的5-羟甲基糠醛的增加(曾有文献提及蜂蜜中的氨基化合物可能引起5-羟甲基糠醛含量增加)，但是海藻糖具有抑制这种增加的作用，实施例1h中可能海藻糖添加量过少从而这种抑制作用减弱(在补充的试验中得以验证此种抑制作用，即：参考实施例1h但是海藻糖用量改为0.015重量份和0.06重量份制得两种组合物分别为实施例1hi和实施例1hii，同时测定其3月时5-羟甲基糠醛相对含量为分别为226.8%和142.3%)。
虽然使用特定术语、装置和方法描述了本公开的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。应当理解在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应当理解各种实施方案的方面可全部或部分互换。随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含优选形式的描述。
Claims (10)
1.一种用于纠正嘌呤代谢紊乱的组合物，其由蜂蜜、醋、甘氨酸和海藻糖组成，四者的重量比为1：0.5~2：0.075~0.125：0.125~0.175；该组合物每1g中的5-羟甲基糠醛含量低于0.1mg。
2.根据权利要求1的组合物，其组成为：蜂蜜1重量份、醋1重量份、甘氨酸0.1重量份、海藻糖0.15重量份。
3.根据权利要求1的组合物，其组成为：蜂蜜1重量份、醋2重量份、甘氨酸0.125重量份、海藻糖0.125重量份。
4.根据权利要求1的组合物，其组成为：蜂蜜1重量份、醋0.5重量份、甘氨酸0.075重量份、海藻糖0.175重量份。
5.根据权利要求1的组合物，其每1g中的5-羟甲基糠醛含量低于0.05mg。
6.根据权利要求1的组合物，其置40°C温度3个月后，与其所用蜂蜜原料0月时的5-羟甲基糠醛含量相比，3月时组合物中的5-羟甲基糠醛相对含量小于150%。
7.根据权利要求1~6任一项的组合物，其中所述蜂蜜是单花种蜂蜜或者是杂花蜂蜜。
8.根据权利要求7的组合物，所述单花种蜂蜜选自：桉树蜂蜜、白刺花蜂蜜、草森樨蜂蜜、洋槐蜂蜜、柑橘蜂蜜、荆花蜂蜜、荔枝蜂蜜、棉花蜂蜜、枇杷蜂蜜、荞麦蜂蜜、葵花蜂蜜、油菜蜂蜜、枣花蜂蜜、芝麻蜂蜜、紫云英蜂蜜。
9.制备权利要求1~8任一项所述组合物的方法，包括如下操作：将甘氨酸和海藻糖先溶解于醋中，再加入蜂蜜中，混合均匀，即得。
10.权利要求1~8任一项所述组合物在制备用于纠正嘌呤代谢紊乱的病症的产品中的用途，所述嘌呤代谢紊乱的病症选自：高尿酸血症、痛风、急性关节炎、痛风石、尿酸性尿路结石。
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