WO2023143573A1 - 含铋化合物在用于治疗疾病中的用途 - Google Patents

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WO2023143573A1
WO2023143573A1 PCT/CN2023/073716 CN2023073716W WO2023143573A1 WO 2023143573 A1 WO2023143573 A1 WO 2023143573A1 CN 2023073716 W CN2023073716 W CN 2023073716W WO 2023143573 A1 WO2023143573 A1 WO 2023143573A1
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bismuth
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certain embodiments
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张诗宜
赵鑫
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上海石趣医药科技有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the bismuth-containing compound includes a compound represented by the following formula, or a solvate or hydrate thereof: (Bi x O y ) i (AN1) j (AN2) k , where x and i are greater than 0 Integers, y, j and k are all integers greater than or equal to 0, AN1 and AN2 are each independently anion, and AN1 and AN2 are different.
  • the bismuth content of the bismuth-containing compound is from about 1% (w/w) to about 99% (w/w).
  • the bismuth-containing compound includes bismuth-containing oxides and/or complexes thereof.
  • the bismuth-containing compound includes bismuth-containing oxides, bismuth-containing basic salts, bismuth-containing multi-metal oxides and/or bismuth salts.
  • the bismuth-containing compound includes Bi x O y (H 2 O) z , wherein x and y are each independently a positive number greater than 0, and z ⁇ 0.
  • the bismuth-containing compound includes bismuth trioxide, bismuth tetroxide, bismuth pentoxide, bismuth hydroxide, bismuth subhydroxide, and/or bismuth oxyhydrate. In some embodiments, the bismuth-containing compound includes Bi 2 O 3 . In some embodiments, the bismuth-containing compound comprises bismuth subcarbonate, bismuth subcarbonate, bismuth subnitrate, bismuth oxynitrate, bismuth subnitrate, bismuth subsalicylate, bismuth subgallate and/or oxychloride bismuth.
  • the bismuth-containing compound includes a bismuth-containing double salt. In some embodiments, the bismuth-containing compound includes potassium bismuth citrate and/or sodium bismuth tartrate. In some embodiments, the bismuth-containing compound includes a bismuth-containing basic compound, and the pH of the aqueous solution of the bismuth-containing basic compound is greater than 7. In some embodiments, the bismuth-containing compound includes a bismuth-containing neutral compound, and the pH of the aqueous solution of the bismuth-containing neutral compound is about 7. In some embodiments, the bismuth-containing compound includes inorganic substances, organic substances, polymer compounds, macromolecular compounds, complexes and/or mixtures thereof compound. In some embodiments, the molecular weight of the bismuth-containing compound is at least about 100.
  • Figure 2 shows a flow chart of the experiment used to determine the efficacy of bismuth subcarbonate in reducing blood HCO 3 ⁇ in rats with adenine-induced chronic acidosis.
  • compositions may also have one or more of the following beneficial effects: eg, improving or treating metabolic acidosis.
  • beneficial effects eg, improving or treating metabolic acidosis.
  • These improvements may also include reduced side effects, increased patient compliance, reduced drug load, increased treatment rate, increased treatment intensity, avoidance of unwanted changes to other electrolytes and/or reduced drug-drug interactions.
  • Further improvements may include reducing the patient's anion gap, among others.
  • Electrolytes imbalance generally refers to a condition where electrolyte levels in the human body (such as blood, urine, tissues, and other bodily fluids) are too low or too high. Electrolytes may include charged minerals and ions in the human body, such as sodium ions, calcium ions, potassium ions, magnesium ions, chloride ions, phosphates, carbonates, bicarbonates, hydrogen ions, and the like. Electrolytes participate in the regulation of the heart and nerve functions of organisms, body fluid balance, oxygen transport, acid-base balance, transport of nutrients into cells, and transport of metabolites out of cells, etc. Electrolyte imbalances may be related to ingestion of certain medications, vomiting, diarrhea, sweating, and liver or kidney problems.
  • chloride ion (Cl - ) imbalance-associated disease or condition generally refers to a disease or condition manifested by low or high levels of chloride ion in the human body (such as blood, urine, tissues, and other bodily fluids). Conditions, or diseases or conditions caused by low or high levels of chloride ions. Chloride levels can be indicated by indicators such as blood chloride concentration, urine chloride concentration, or anion gap (defined as serum Na + -(Cl - +HCO 3 - )]). The serum chloride ion concentration range of normal human body is about 96-106mmol/L.
  • acidosis generally refers to a disease or condition in which the concentration of hydrogen ions in the blood increases and the pH decreases.
  • Arterial blood gas and/or blood biochemical indicators can be used to judge whether there is acidosis.
  • metabolic acidosis generally refers to a biochemical abnormality of decreased blood bicarbonate (HCO 3 ⁇ ) concentration, increased blood hydrogen ion (H + ) concentration, and/or decreased blood pH. Metabolic acidosis occurs when the body accumulates acids produced by metabolic and dietary processes and the excess acid is not completely removed from the body by the kidneys. In chronic kidney disease, acidosis can also be caused by the kidney's reduced ability to excrete hydrogen ions due to inability to recover filtered bicarbonate (HCO 3 - ), ammoniagenesis, and excretion of accretive acid.
  • HCO 3 ⁇ blood bicarbonate
  • H + blood hydrogen ion
  • arterial blood gases can be used to identify the type of acid-base balance disorder and can be used to determine whether there is a mixed acid-base disorder.
  • arterial blood gas results should be coordinated with the history, physical examination, and routine laboratory data listed above.
  • the indicators of arterial blood gas measurement may include arterial carbon dioxide tension (PaCO 2 ), acidity (pH) and oxygen tension (PaO 2 ).
  • the subject having a disease or condition associated with an electrolyte imbalance exhibits a serum HCO 3 -concentration (eg, a baseline serum HCO 3 -concentration) of less than about 27 mEq/L (eg, a low At about 26.5 mEq/L, below about 26 mEq/L, below about 25.5 mEq/L, below about 25 mEq/L, below about 24.5 mEq/L, below about 24 mEq/L, below about 23.5 mEq/L L, less than about 23 mEq/L, less than about 22.5 mEq/L, less than about 22 mEq/L, less than about 21.5 mEq/L, less than about 21 mEq/L, less than about 20.5 mEq/L, less than about 20mEq/L or lower).
  • the subject's serum HCO 3 -concentration can be detected by titration, rate, electrode and/or chemical
  • the subject's serum bicarbonate value is reduced by at least 5 mEq/L (e.g., by at least 4.5 mEq/L, by at least 4 mEq/L, by at least 3.5 mEq/L, by at least 3 mEq) within 10 days of cessation of treatment /L, decrease by at least 2.5mEq/L, decrease by at least 2mEq/L, decrease by at least 1.5mEq/L, decrease by at least 1mEq/L or decrease by at least 0.5mEq/L).
  • the subject's serum bicarbonate value decreases to Less than 5 mEq/L (e.g., at least 4.5 mEq/L, at least 4 mEq/L, at least 3.5 mEq/L, at least 3 mEq/L, at least 2.5 mEq/L, at least 2 mEq/L, at least 1.5 mEq /L, decrease by at least 1mEq/L or decrease by at least 0.5mEq/L).
  • 5 mEq/L e.g., at least 4.5 mEq/L, at least 4 mEq/L, at least 3.5 mEq/L, at least 3 mEq/L, at least 2.5 mEq/L, at least 2 mEq/L, at least 1.5 mEq /L, decrease by at least 1mEq/L or decrease by at least 0.5mEq/L).
  • test tube containing the substance to be tested can be centrifuged at 500-1000Xg for 2 minutes to Precipitation test samples.
  • Approximately 750 ⁇ l of the supernatant can be removed and filtered using an appropriate filter, such as a 0.45 ⁇ m pore size syringe filter or an 800 ⁇ l, 1 ⁇ m pore size, 96-well, glass filter plate mounted in a 96-well 2 mL collection board.
  • an appropriate filter such as a 0.45 ⁇ m pore size syringe filter or an 800 ⁇ l, 1 ⁇ m pore size, 96-well, glass filter plate mounted in a 96-well 2 mL collection board.
  • an appropriate filter such as a 0.45 ⁇ m pore size syringe filter or an 800 ⁇ l, 1 ⁇ m pore size, 96-well, glass filter plate mounted in a 96-well 2 mL collection board.
  • multiple samples tested in SGF buffer can be prepared for analysis. Samples can
  • a syringe filter can be used instead of a filter plate to recover approximately 2-4 mL of filtrate into a 15 mL container.
  • each filtrate can be diluted 4 times with water, and the chloride ion content of the filtrate can be measured by ion chromatography (IC).
  • IC ion chromatography
  • the IC method e.g. Dionex ICS-2100, Thermo Scientific
  • IC method consists of an AS11 column and a 15 mM KOH mobile phase with an injection volume of about 5 microliters, a run time of about 3 minutes, a wash/flush volume of about 1000 microliters, and a flow rate of about 1.25 mL/min composition.
  • the bismuth-containing compound has a chloride ion binding capacity of about 0.5 mmol/g to about 15 mmol/g in a simulated small intestinal organic and inorganic buffer ("SOB") assay. In certain embodiments, the bismuth-containing compound has a chloride ion binding capacity of at least about 0.5 mmol/g (e.g., at least about 0.8 mmol/g, at least about 1 mmol/g) in a simulated small intestine organic and inorganic buffer assay.
  • SOB small intestinal organic and inorganic buffer
  • an assay buffer for an SOB assay may contain 50 mM 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid (MES), 50 mM sodium acetate, 36 mM sodium chloride, 7 mM sodium phosphate, 1.5 mM citrate buffered to pH 6.2 Sodium citrate, 30 mM oleic acid and 5 mM sodium taurocholate.
  • Concentrations of potentially competing anions reflect typical gastrointestinal luminal concentrations found at various points in the gastrointestinal tract, and the pH is an average of representative pH values encountered in the duodenum and large intestine. The concentration of chloride ion used was the same as that used in the SIB screening.
  • the substance to be tested is accurately weighed into a 16x100 mm glass tube with a liquid-tight screw cap.
  • the mixture can be incubated at 37°C for about 2 hours while stirring on a rotisserie mixer. After incubation and mixing, approximately 600 microliters of the supernatant was removed and filtered using a 96-well glass filter plate. With the sample lined up in the filter plate and bottom fitted collection plate, centrifuge the device at 1000Xg for 1 minute to filter the sample.
  • a syringe filter can be used in place of the filter plate to recover ⁇ 2-4 mL of filtrate into a 15 mL vial.
  • IC method for example Dionex ICS-2100, Thermo Scientific
  • AS24A Column 20 mM-100 mM KOH gradient, 5 microliter injection volume with 30 minute run time, 1000 microliter wash/flush volume and a flow rate of 0.3 mL/min. This method is suitable for the quantification of chloride, phosphate and taurocholate.
  • the bismuth content of the bismuth-containing compound is from about 1% (w/w) to about 90% (w/w) (e.g., from about 5% to about 85%, from about 10% to about 80%, about 15% to about 75%, about 20% to about 70%, about 25% to about 65%, about 30% to about 60%, about 35% to about 55%, about 40% to about 50% , at least about 45%, etc.).
  • the bismuth-containing compound of the present application comprises a compound represented by the following formula or a solvate or hydrate thereof: (Bi x O y ) i (AN1) j (AN2) k , wherein x and i are greater than An integer of 0, y, j, and k are all integers greater than or equal to 0, AN1 and AN2 are each independently an anion, and AN1 is different from AN2.
  • said x is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • x is 1. In certain embodiments, x is 2. In certain embodiments, x is 3. In certain embodiments, x is 4. In certain embodiments, x is 5. In certain embodiments, x is 6. In certain embodiments, x is 7. In certain embodiments, x is 8. In certain embodiments, x is 9. In certain embodiments, x is 10.
  • the j is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10. In certain embodiments, j is 0. In certain embodiments, j is 1. In certain embodiments, j is 2. In certain embodiments, j is 3. In certain embodiments, j is 4. In certain embodiments, j is 5. In certain embodiments, j is 6. In certain embodiments, j is 7. In certain embodiments, j is 8. In certain embodiments, j is 9. In certain embodiments, j is 10.
  • the bismuth-containing compound of the present application is a bismuth-containing oxide and/or a composite thereof.
  • the bismuth-containing compound of the present application is a bismuth-containing oxide, a bismuth-containing basic salt, a bismuth-containing multi-metal oxide and/or a bismuth salt.
  • the bismuth-containing compound of the present application is Bi x O y (H 2 O) z , wherein x and y are each independently a positive number greater than 0 (for example, including integers and non-integers), and z ⁇ 0.
  • the value of z is any integer or non-integer between 0.5 and 20. In certain embodiments, the value of z is about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, or 20.
  • the bismuth-containing compound of the present application is (BiO) 2 CO 3 .
  • the bismuth-containing compound of the present application is a bismuth-containing basic compound.
  • the aqueous solution of the bismuth-containing basic compound has a pH >7 (eg, has a pH >7.1, >7.5, >8, >8.5, >9, >9.5 or higher).
  • the bismuth-containing compound of the present application is a bismuth-containing neutral compound.
  • the aqueous solution of the bismuth-containing neutral compound has a pH of about 7, for example, a pH of about 6.9, 7.0, 7.1 or 7.2.
  • the bismuth-containing compounds of the present application include inorganic substances, organic substances, polymer compounds, macromolecular compounds, complexes and/or mixtures thereof.
  • the bismuth-containing compounds of the present application are nonabsorbable. In certain embodiments, the bismuth-containing compounds of the present application are substantially not absorbed when passing through the human gastrointestinal tract. In certain embodiments, after administration of the bismuth-containing compound of the present application, at least 80%, at least 81%, at least 82%, at least 83%, at least 84%, at least 85%, at least 86%, at least 87%, At least 88%, at least 89%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% of the Bismuth-containing compounds are expelled or released.
  • the present application provides a method of using Bi 2 O 3 (or its derivatives with equivalent functions) to alleviate and/or treat excessive blood hydrogen ion concentration (eg, pH value below 7.4).
  • the present application provides the use of (BiO) 2 CO 3 (or its derivatives with equivalent functions) to alleviate and/or treat excessive blood hydrogen ion concentration (eg, pH value below 7.4) Methods.
  • the present application provides a method for alleviating and/or treating excessive blood chloride ion concentration (eg, chloride ion concentration greater than 106 mEq/L) using Bi 2 O 3 (or its derivatives with equivalent functions).
  • the present application provides a method of using (BiO) 2 CO 3 (or its derivatives with equivalent functions) to alleviate and/or treat excessive blood chloride ion concentration (for example, the chloride ion concentration is greater than 106mEq/L).
  • the medicament described in the application (for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application) is effective in relieving and/or treating the electrolyte-related problem described in the subject. Imbalance-related diseases or conditions.
  • a medicament described herein eg, a bismuth-containing compound described herein, or a pharmaceutical composition described herein
  • a medicament described herein is effective to increase serum pH in a subject.
  • the medicament described herein eg, the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein
  • the drug effectively delays or prevents the serum H concentration in the subject increase.
  • the test subject after administering the drug for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application
  • the patient's serum pH increased by about 0.05% to about 300%.
  • the test subject after administering the drug for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application
  • the patient's serum pH increased by about 0.05 to about 2.
  • the test subject after administering the drug for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application
  • the patient's serum pH is increased by at least about 0.05 (e.g., by at least about 0.1, by at least about 0.15, by at least about 0.2, by at least about 0.25, by at least about 0.3, by at least about 0.35, by at least about 0.4, by at least about 0.45, at least about 0.5, at least about 0.55, at least about 0.6, at least about 0.65, at least about 0.7, at least about 0.75, at least about 0.8, at least about 0.85, at least about 0.9, at least about 0.95, at least an increase of about 1 or more many).
  • the test subject after administering the drug for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application
  • the patient's serum pH is substantially controlled or substantially normalized.
  • the drug causes the subject's serum pH to return to a normal level, such as to About 7.35-7.45. In certain embodiments, the drug (eg, a bismuth-containing compound described herein, or a pharmaceutical composition described herein) causes the subject's serum pH to return to a normal level, such as to About 7.4.
  • the drug described in the application (for example, the bismuth-containing compound described in the application, or the pharmaceutical composition described in the application) effectively delays or prevents the rise of the serum Cl concentration in the experimenter. high.
  • the serum of the subject after administration of the drug (for example, a bismuth-containing compound described herein, or a pharmaceutical composition described herein)
  • the Cl - concentration decreased by about 1 mEq/L to about 10 mEq/L.
  • the medicaments of the present application can be administered orally (eg, orally).
  • the medicament is administered with a meal.
  • the drug is administered on an empty stomach.
  • the drug may be taken after eating (e.g., at least 1 min, at least 5 min, at least 10 min, at least 30 min, at least 1 h, at least 2 h, at least 3 h, or at least 6 h after eating).
  • the above-mentioned medicine for example, the bismuth-containing compound described in this application, or the pharmaceutical composition described in this application).
  • the bismuth-containing compound described in the present application, or the effective dose (for example, therapeutically effective dose) of the pharmaceutical composition described in the present application is about 2 mg/kg/d to about 250 mg/kg/d ( For example, about 3 mg/kg/d to about 240 mg/kg/d, about 4 mg/kg/d to about 230 mg/kg/d, about 5 mg/kg/d to about 220 mg/kg/d, about 6 mg/kg/d to about 210 mg/kg/d, about 7 mg/kg/d to about 200 mg/kg/d, about 8 mg/kg/d to about 190 mg/kg/d, about 9 mg/kg/d to about 180 mg/kg/d, About 10 mg/kg/d to about 170 mg/kg/d, about 11 mg/kg/d to about 160 mg/kg/d, about 12 mg/kg/d to about 150 mg/kg/d, about 13 mg/kg/d to about 140 mg/kg/d, about 14 mg/kg/d to about 130 mg/kg/d (
  • the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 3 mg/kg/d to about 240 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 4 mg/kg/d to about 230 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 5 mg/kg/d to about 220 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 6 mg/kg/d to about 210 mg/kg/d.
  • the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described in the present application, or the pharmaceutical composition described in the present application is about 7 mg/kg/d To about 200mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 8 mg/kg/d to about 190 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 9 mg/kg/d to about 180 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 10 mg/kg/d to about 170 mg/kg/d.
  • the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 19 mg/kg/d to about 80 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 20 mg/kg/d to about 70 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 21 mg/kg/d to about 60 mg/kg/d. In certain embodiments, the therapeutically effective dose of the bismuth-containing compound described herein, or the pharmaceutical composition described herein is about 21 mg/kg/d to about 50 mg/kg/d.
  • administering a daily dose of a drug described herein has a removal of at least about 5 mEq/day (e.g., at least About 6 mEq/day, at least about 7 mEq/day, at least about 8 mEq/day, at least about 9 mEq/day, at least about 10 mEq/day, at least about 11 mEq/day, at least about 12 mEq/day, at least about 13 mEq/day, at least about 14 mEq /day, at least about 15 mEq/day, at least about 16 mEq/day, at least about 17 mEq/day, at least about 18 mEq/day, at least about 19 mEq/day, at least about 20 mEq/day, at least about 21 mEq/day, at least about 22 mEq/day ,
  • the dosage, dosing interval, dosing frequency, course of treatment, etc. of the drug of the present application can be Adjust according to the subject's serum pH, serum hydrogen ion concentration, serum chloride ion concentration and/or serum bicarbonate concentration to control the subject's serum pH value, serum hydrogen ion concentration, serum chloride ion concentration and/or Or the serum bicarbonate concentration remains within the normal range.
  • the pharmaceutical compositions described herein are oral formulations.
  • the pharmaceutical composition of the present application is solid, liquid, emulsion or suspension.
  • the pharmaceutical composition of the present application is pill, lozenge, sachet, cachet, elixir, suspension, syrup, soft or hard capsule, tablet, Powder, powder, granule, drop pill or film.
  • the pharmaceutical composition of the present application further comprises one or more other active ingredients (eg, one or more other ingredients that can regulate electrolyte balance).
  • the pharmaceutical composition further comprises potassium, phosphorus, sodium, magnesium, vitamins and/or glucose, and the like.
  • the pharmaceutical compositions comprise one or more inactive ingredients.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers, stabilizers, excipients, diluents, solubilizers, surfactants, emulsifiers and/or preservatives and other suitable preparations. Acceptable ingredients of the compositions are preferably nontoxic to the subject at the dosages and concentrations employed.
  • Binding acid retention capacity acid binding capacity entering SGF for the first time - acid binding capacity entering SGF for the second time
  • the results of the experiment show that the bismuth-containing compound of the present application can effectively bind hydrogen ions and chloride ions in the stomach, and can largely retain the combined hydrogen ions and chloride ions after passing through the entire intestinal tract. hydrogen ions and chloride ions, and carry them out of the body through the feces.

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Abstract

一种含铋化合物在制备药物中的用途，用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症。与电解质失衡相关的疾病或病症包括高氢离子和或/高氯离子相关的疾病或病症。

Description

含铋化合物在用于治疗疾病中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年1月30日提交的PCT申请号PCT/CN2022/075249的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及一种含铋化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或缓解与电解质失衡相关的疾病或病症。
背景技术
生物体内的电解质在维持机体自平衡中发挥了重要作用，电解质可调节心脏及神经机能、输送氧气、维持体液平衡及酸碱平衡等。电解质失衡可能会引起肌肉疼痛或抽筋、心悸、感觉无力、焦虑等，严重甚至危及生命。常见的电解质失衡包括血液中的氢离子(H+)浓度异常和或/氯离子(Cl-)浓度异常，例如，一些酸中毒受试者的血液中可能出现氢离子(H+)浓度过高，和/或氯离子(Cl-)浓度过高。
目前，调节人体氢离子(H+)和或/氯离子(Cl-)水平的治疗方法通常从病因出发，包括纠正循环障碍、改善组织灌注、控制感染、服用碱性药物或供应充足能源等。临床上应用较多的碱性药物有碳酸氢钠、乳酸钠或枸橼酸钾，但仍存在以下问题：(1)引入不必要的离子，造成其他电解质失衡，加剧器官负担；(2)反应不充分导致效果不佳；(3)纠正程度不易控制；和/或(4)受试者通常具有明显的胃肠道症状而不易吸收。
因此，亟需能够安全有效可控地调节人体电解质水平的新药。
发明内容
本申请提供了一种治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症的方法，特别是与血液氢离子浓度过高和/或血液氯离子浓度过高相关的疾病或病症，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的含铋化合物。本申请的含铋化合物具有至少一个选自下组的特点：(1)安全低毒，(2)副作用小，(3)不会引入潜在有害的阳离子或阴离子，(4)产物可溶性低，便于排出体外，不会对受试者产生不利影响，(5)能够有效治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症，及(6)能够有效治疗和/或缓解受试者 中与氢离子(H+)和/或氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症。
一方面，本申请提供了含铋化合物在制备药物中的用途。所述药物可用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症。
另一方面，本申请提供了一种治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症的方法，其包括施用本申请所述的含铋化合物或本申请所述的药物。
另一方面，本申请提供了一种治疗和/或缓解受试者中与氢离子(H+)和/或氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症的方法，其包括施用含铋化合物或本申请所述的药物。
另一方面，本申请提供了包含含铋化合物的药物组合物，其用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症。
另一方面，本申请提供了包含含铋化合物的药物组合物，其用于治疗和/或缓解受试者中与氢离子(H+)和/或氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症。
在一些实施方式中，所述含铋化合物包括由下式代表的化合物或其溶剂化物或水合物：(BixOy)i(AN1)j(AN2)k，其中x和i为大于0的整数，y、j和k均为大于等于0的整数，AN1和AN2各自独立地为阴离子，且AN1与AN2不同。在一些实施方式中，所述AN1和AN2分别为选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、铝酸根、枸橼酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、没食子酸根、甘草酸根、果胶羧酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根的阴离子。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括溶剂化物或水合物。在一些实施方式中，所述x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，所述y为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，所述j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，所述k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括与氢离子(H+)和/或氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症表现为高氢离子(H+)。在一些实施方式中，在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清pH值低于约7.4。在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症表现为高氯离子(Cl-)。在一些实施方式中，在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清Cl-浓度为约100mEq/L至约150mEq/L。在一些实施方式中，在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清碳酸氢根(HCO3 -)浓度低于约24mEq/L。在一些实施方式中，所述与电解质失 衡相关的疾病或病症包括酸中毒。在一些实施方式中，所述酸中毒包括呼吸性酸中毒。在一些实施方式中，所述酸中毒包括代谢性酸中毒。在一些实施方式中，所述酸中毒包括急性酸中毒。在一些实施方式中，所述酸中毒包括慢性酸中毒。在一些实施方式中，所述酸中毒包括酮症酸中毒、乳酸酸中毒、水杨酸盐中毒、尿毒症性酸中毒、肾小管性酸中毒、稀释性酸中毒和/或药物引起的酸中毒。在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括高氯血症。在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括高氯性酸中毒。在一些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括代谢性高氯性酸中毒。在一些实施方式中，所述受试者同时患有肾脏疾病。在一些实施方式中，所述肾脏疾病包括慢性肾病和/或肾衰竭。在一些实施方式中，所述受试者具有阶段3A慢性肾病、阶段3B慢性肾病、或阶段4慢性肾病。
在一些实施方式中，所述含铋化合物在模拟胃液缓冲液(“SGF”)测定中氯离子结合容量为约0.5mmol/g至约15mmol/g。在一些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量为约1mmol/g至约15mmol/g。在一些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中氯离子结合容量为约1mmol/g至约15mmol/g。在一些实施方式中，所述含铋化合物中铋的含量为约1％(w/w)至约99％(w/w)。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋氧化物和/或其复合物。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋氧化物，含铋碱式盐，含铋多元金属氧化物和/或铋酸盐。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括BixOy(H2O)z，其中x和y各自独立地为大于0的正数，且z≥0。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括三氧化二铋，四氧化二铋，五氧化二铋，氢氧化铋，次氢氧化铋和/或水合氧化铋。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括Bi2O3。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括碱式碳酸铋，次碳酸铋，碱式硝酸铋，硝酸氧铋，次硝酸铋，次水杨酸铋，次没食子酸铋和/或氧氯化铋。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括结构为(BiO)m(CO3)n(H2O)g的化合物，其中m和n各自独立地为大于0的正数，且g≥0。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括(BiO)2CO3。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋正盐。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括枸橼酸铋，酒石酸铋，乙酸铋，碳酸铋，铝酸铋，磷酸铋和/或硝酸铋。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋复式盐。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括枸橼酸铋钾和/或酒石酸铋钠。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋碱性化合物，且所述含铋碱性化合物水溶液的pH大于7。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括含铋中性化合物，且所述含铋中性化合物水溶液的pH约为7。在一些实施方式中，所述含铋化合物包括无机物、有机物、高分子化合物、大分子化合物、复合物和/或它们的混 合物。在一些实施方式中，所述含铋化合物的分子量为至少约100。
在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.05％至约30％。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.1％至约10％。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.05至约1.5。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.1至约1。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH基本上得到控制或基本上正常化。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清Cl-浓度降低了约1mEq/L至约10mEq/L。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清Cl-浓度降低了约1.5mEq/L至约5mEq/L。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加了约1mEq/L至约10mEq/L。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加了约1.5mEq/L至约5mEq/L。在一些实施方式中，与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度基本上得到控制或基本上正常化。
在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于口服给药。在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于随餐服用。在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于空腹服用。在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于以约2mg/kg/d至约1000mg/kg/d的剂量施用。在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于以约40mg/kg/d至约250mg/kg/d的剂量施用。在一些实施方式中，所述药物被制备为适用于以1次/天，2次/天，3次/天，或4次/天的给药频率施用。在一些实施方式中，所述药物被制备为固体。在一些实施方式中，所述药物为胶囊、片剂和/或粉剂。在一些实施方式中，所述药物还包含一种或多种其他活性成分。在一些实施方式中，所述药物还包含一种或多种药学上可接受的载剂、佐剂和/或赋形剂。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
通过参考下文中详细描述的示例性实施方案和附图，将能够更好地理解本申请所涉及的发明的特点和优势。以下是对说明书所附的各个附图的信息进行的简要说明。应理解，附图是说明性的，而不构成对本申请所涉及的发明的任何方面的限制。
图1显示的是在口服给予不同剂量的碱式碳酸铋后在氯化铵诱导的急性酸中毒大鼠中测得的血HCO3 -下降值。
图2显示的是用于测定碱式碳酸铋在腺嘌呤诱导的慢性酸中毒大鼠中降低血HCO3 -的效力的实验流程图。
图3显示的是在口服给予不同剂量的碱式碳酸铋后于不同的时间点在腺嘌呤诱导的慢性酸中毒大鼠中测得的血HCO3 -值。
具体实施方式
以下由特定的具体实施方式说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
本申请的方法和/或组合物(例如，药物组合物)还可具有下述有益效果中的一种或多种：例如，改善或治疗代谢性酸中毒。这些改善还可包括减少的副作用、增加的患者依从性，减少的药物负荷、增加的治疗速度、增加的治疗强度，避免对其他电解质的不希望的变化和/或减少的药物-药物相互作用。进一步的改善可以包括减少患者的阴离子间隙等。
术语定义
在本申请中，术语“不能吸收的”通常是指通过生物体(例如，人体)胃肠道时基本上不会被吸收。本领域技术人员可以通过一种或多种已知方法检测某物质是否能够被吸收。例如，可通过检查生物体的体液和/或排泄物(例如，粪便、淋巴、血液和/或组织间液)来观察不能吸收的物质是否在通过胃肠道后被排出或释放。例如，至少80％(如至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％)所述不能吸收的物质被排出或释放。例如，可通过检查施用(例如，口服)所述物质后，各种器官(例如，胰腺、肝脏、肠等)的分泌物中或各器官(例如，肝、肾、肺等)内所述物质或其代谢产物的含量是否增加。例如，不能吸收的物质意味着该物质基本上不会通过人胃肠道的主要进入点进入淋巴、血液、间质液或器官，例如基本 上不会通过肠上皮细胞之间的细胞间进入，通过肠上皮细胞内吞被摄取，或通过M细胞进入，或者通过主动或被动转运过程被摄取。
在本申请中，术语“电解质失衡”通常是指人体(如血液、尿液、组织和其他体液)中电解质水平过低或过高的情况。电解质可包括人体内带有电荷的矿物质、离子，例如，钠离子、钙离子、钾离子、镁离子、氯离子、磷酸根、碳酸根、碳酸氢根、氢离子等。电解质参与调节生物体的心脏和神经功能、体液平衡、氧气输送、酸碱平衡、营养物质向细胞内的转运、代谢物向细胞外的转运等。电解质失衡可能与某些药物的摄入、呕吐、腹泻、出汗以及肝脏或肾脏问题有关。例如，与稳态相比，电解质失衡可以是指电解质的水平升高至少10％以上(例如，升高至少20％、30％、30％、50％、60％、80％、99％或更高)，或降低至少10％以上(例如，降低至少20％、30％、30％、50％、60％、80％、99％或更低)。术语“与电解质失衡相关的疾病或病症”可以包括一种或多种电解质水平过高或过低引起的疾病或病症。“电解质失衡”可包括酸碱失衡(acid–base disorders)，更具体表现为氢离子(H+)失衡。“电解质失衡”可包括氯离子(Cl-)失衡。
在本申请中，术语“氢离子(H+)失衡相关的疾病或病症”通常是指表现为人体(如血液、尿液、组织和其他体液)中氢离子水平过低或过高的疾病或病症，或由氢离子水平过低或过高引起的疾病或病症。氢离子水平可以通过血液pH值、尿液pH值、血液氢离子浓度、尿液氢离子浓度等指标指示。例如，正常人体的血液pH值约为7.35-7.45，对应氢离子浓度约为35.48nmol/L-44.67nmol/L；正常人体的尿液pH值约为4.5-8.0(例如，5.0-7.5)，对应氢离子浓度约为10nmol/L-31.62nmol/L。如果低于正常范围的最低值，或高于正常范围的最高值，可以认为氢离子(H+)失衡。例如，当血液pH低于或高于约7.4时，也认为存在氢离子(H+)失衡。
在本申请中，术语“氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症”通常是指表现为人体(如血液、尿液、组织和其他体液)中氯离子水平过低或过高的疾病或病症，或由氯离子水平过低或过高引起的疾病或病症。氯离子水平可以通过血液氯离子浓度、尿液氯离子浓度或阴离子间隙(定义为血清Na+-(Cl-+HCO3 -)])等指标指示。正常人体的血清氯离子浓度范围约为96-106mmol/L。血清氯离子高于约106mmol/L时，可能会有高氯离子相关的疾病或病症；血清氯离子低于约96mmol/L时，可能会有低氯离子相关的疾病或病症。
在本申请中，术语“酸中毒”通常是指一种血液中氢离子浓度上升、pH值下降的疾病或病症。可以通过动脉血气和/或血生化指标测定判断是否存在酸中毒，酸中毒的检测指标和方法可以包括血液pH值、血液氢离子浓度、血清碳酸氢根浓度、血清酮浓度、尿浓度酮、血清肌酐浓度、血清L-乳酸浓度、血清D-乳酸浓度、血清渗透压、血清毒性醇浓 度、血清有机酸浓度、血清钾离子浓度、血清阴离子间隙、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、尿液电解质浓度、尿液渗透压、尿液pH值、尿液阴离子间隙和/或尿液渗透压间隙。酸中毒可以包括急性酸中毒或慢性酸中毒，急性酸中毒通常可持续几分钟至几天，慢性酸中毒通常可持续几周至几年。酸中毒可包括代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒。
在本申请中，术语“代谢性酸中毒”通常是指血液碳酸氢根(HCO3 -)浓度降低、血液氢离子(H+)浓度升高和/或血液pH值降低的生化异常。当身体蓄积代谢和饮食过程产生的酸且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。在慢性肾病中，由于不能回收过滤的碳酸氢根(HCO3 -)、合成氨(ammoniagenesis)和排泄可递增的酸肾排泄氢离子的能力降低也可引起酸中毒。在肾病受试者中，当肾小球过滤率低于30mL/min/1.73m2时，可能存在代谢性酸中毒。动脉血气可以用于鉴定酸-碱平衡障碍的类型，可以用于确定是否存在混合型酸碱紊乱。通常，动脉血气测定的结果应当与上述列出的病史、身体检查和常规实验室数据配合。动脉血气测量的指标可包括动脉二氧化碳张力(PaCO2)、酸度(pH)和氧张力(PaO2)。血清pH与血清碳酸氢根之间的关系通过亨德森-哈塞尔巴尔赫方程(Henderson-Hasselbalch equation)描述：pH＝pK’+log[HCO3 -]/[(0.03×PaCO2)]，其中0.03是CO2的物理可溶性系数，[HCO3 -]和PaCO2分别是碳酸氢根的浓度和二氧化碳分压。存在几种可以用于定义代谢性酸中毒的实验室检测，这些检测主要测量包括静脉血或动脉血在内的不同生物样品中的碳酸氢根(HCO3 -)或氢离子(H+)浓度。代谢性酸中毒的诊断指标或方法可参见Metabolic acidosis:pathophysiology,diagnosis and management,Jeffrey A.Kraut et al.,Nature Reviews Nephrology,volume 6,pages 274–285(2010)；《内科学》，陆再英、钟南山，人民卫生出版社；《外科学》，吴在德、吴肇汉，人民卫生出版社；《临床诊疗指南-外科学分册》，中华医学会，人民卫生出版社等。
例如，可以通过测定静脉血浆碳酸氢根(或总二氧化碳[tCO2])、血清电解质Cl-、K+和Na+的测量和/或阴离子间隙判断酸中毒。例如，静脉血浆或血清电解质的测量可以评估tCO2，来反映循环CO2的总和，总CO2由碳酸氢根(HCO3 -)、碳酸(H2CO3)和溶解的O2(0.03×PCO2)表示。tCO2还可以通过使用亨德森-哈塞尔巴尔赫方程的简化和标准化形式与HCO3 -建立关系：tCO2＝HCO3 -+0.03PCO2，其中PCO2是测量的CO2分压。由于HCO3 -浓度大于tCO2的90％，并且存在少量H2CO3，所以通常将静脉tCO2用作血液中静脉HCO3 -浓度的合理近似值。尤其是在慢性肾病过程中，血浆HCO3 -值＜24-26mEq/L一般表示代谢性酸中毒。
血清Cl-浓度的变化可以是酸碱失衡(例如，酸中毒)的评价指标之一，特别是当Cl-与血清Na+浓度的改变不成比例时。血清Cl-浓度的改变可以与血清碳酸氢根的倒数改变相关。因此，在具有正常阴离子间隙的代谢性酸中毒中，血清碳酸氢根可能减少至小于约24-26mEq/L，血清Cl-可能增加至大于约106mEq/L。
也可以使用阴离子间隙[定义为血清Na+-(Cl-+HCO3 -)]作为代谢性酸中毒的评价指标。代谢性酸中毒可以表现为正常的阴离子间隙或升高的阴离子间隙。然而，无论血清HCO3 -是否改变，升高的阴离子间隙通常表明存在代谢性酸中毒。大于20mEq/L的阴离子间隙(正常阴离子间隙是8-12mEq/L)可以是代谢性酸中毒的典型特征。
在本申请中，术语“约”或“大约”通常表示，由本领域普通技术人员确定的针对特定值的可接受误差范围内，其部分取决于怎样测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，按照本领域中的实践，“约”可以表示3个标准差或3个以上标准差内。或者，“约”可以表示不超过给定值的20％，例如不超过10％，不超过5％，或不超过1％的范围。
发明详述
一方面，本申请提供了一种含铋化合物在制备药物中的用途。所述药物用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症。
另一方面，本申请提供了一种治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用含铋化合物或者含有含铋化合物的组合物(例如，药物组合物)。
另一方面，本申请提供了包含所述含铋化合物的药物组合物。所述药物组合物可用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症，或者可用于本申请所述的治疗和/或缓解方法。
与电解质失衡相关的疾病或病症
在某些实施方式中，在本申请中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括与选自下组的一种或多种电解质失衡相关的疾病或病症：钠离子、钙离子、钾离子、镁离子、氯离子、磷酸根、碳酸根、碳酸氢根和氢离子。
在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括与氢离子(H+)失衡相关的疾病或病症。在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括与氢离子(H+)水平升高相关的疾病或病症。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾病或病症的受试者中，所述氢离子(H+)水平升高约1％至约1000％。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾 病或病症的受试者中，所述氢离子(H+)水平升高至少约1％，至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约11％，至少约12％，至少约13％，至少约14％，至少约15％，至少约16％，至少约17％，至少约18％，至少约19％，至少约20％，至少约21％，至少约22％，至少约23％，至少约24％，至少约25％，至少约26％，至少约27％，至少约28％，至少约29％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％或更多。
在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.4。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.38。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.36。例如，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.35。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值约7.32。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.3。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.25。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.2。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.15。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.1或更低。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.4但不低于约6。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.4但不低于约6.5。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清pH值低于约7.4但不低于约6.8。在本申请中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者的血清pH值通过直接电极电位法检测。
在某些实施方式中，所述受试者的血清pH值在几分钟(例如，至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟或至少60分钟)至几天(至少1天、至少2天、至少5天、至少10天或至少15天)内持续低于约7.4；或者，在几分钟(例如，至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟或至少60分钟)至几天(至少1天、至少2天、至少5天、至少10天或至少15天)的大部分时间内，所述受试者的血清pH值低于约7.4。在某些实施方式中，所述受试者的血清pH值在几周(例如，至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月或至少两个月内)至几年(例如，至少半年、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年、至少五年或至少十年)内持 续低于7.4；或者，在几周(例如，至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月或至少两个月内)至几年(例如，至少半年、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年、至少五年或至少十年)的大部分时间内，所述受试者的血清pH值低于约7.4。
在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为血液氢离子(H+)浓度升高的疾病或病症。在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为血液氢离子(H+)浓度高于约30nmol/L(例如，高于约31nmol/L，高于约32nmol/L，高于约33nmol/L，高于约34nmol/L，高于约35nmol/L，高于约36nmol/L，高于约37nmol/L，高于约38nmol/L，高于约39nmol/L，高于约40nmol/L，高于约41nmol/L，高于约42nmol/L，高于约43nmol/L，高于约44nmol/L，高于约45nmol/L，高于约46nmol/L，高于约47nmol/L，高于约48nmol/L，高于约49nmol/L，高于约50nmol/L，高于约51nmol/L，高于约52nmol/L，高于约53nmol/L，高于约54nmol/L，高于约55nmol/L，高于约60nmol/L或更高)的疾病或病症。在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为血液氢离子(H+)浓度高于约30nmol/L但不高于约100nmol/L。
在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为与氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症。在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为氯离子(Cl-)水平升高相关的疾病或病症。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾病或病症的受试者中，所述氯离子(Cl-)水平升高至少约1％，至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约11％，至少约12％，至少约13％，至少约14％，至少约15％，至少约16％，至少约17％，至少约18％，至少约19％，至少约20％，至少约21％，至少约22％，至少约23％，至少约24％，至少约25％，至少约26％，至少约27％，至少约28％，至少约29％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％或更多。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾病或病症的受试者中，所述氯离子(Cl-)水平升高至少约1％但不超过约50％。
在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清Cl-浓度大于约100mEq/L但不大于约150mEq/L。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清Cl-浓度大于约106mEq/L但不大于约150mEq/L。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清Cl-浓度大于约100mEq/L(例如，大于约101mEq/L，大于约102mEq/L，大于约103mEq/L，大于约104mEq/L，大于约105mEq/L，大于约105.5mEq/L，大于约106mEq/L，大于约106.1mEq/L，大于约106.2mEq/L、大于约106.3mEq/L，大于约106.4mEq/L，大于约106.5 mEq/L，大于约106.6mEq/L，大于约106.7mEq/L，大于约106.8mEq/L，大于约106.9mEq/L，大于约107mEq/L或更高)。在本申请中，受试者的血清Cl-浓度可通过生化分析仪检测。
在某些实施方式中，患病的所述受试者的血清氯离子浓度可以在几分钟(例如，至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟或至少60分钟)至几天(至少1天、至少2天、至少5天、至少10天或至少15天)内持续大于约100mEq/L(例如，大于约101mEq/L，大于约102mEq/L，大于约103mEq/L，大于约104mEq/L，大于约105mEq/L，大于约105.5mEq/L，大于约106mEq/L，大于约106.1mEq/L，大于约106.2mEq/L、大于约106.3mEq/L，大于约106.4mEq/L，大于约106.5mEq/L，大于约106.6mEq/L，大于约106.7mEq/L，大于约106.8mEq/L，大于约106.9mEq/L，大于约107mEq/L或更高)；或者，在几分钟(例如，至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少20分钟、至少30分钟或至少60分钟)至几天(至少1天、至少2天、至少5天、至少10天或至少15天)的大部分时间内，所述受试者的血清氯离子浓度大于约100mEq/L(例如，大于约101mEq/L，大于约102mEq/L，大于约103mEq/L，大于约104mEq/L，大于约105mEq/L，大于约105.5mEq/L，大于约106mEq/L，大于约106.1mEq/L，大于约106.2mEq/L、大于约106.3mEq/L，大于约106.4mEq/L，大于约106.5mEq/L，大于约106.6mEq/L，大于约106.7mEq/L，大于约106.8mEq/L，大于约106.9mEq/L，大于约107mEq/L或更高)。在某些实施方式中，所述受试者的血清氯离子浓度可以在几周(例如，至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月或至少两个月内)至几年(例如，至少半年、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年、至少五年或至少十年)内持续大于约100mEq/L(例如，大于约101mEq/L，大于约102mEq/L，大于约103mEq/L，大于约104mEq/L，大于约105mEq/L，大于约105.5mEq/L，大于约106mEq/L，大于约106.1mEq/L，大于约106.2mEq/L、大于约106.3mEq/L，大于约106.4mEq/L，大于约106.5mEq/L，大于约106.6mEq/L，大于约106.7mEq/L，大于约106.8mEq/L，大于约106.9mEq/L，大于约107mEq/L或更高)；或者，在几周(例如，至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月或至少两个月内)至几年(例如，至少半年、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年、至少五年或至少十年)的大部分时间内，所述受试者的血清氯离子浓度大于约100mEq/L(例如，大于约101mEq/L，大于约102mEq/L，大于约103mEq/L，大于约104mEq/L，大于约105mEq/L，大于约105.5mEq/L，大于约106mEq/L，大于约106.1mEq/L，大于约106.2mEq/L、大于约106.3mEq/L，大于约106.4mEq/L，大于约106.5mEq/L，大于约106.6mEq/L，大于约106.7mEq/L，大于约106.8mEq/L，大于约106.9mEq/L，大于 约107mEq/L或更高)。
在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为与碳酸氢根(HCO3 -)失衡相关的疾病或病症。在某些实施方式中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为与血清碳酸氢根(HCO3 -)水平降低相关的疾病或病症。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾病或病症的受试者中，所述血清碳酸氢根(HCO3 -)水平降低至少约1％但不超过约100％。在某些实施方式中，与不具有所述疾病或病症的正常受试者相比，在具有所述疾病或病症的受试者中，所述血清碳酸氢根(HCO3 -)水平降低至少约1％，至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约11％，至少约12％，至少约13％，至少约14％，至少约15％，至少约16％，至少约17％，至少约18％，至少约19％，至少约20％，至少约21％，至少约22％，至少约23％，至少约24％，至少约25％，至少约26％，至少约27％，至少约28％，至少约29％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％或更多。
在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清HCO3 -浓度(例如，基线血清HCO3 -浓度)低于约27mEq/L但不低于约1mEq/L。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清HCO3 -浓度(例如，基线血清HCO3 -浓度)低于约24mEq/L但不低于约1mEq/L。在某些实施方式中，所述患有与电解质失衡相关的疾病或病症的受试者表现为血清HCO3 -浓度(例如，基线血清HCO3 -浓度)低于约27mEq/L(例如，低于约26.5mEq/L、低于约26mEq/L、低于约25.5mEq/L、低于约25mEq/L、低于约24.5mEq/L、低于约24mEq/L、低于约23.5mEq/L、低于约23mEq/L、低于约22.5mEq/L、低于约22mEq/L、低于约21.5mEq/L、低于约21mEq/L、低于约20.5mEq/L、低于约20mEq/L或更低)。在本申请中，受试者的血清HCO3 -浓度可以通过滴定法、速率法、电极法和/或化学比色法检测。
基线血清碳酸氢根值可以是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度，也可以是在两个或更多个时间点测定的两种或更多种血清碳酸氢根浓度的平均值或中值。在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根值是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度值，并且基线血清碳酸氢根值用作确定需要立即治疗的急性酸性病症的基础。在某些实施方案中，基线血清碳酸氢根治疗值是在不同时间点(例如不同天)抽取的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根治疗值是在不同天(例如，至少2、3、4、5或更多天，可以是连续的或由一天或多天乃至周间隔)时抽取的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根治疗值是在治疗开始前两个连续天时抽取 的血清样品的血清碳酸氢根浓度的平均值。
在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根值是在单个时间点测定的血清碳酸氢根浓度值。在某些实施方案中，基线血清碳酸氢根值是在不同时间点测定的至少两个血清碳酸氢根浓度的平均值。在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根值是在不同天抽取的血清样本的至少两个血清碳酸氢根的平均值。在某些实施方式中，基线血清碳酸氢根值是在不连续天时抽取的血清样本的至少两个血清碳酸氢根浓度的平均值或中值。在某些实施方式中，所述不连续天可间隔至少2天。在某些实施方式中，所述不连续天间隔至少1周。在某些实施方式中，所述不连续天间隔至少2周。在某些实施方式中，所述不连续天间隔至少3周。
在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约低于21mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于20mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于19mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于18mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于17mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于16mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于15mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于14mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于13mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于12mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于11mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于10mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约小于9mEq/L。
在某些实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值约为9-21mEq/L。在某些实施方案中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-20mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-19mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-18mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-17mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-16mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在9-11mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在12-14mEq/L。在某些实施方式中， 待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在15-17mEq/L。在某些实施方式中，待治疗的酸碱失衡的特征在于基线血清碳酸氢根值的范围约在18-21mEq/L。
在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少1mEq/L，但不超过所述基线血清碳酸氢根值50mEq/L以上。在某些实施方案中，口服施用包含含铋化合物的药物组合物将受试者的血清碳酸氢根值从基线增加至提高的血清碳酸氢根值，例如，其超过基线血清碳酸氢根值至少1mEq/L。在某些实施方案中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少1.5mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少2mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少2.5mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少3mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少3.5mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少4mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/L，但不超过29mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/L，但不超过28mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/L，但不超过27mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少5mEq/L，但不超过26mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/L，但不超过29mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/L，但不超过28mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/L，但不超过27mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少6mEq/L，但不超过26mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/L，但不超过29mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7 mEq/L，但不超过28mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/L，但不超过27mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少7mEq/L，但不超过26mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/l，但不超过29mEq/l。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/L，但不超过28mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/L，但不超过27mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少8mEq/L，但不超过26mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/L，但不超过29mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/L，但不超过28mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/L，但不超过27mEq/L。在某些实施方式中，治疗将受试者的血清碳酸氢根值增加至提高的血清碳酸氢根值，其超过基线血清碳酸氢根值至少9mEq/L，但不超过26mEq/L。在本申请上述示例性实施方案中，治疗可使提高的血清碳酸氢根值维持至少1周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少1年或更长时间。
在某些实施方案中，治疗和/或缓解实现了在少于1个月的治疗期间实现的临床显著性改善(例如，针对上述任一种或多种病况，症状和/或参数测定值)。在某些实施方案中，治疗在25天治疗期间实现了所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在3周治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在15天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在2周治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在10天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在1周治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在6天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在5天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在4天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在3天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓 解实现了在2天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在1天治疗期限内实现的所述临床显著性改善。在某些实施方式中，治疗和/或缓解实现了在12小时治疗期限内实现的所述临床显著性改善。
在某些实施方案中，治疗和/或缓解实现了临床显著性改善，但相对于治疗开始时，受试者的饮食或饮食习惯没有任何改变。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方案中，治疗停止3周内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止2周内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1m Eq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止10天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止9天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止8天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止7天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止6天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止5天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止4天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1.0mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止3天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止2天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止1天内受试者血清碳酸氢根值恢复至基线值±2.5mEq/L(例如，±2mEq/L，±1.5mEq/L，±1mEq/L或±0.5mEq/L)。
在某些实施方案中，治疗停止1个月内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方案中，治疗停止3周内受试者血清碳酸氢根值降低至少 5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止2周内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止10天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止9天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止8天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止7天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止6天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止5天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止4天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止3天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/l(例如，降低至少4.5mEq/l，降低至少4mEq/l，降低至少3.5mEq/l，降低至少3mEq/l，降低至少2.5mEq/l，降低至少2mEq/l，降低至少1.5mEq/l，降低至少1mEq/l或降低至少0.5mEq/l)。在某些实施方式中，治疗停止2天内受试者血清碳酸氢根值降低至 少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止1天内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。在某些实施方式中，治疗停止12个小时内受试者血清碳酸氢根值降低至少5mEq/L(例如，降低至少4.5mEq/L，降低至少4mEq/L，降低至少3.5mEq/L，降低至少3mEq/L，降低至少2.5mEq/L，降低至少2mEq/L，降低至少1.5mEq/L，降低至少1mEq/L或降低至少0.5mEq/L)。
在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为代谢性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为呼吸性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性代谢性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性代谢性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性呼吸性酸中毒。在某些实施方案中，所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性呼吸性酸中毒。
在某些实施方案中，所述酸中毒为酮症酸中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为乳酸酸中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为水杨酸盐中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为尿毒症性酸中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为肾小管性酸中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为稀释性酸中毒。在某些实施方案中，所述酸中毒为药物引起的酸中毒。
在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为高氯血症。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性高氯血症。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性高氯血症。
在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性高氯性酸中毒。
在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为代谢性高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性代谢性高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为 急性代谢性高氯性酸中毒。
在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为呼吸性高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为慢性呼吸性高氯性酸中毒。在某些实施方案中，在本申请中所述与电解质失衡相关的疾病或病症为急性呼吸性高氯性酸中毒。
在某些实施方案中，在本申请中，所述受试者表现为电解质失衡的同时，同时患有肾脏疾病。在某些实施方案中，所述肾脏疾病为慢性肾病和/或肾衰竭。在某些实施方案中，所述肾脏疾病为慢性肾病。在某些实施方案中，所述肾脏疾病为肾衰竭。在某些实施方案中，所述受试者患有阶段3A慢性肾病、阶段3B慢性肾病或阶段4慢性肾病。在某些实施方案中，所述受试者患有阶段3A慢性肾病。在某些实施方案中，所述受试者患有阶段3B慢性肾病。在某些实施方案中，所述受试者患有阶段4慢性肾病。例如，肾小球滤过率(“GFR”)或估算的肾小球滤过率(“eGFR”)通常用于表征肾功能和慢性肾病的阶段。慢性肾病的五个阶段和每个阶段的GFR可根据如下标准判断：阶段1，具有正常或高GFR(GFR＞90mL/min/1.73m2)；阶段2，轻度慢性肾病(GFR＝60-89mL/min/1.73m2)；阶段3A，中度慢性肾病(GFR＝45-59mL/min/1.73m2)；阶段3B，中度慢性肾病(GFR＝30-44mL/min/1.73m2)；阶段4，重度慢性肾病(GFR＝15-29mL/min/1.73m2)；阶段5，末期慢性肾病(GFR＜15mL/min/1.73m2)。在某些实施方案中，所述受试者的HCO3 -是从肾脏或肾外流失。在某些实施方案中，所述受试者的肾小管分泌NH4 +减少。在某些实施方案中，所述受试者同时患有肾小球肾炎、间质性肾炎和/或肾衰竭。
例如，患有急性或慢性酸碱失衡的受试者可能处于慢性肾病的任何阶段。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者尚未达到终末期肾病(“ESRD”)，有时也被称为终末期慢性肾病并且尚未进行透析(即，受试者具有至少15mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR))。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者处于阶段3B慢性肾病(即，受试者具有30-44mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR)至少三个月)。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者处于阶段3A慢性肾病(即，受试者具有45-59mL/min/1.73m2的mGFR(或eGFR)至少三个月)。在某些实施方式中，在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者具有低于60mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者具有低于45mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者具有低于30mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR至少3个月。在某些实施方式中，患有所述疾病或病症的受试者具有15-30、15-45、15-60、30-45乃至30-60mL/min/1.73m2的mGFR或eGFR 至少3个月。
在某些实施方案中，本申请所述的与电解质失衡相关的疾病或病症具有以下一种或多种指标：(1)血清pH值低于约7.4，(2)血清Cl-浓度大于约106mEq/L，和(3)血清碳酸氢根(HCO3 -)浓度(例如，基线血清碳酸氢根(HCO3 -)浓度)低于约24mEq/L。
在某些实施方案中，所述受试者是以基线血清碳酸氢根值低至约22mEq/L为特征的急性或慢性酸碱失衡的受试者，可向该受试者口服施用本申请的药物组合物，所述药物组合物被运送经过消化系统、结合目标离子，并通过正常的生物功能(例如，排便)去除所结合的目标离子。
在某些实施方式中，本申请所述的受试者经所述治疗和/或缓解后具有改善的血清阴离子间隙。在某些实施方式中，施用本申请的含铋化合物，或者包含其的药物组合物(但不伴随钠或钾离子的递送)可治疗和/或缓解酸碱失衡，可增加血清碳酸氢根，但不伴随钠或钾的增加。在某些实施方式中，血清阴离子间隙可在短至2周期间内被改善(例如，降低)至少1mEq/L或更多(例如，至少2mEq/L)。
含铋化合物
在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟胃液缓冲液(“SGF”)测定中氯离子结合容量为约0.5mmol/g至约15mmol/g。在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟胃液缓冲液测定中氯离子结合容量为约1mmol/g至约15mmol/g。在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟胃液缓冲液测定中氯离子结合容量至少为约0.5mmol/g(例如，至少为约0.8mmol/g，至少为约1mmol/g，至少为约1.5mmol/g，至少为约2mmol/g，至少为约2.5mmol/g，至少为约3mmol/g，至少为约3.5mmol/g，至少为约4mmol/g，至少为约4.5mmol/g，至少为约5mmol/g，至少为约5.5mmol/g，至少为约6mmol/g，至少为约6.5mmol/g，至少为约7mmol/g，至少为约7.5mmol/g，至少为约8mmol/g，至少为约8.1mmol/g，至少为约8.2mmol/g，至少为约8.3mmol/g，至少为约8.4mmol/g，至少为约8.5mmol/g，至少为约8.6mmol/g，至少为约8.7mmol/g，至少为约9mmol/g，至少为约9.5mmol/g，至少为约10mmol/g，至少为约10.5mmol/g，至少为约11mmol/g或更高)。
“模拟胃液缓冲液”或“SGF”测定描述了使用如下模拟胃液含量的确定缓冲液测定待测物质的总氯离子结合容量的测试。例如，模拟胃液(SGF)可以由35mM NaCl和63mM HCl组成(pH 1.2)。为了进行测定，可以将适量的待测物质(例如，含铋化合物)加入约10mL SGF缓冲液中制备待测组合物。可以将待测组合物在37℃下温育过夜约12-16小时，同时在旋转式混合器上搅拌。本申请所述的SGF结合数据或结合容量可在该持续时间的时间段内确定。温育和混合后，可将含有待测物质的试管在500-1000Xg离心2分钟以 沉淀试验样品。可取出约750微升上清液并使用适当的过滤器过滤，例如0.45微米孔径的注射器过滤器或800微升、1微米孔径、96孔、玻璃过滤板，其安装在96-孔2毫升收集板上。对于后一种方式，可以制备在SGF缓冲液中测试的多个样品用于分析。可将样品排列在滤板中并将收集板安装在底部，可将该单元以1000Xg离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况下，可以使用注射器过滤器代替过滤板，以将约2-4mL滤液回收到15mL容器中。过滤后，可将各滤液用水稀释4倍，通过离子色谱(IC)测定滤液的氯离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)由AS11柱和15mM KOH流动相，注射体积为约5微升，运行时间为约3分钟，洗涤/冲洗体积为约1000微升，流速为约1.25mL/min组成。
在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量为约0.5mmol/g至约15mmol/g。在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠无机缓冲液测定中氯离子结合容量至少为约0.5mmol/g(例如，至少为约0.8mmol/g，至少为约1mmol/g，至少为约1.5mmol/g，至少为约2mmol/g，至少为约2.5mmol/g，至少为约3mmol/g，至少为约3.5mmol/g，至少为约4mmol/g，至少为约4.5mmol/g，至少为约5mmol/g，至少为约5.5mmol/g，至少为约6mmol/g，至少为约6.5mmol/g，至少为约7mmol/g，至少为约7.5mmol/g，至少为约8mmol/g，至少为约8.1mmol/g，至少为约8.2mmol/g，至少为约8.3mmol/g，至少为约8.4mmol/g，至少为约8.5mmol/g，至少为约8.6mmol/g，至少为约8.7mmol/g，至少为约9mmol/g，至少为约9.5mmol/g，至少为约10mmol/g，至少为约10.5mmol/g，至少为约11mmol/g或更高)。
“模拟小肠无机缓冲液”或“SIB”是测定选择特异性干扰缓冲液测定(SIB)中待测物质(例如，含铋化合物)的氯离子和磷酸根结合容量的测试。使用选择特异性干扰缓冲液测定(SIB)，可根据如下步骤测定待测物质的氯离子和磷酸根结合容量：用于SIB测定的缓冲液可包含缓冲至pH 5.5的36mM NaCl、20mM NaH2PO4和50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)。SIB缓冲液可含有人十二指肠和上胃肠道中存在的氯离子、磷酸根浓度和pH。例如，为了进行该测定，可将适量的待测物质加入10mL SIB缓冲液中。可在旋转混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育约1小时。在温育和混合后，可将含有待测物质的容器以1000Xg离心2分钟以沉淀测试样品。可取出约750微升上清液，使用约800微升1微米孔径的96孔玻璃滤板过滤，所述玻璃滤板已经被装配在96孔2mL收集板上。用该排列，可以制备在SIB缓冲液中测试的多个样品以用于分析。在将样品排列在滤板和底部装配的收集板中的情况下，可将装置以1000Xg离心约1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可以使用注射过滤器(0.45微米)替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收到15 mL小瓶中。过滤到收集板中之后，可稀释各滤液，然后测量氯离子或磷酸根含量。为了测量氯离子和磷酸根，可将待分析的滤液用水稀释4倍。通过离子色谱法(IC)测量滤液的氯离子和磷酸根含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100，Thermo Scientific)可由AS24A柱、45mM KOH流动相、5微升注射体积与约10分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。
在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中氯离子结合容量为约0.5mmol/g至约15mmol/g。在某些实施方式中，所述含铋化合物在模拟小肠有机和无机缓冲液测定中氯离子结合容量至少为约0.5mmol/g(例如，至少为约0.8mmol/g，至少为约1mmol/g，至少为约1.5mmol/g，至少为约2mmol/g，至少为约2.5mmol/g，至少为约3mmol/g，至少为约3.5mmol/g，至少为约4mmol/g，至少为约4.5mmol/g，至少为约5mmol/g，至少为约5.5mmol/g，至少为约6mmol/g，至少为约6.5mmol/g，至少为约7mmol/g，至少为约7.5mmol/g，至少为约8mmol/g，至少为约8.1mmol/g，至少为约8.2mmol/g，至少为约8.3mmol/g，至少为约8.4mmol/g，至少为约8.5mmol/g，至少为约8.6mmol/g，至少为约8.7mmol/g，至少为约9mmol/g，至少为约9.5mmol/g，至少为约10mmol/g，至少为约10.5mmol/g，至少为约11mmol/g或更高)。
“模拟小肠有机和无机缓冲液”或“SOB”是测定氯离子结合容量的试验，在胃肠道中常见的有机和无机干扰物的存在下进行该测定。在存在胃肠道中常见的特定有机干扰物的情况下，可按照如下方法测定待测物质的氯离子结合容量以及其它阴离子的结合容量：为了模拟胃肠道腔的条件，可用SOB筛选测定待测物质在存在其它潜在竞争性阴离子例如胆汁酸、脂肪酸、磷酸盐、乙酸盐和枸橼酸盐的情况下暴露于氯离子时的氯离子结合容量。例如，用于SOB测定的测试缓冲液可包含缓冲至pH 6.2的50mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、50mM乙酸钠、36mM氯化钠、7mM磷酸钠、1.5mM枸橼酸钠、30mM油酸和5mM牛磺胆酸钠。潜在竞争性阴离子的浓度反映出在胃肠道的不同点上发现的典型的胃肠腔浓度，且所述pH是十二指肠和大肠中遇到的代表性的pH值的平均值。所用的氯离子浓度与SIB筛选中使用的相同。为了进行本测定，可将待测物质精确地称重入带有不透液体的螺旋帽的16x100mm玻璃管中。将适量的SOB缓冲液加入到测试管中。可在rotisserie混合器上搅拌的同时将混合物在37℃下温育约2小时。在温育和混合后，取出约600微升上清液，使用96-孔玻璃滤板过滤。具有在滤板和底部装配的收集板中排成的样品，以1000Xg将该装置离心1分钟以过滤样品。在小样品组的情况中，可使用注射器滤器替代滤板，以便将～2-4mL滤液回收入15mL小瓶中。在过滤入收集板后，适当稀释各滤液，然后测定阴离子含量。IC方法(例如Dionex ICS-2100,Thermo Scientific)可由AS24A 柱、20mM-100mM KOH梯度、5微升进样体积与30分钟运行时间、1000微升洗涤/冲洗体积和0.3mL/min的流速组成。该方法可适合用于对氯离子、磷酸根和牛磺胆酸根定量。
在某些实施方式中，所述含铋化合物中的铋含量为约1％(w/w)至约90％(w/w)(例如，约5％至约85％，约10％至约80％，约15％至约75％，约20％至约70％，约25％至约65％，约30％至约60％，约35％至约55％，约40％至约50％，至少约45％等)。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物包含由下式代表的化合物或其溶剂化物或水合物：(BixOy)i(AN1)j(AN2)k，其中x和i为大于0的整数，y、j和k均为大于等于0的整数，AN1和AN2各自独立地为阴离子，且AN1与AN2不同。在某些实施方式中，所述AN1和AN2分别为选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、铝酸根、枸橼酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根的阴离子。在某些实施方式中，所述含铋化合物包括溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述含铋化合物与溶剂或者水分子结合形成含铋化合物的溶剂化物或水合物。在某些实施方式中，所述含铋化合物的溶剂化物和水合物中每个含铋化合物分子对应于约0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，14.5，15，15.5，16，16.5，17，17.5，18，18.5，19，19.5或20个所述溶剂分子或水分子。
在某些实施方式中，所述x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方式中，x为1。在某些实施方式中，x为2。在某些实施方式中，x为3。在某些实施方式中，x为4。在某些实施方式中，x为5。在某些实施方式中，x为6。在某些实施方式中，x为7。在某些实施方式中，x为8。在某些实施方式中，x为9。在某些实施方式中，x为10。
在某些实施方式中，所述y为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方式中，y为0。在某些实施方式中，y为1。在某些实施方式中，y为2。在某些实施方式中，y为3。在某些实施方式中，y为4。在某些实施方式中，y为5。在某些实施方式中，y为6。在某些实施方式中，y为7。在某些实施方式中，y为8。在某些实施方式中，y为9。在某些实施方式中，y为10。
在某些实施方式中，所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方式中，i为1。在某些实施方式中，i为2。在某些实施方式中，i为3。在某些实施方式中，i为4。在某些实施方式中，i为5。在某些实施方式中，i为6。在某些实施方式中，i为7。在某些实施方式中，i为8。在某些实施方式中，i为9。在某些实施方式中，i为10。
在某些实施方式中，所述j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方式中，j为0。在某些实施方式中，j为1。在某些实施方式中，j为2。在某些实施方式中，j为3。在某些实施方式中，j为4。在某些实施方式中，j为5。在某些实施方式中，j为6。在某些实施方式中，j为7。在某些实施方式中，j为8。在某些实施方式中，j为9。在某些实施方式中，j为10。
在某些实施方式中，所述k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方式中，k为0。在某些实施方式中，k为1。在某些实施方式中，k为2。在某些实施方式中，k为3。在某些实施方式中，k为4。在某些实施方式中，k为5。在某些实施方式中，k为6。在某些实施方式中，k为7。在某些实施方式中，k为8。在某些实施方式中，k为9。在某些实施方式中，k为10。
在某些实施方式中，所述x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述y为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。所述j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且所述k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋氧化物和/或其复合物。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋氧化物、含铋碱式盐，含铋多元金属氧化物和/或铋酸盐。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为BixOy(H2O)z，其中x和y各自独立地为大于0的正数(例如，包括整数和非整数)，且z≥0。在某些实施方式中，所述z的值为0.5至20之间的任意整数或非整数。在某些实施方式中，所述z的值为约0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，14.5，15，15.5，16，16.5，17，17.5，18，18.5，19，19.5或20。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为三氧化二铋，四氧化二铋，五氧化二铋，氢氧化铋，次氢氧化铋和/或水合氧化铋。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为三氧化二铋(Bi2O3)。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋碱式盐。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为碱式碳酸铋，次碳酸铋，碱式硝酸铋，硝酸氧铋，次硝酸铋，次水杨酸铋，次没食子酸铋和/或氧氯化铋。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物的结构为(BiO)m(CO3)n(H2O)g，其中m和n各自独立地为大于0的正数(例如，包括整数和非整数)，且g≥0。在某些实施方式中，所述g的值为0.5至20之间的任意整数或非整数。在某些实施方式中，所述g的值为约0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10，10.5， 11，11.5，12，12.5，13，13.5，14，14.5，15，15.5，16，16.5，17，17.5，18，18.5，19，19.5或20。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为(BiO)2CO3。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋正盐。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为枸橼酸铋，酒石酸铋，乙酸铋，碳酸铋，铝酸铋，磷酸铋和/或硝酸铋。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋复式盐。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为枸橼酸铋钾和/或酒石酸铋钠。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋碱性化合物。在某些实施方式中，所述含铋碱性化合物的水溶液的pH值>7(例如，其pH值>7.1，>7.5，>8，>8.5，>9，>9.5或更高)。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物为含铋中性化合物。在某些实施方式中，所述含铋中性化合物的水溶液的pH值约为7，例如，其pH值为约6.9，7.0，7.1或7.2。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物包括无机物、有机物、高分子化合物、大分子化合物、复合物和/或它们的混合物。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物的分子量为约100至约2000。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物的分子量为至少约100(例如，至少约150，至少约200，至少约250，至少约300，至少约350，至少约400，至少约410，至少约420，至少约430，至少约440，至少约450，至少约460，至少约470，至少约480，至少约490，至少约500，至少约510，至少约520，至少约530，至少约540，至少约550，至少约560，至少约570，至少约580，至少约590，至少约600，至少约610，至少约650，至少约700，至少约750，至少约800，至少约850，至少约900，至少约1000，至少约1100，至少约1200，至少约1300，至少约1400，至少约1500，至少约1600，至少约1700或更高)。
在某些实施方式中，本申请的含铋化合物是不能吸收的。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物在通过人体胃肠道时基本不会被吸收。在某些实施方式中，本申请的含铋化合物在给药后，至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的所述含铋化合物被排出或释放。
一方面，本申请提供了使用Bi2O3(或具有等同功能的其衍生物)缓解和/或治疗血液氢离子浓度过高(例如，pH值低于7.4)的方法。另一方面，本申请提供了使用(BiO)2CO3(或具有等同功能的其衍生物)缓解和/或治疗血液氢离子浓度过高(例如，pH值低于7.4) 的方法。一方面，本申请提供了使用Bi2O3(或具有等同功能的其衍生物)缓解和/或治疗血液氯离子浓度过高(例如，氯离子浓度大于106mEq/L)的方法。另一方面，本申请提供了使用(BiO)2CO3(或具有等同功能的其衍生物)缓解和/或治疗血液氯离子浓度过高(例如，氯离子浓度大于106mEq/L)的方法。
治疗方法
在某些实施方式中，本申请中所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效缓解和/或治疗受试者中所述与电解质失衡相关的疾病或病症。
在某些实施方式中，本申请中所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效提高受试者中的血清pH值。
在某些实施方式中，本申请中所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效降低受试者中的血清H+浓度。在某些实施方式中，在本申请中，所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效延缓或阻止受试者中的血清H+浓度的升高。
在某些实施方式中，与未施用本申请所述的药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH值增加约0.05％至约300％。在某些实施方式中，与未施用本申请所述的药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH值至少增加约0.05％(例如，至少增加约0.1％，至少增加约0.15％，至少增加约0.2％，至少增加约0.25％，至少增加约0.3％，至少增加约0.35％，至少增加约0.4％，至少增加约0.45％，至少增加约0.5％，至少增加约0.55％，至少增加约0.6％，至少增加约0.65％，至少增加约0.7％，至少增加约0.75％，至少增加约0.8％，至少增加约0.85％，至少增加约0.9％，至少增加约0.95％，至少增加约1％或更多)。
在某些实施方式中，与未施用本申请的所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH值增加约0.05至约2。在某些实施方式中，与未施用本申请的所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH值至少增加约0.05(例如，至少增加约0.1，至少增加约0.15，至少增加约0.2，至少增加约0.25，至少增加约0.3，至少增加约0.35，至少增加约0.4，至少增加约0.45，至少增加约0.5，至少增加约0.55，至少增加约0.6，至少增加约0.65，至少增加约0.7，至少增加约0.75，至少增加约0.8，至少增加约0.85，至少增加约0.9，至少增加约0.95，至少增加约1或更 多)。
在某些实施方式中，与未施用本申请的所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH基本上得到控制或基本上正常化。
在某些实施方式中，与未施用本申请的所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清pH值增加到至少约7.3(例如，至少约7.31，至少约7.32，至少约7.33，至少约7.34，至少约7.35，至少约7.36，至少约7.37，至少约7.38，至少约7.39，至少约7.40，至少约7.41，至少约7.42，至少约7.43，至少约7.44，至少约7.45，至少约7.46，至少约7.47，至少约7.48，至少约7.49，至少约7.50或更高)。在某些实施方式中，所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)使得所述受试者的血清pH值恢复至正常水平，例如恢复至约7.35-7.45。在某些实施方式中，所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)使得所述受试者的血清pH值恢复至正常水平，例如恢复至约7.4。
在某些实施方式中，施用本申请所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)超过约5小时后(例如，超过约7小时后，超过约12小时后，超过约18小时后，超过约24小时后，超过约2天后，超过约3天后，超过约4天后，超过约5天后，超过约6天后，超过约7天后，超过约8天后，超过约9天后，超过约10天后，超过约2周后，超过约3周后，超过约4周后，超过约1.5个月后，超过约2个月后或更长)，使得所述受试者的血清pH值恢复至正常水平。在某些实施方式中，本申请中所述的含铋化合物有效延缓或阻止受试者中的血清pH值的降低。
在某些实施方式中，本申请所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效降低受试者中的血清Cl-浓度。
在某些实施方式中，本申请所述的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效延缓或阻止受试者中的血清Cl-浓度的升高。
在某些实施方式中，与未施用所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清Cl-浓度降低约1mEq/L至约10mEq/L。在某些实施方式中，与未施用所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清Cl-浓度降低至少约1mEq/L(例如，至少约1.5mEq/L，至少约2mEq/L，至少约2.5mEq/L，至少约3mEq/L，至少约3.5mEq/L，至少约4mEq/L，至少约4.5mEq/L，至少约5mEq/L，至少约 5.5mEq/L，至少约6mEq/L或更多)。
在某些实施方式中，本申请中的所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)使得所述受试者的血清Cl-浓度基本上得到控制或基本上正常化。
在某些实施方式中，本申请中的所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)使得所述受试者的血清Cl-浓度恢复至正常水平，例如恢复至约106mEq/L。
在某些实施方式中，施用本申请的所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)超过约5小时后(例如，超过约7小时后，超过约12小时后，超过约18小时后，超过约24小时后，超过约2天后，超过约3天后，超过约4天后，超过约5天后，超过约6天后，超过约7天后，超过约8天后，超过约9天后，超过约10天后，超过约2周后，超过约3周后，超过约4周后，超过约1.5个月后，超过约2个月后或更长)，使得所述受试者的血清Cl-浓度基本上恢复至正常水平(例如，恢复至约106mEq/L)。
在某些实施方式中，本申请中的所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效提高受试者中的血清HCO3 -值。
在某些实施方式中，本申请中的所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)有效延缓或阻止受试者中的血清HCO3 -浓度的降低。
在某些实施方式中，与未施用所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加约1mEq/L至约10mEq/L。在某些实施方式中，与未施用所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加至少约1mEq/L(例如，至少约1.5mEq/L，至少约2mEq/L，至少约2.5mEq/L，至少约3mEq/L，至少约3.5mEq/L，至少约4mEq/L，至少约4.5mEq/L，至少约5mEq/L，至少约5.5mEq/L，至少约6mEq/L或更多)。
在某些实施方式中，与未施用所述药物相比，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)后所述受试者的血清HCO3 -浓度基本上得到控制或基本上正常化。
在某些实施方式中，所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)使得所述受试者的血清HCO3 -浓度基本上恢复至正常水平，例如恢复至约22-26mEq/L。
在某些实施方式中，施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所 述的药物组合物)超过约5小时后(例如，超过约7小时后，超过约12小时后，超过约18小时后，超过约24小时后，超过约2天后，超过约3天后，超过约4天后，超过约5天后，超过约6天后，超过约7天后，超过约8天后，超过约9天后，超过约10天后，超过约2周后，超过约3周后，超过约4周后，超过约1.5个月后，或超过约2个月后)，使得所述受试者的血清HCO3 -浓度基本上恢复至正常水平。
可经口(例如，口服)施用本申请的所述药物。在某些实施方式中，所述药物随餐施用。在某些实施方式中，所述药物空腹施用。
在某些实施方式中，在本申请中，可以在进食前(例如，进食至少1min前，至少5min前、至少10min前、至少30min前、至少1h前、至少2h前、至少3h前、或至少6h前)服用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)。
在某些实施方式中，可以在进食后(例如，进食至少1min后，至少5min后、至少10min后、至少30min后、至少1h后、至少2h后、至少3h后、或至少6h后)服用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)。
在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的有效剂量(例如，治疗有效剂量)为约2mg/kg/d至约250mg/kg/d(例如，约3mg/kg/d至约240mg/kg/d，约4mg/kg/d至约230mg/kg/d，约5mg/kg/d至约220mg/kg/d，约6mg/kg/d至约210mg/kg/d，约7mg/kg/d至约200mg/kg/d，约8mg/kg/d至约190mg/kg/d，约9mg/kg/d至约180mg/kg/d，约10mg/kg/d至约170mg/kg/d，约11mg/kg/d至约160mg/kg/d，约12mg/kg/d至约150mg/kg/d，约13mg/kg/d至约140mg/kg/d，约14mg/kg/d至约130mg/kg/d，约15mg/kg/d至约120mg/kg/d，约16mg/kg/d至约110mg/kg/d，约17mg/kg/d至约100mg/kg/d，约18mg/kg/d至约90mg/kg/d，约19mg/kg/d至约80mg/kg/d，约20mg/kg/d至约70mg/kg/d，约21mg/kg/d至约60mg/kg/d，约21mg/kg/d至约50mg/kg/d，约22mg/kg/d至约45mg/kg/d，约23mg/kg/d至约40mg/kg/d，约25mg/kg/d至约35mg/kg/d或约26mg/kg/d至约30mg/kg/d)所述含铋化合物。
在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约3mg/kg/d至约240mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约4mg/kg/d至约230mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约5mg/kg/d至约220mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约6mg/kg/d至约210mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约7mg/kg/d 至约200mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约8mg/kg/d至约190mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约9mg/kg/d至约180mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约10mg/kg/d至约170mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约11mg/kg/d至约160mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约12mg/kg/d至约150mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约13mg/kg/d至约140mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约14mg/kg/d至约130mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约15mg/kg/d至约120mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约16mg/kg/d至约110mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约17mg/kg/d至约100mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约18mg/kg/d至约90mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约19mg/kg/d至约80mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约20mg/kg/d至约70mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约21mg/kg/d至约60mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约21mg/kg/d至约50mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约22mg/kg/d至约45mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约23mg/kg/d至约40mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约25mg/kg/d至约35mg/kg/d。在某些实施方式中，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物的治疗有效剂量为约26mg/kg/d至约30mg/kg/d。
在某些实施方式中，按照1次/天，2次/天，3次/天，4次/天，5次/天，1次/周，2次/周，3次/周，4次/周，5次/周，6次/周，1次/2周，1次/3周，1次/月，1次/2个月，1次/3个月，1次/6个月或1次/年的给药频率施用所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物， 或者本申请所述的药物组合物)。在某些实施方式中，可以每天给药，隔天给药，每隔2天给药，每周给药，每月给药或每年给药。
在某些实施方式中，每个疗程的持续时间可以为至少1天，至少1周，至少2周，至少3周，至少4周，至少1个月，至少2个月，至少3个月，至少4个月，至少5个月，至少6个月，至少1年，至少1.5年，至少2年或更长时间。
在某些实施方式中，施用本申请所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)的每日剂量具有去除约5mEq/天至约100mEq的目标物质/离子(例如，氢离子和/或氯离子)的容量。在某些实施方式中，施用本申请所述药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)的每日剂量具有去除至少约5mEq/天(例如，至少约6mEq/天，至少约7mEq/天，至少约8mEq/天，至少约9mEq/天，至少约10mEq/天，至少约11mEq/天，至少约12mEq/天，至少约13mEq/天，至少约14mEq/天，至少约15mEq/天，至少约16mEq/天，至少约17mEq/天，至少约18mEq/天，至少约19mEq/天，至少约20mEq/天，至少约21mEq/天，至少约22mEq/天，至少约23mEq/天，至少约24mEq/天，至少约25mEq/天，至少约26mEq/天，至少约27mEq/天，至少约28mEq/天，至少约29mEq/天，至少约30mEq/天，至少约31mEq/天，至少约32mEq/天，至少约33mEq/天，至少约34mEq/天，至少约35mEq/天，至少约36mEq/天，至少约37mEq/天，至少约38mEq/天，至少约39mEq/天，至少约40mEq/天，至少约41mEq/天，至少约42mEq/天，至少约43mEq/天，至少约44mEq/天，至少约45mEq/天，至少约46mEq/天，至少约47mEq/天，至少约48mEq/天，至少约49mEq/天，至少约50mEq/天，至少约51mEq/天或更多)的目标物质/离子(例如，氢离子和/或氯离子)的容量。
在某些实施方式中，施用本申请的药物(例如，本申请所述的含铋化合物，或者本申请所述的药物组合物)的给药剂量、给药间隔、给药频率、疗程等可以依据受试者的血清pH值、血清氢离子浓度、血清氯离子浓度和/或血清碳酸氢根浓度进行调整，以控制受试者的血清pH值、血清氢离子浓度、血清氯离子浓度和/或血清碳酸氢根浓度保持在正常范围。
药物组合物
在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有本申请所述的含铋化合物，以及一种或多种药学上可接受的佐剂、载体和/或赋形剂。
在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物为口服制剂。
在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约100mg至约15g(例如，约500mg至约15g，约500mg至约10g，约1000mg至约9g，约1000mg至约8g，约1500 mg至约7g，约1500mg至约6.5g，或约2000mg至约6g)的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约500mg至约15g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约500mg至约10g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约1000mg至约9g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约1000mg至约8g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约1500mg至约7g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约1500mg至约6.5g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约2000mg至约6.5g的本申请所述的含铋化合物。在某些实施方式中，本申请所述的药物组合物含有约2000mg至约6g的本申请所述的含铋化合物。
在某些实施方式中，本申请的所述药物组合物为固体、液体、乳液或悬浊液。在某些实施方式中，本申请的所述药物组合物为丸剂、锭剂(lozenge)、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、软或硬胶囊、片剂、粉剂、散剂、颗粒、滴丸剂或膜剂。
在某些实施方式中，本申请的所述药物组合物还包含一种或多种其他活性成分(例如，一种或多种其他可以调节电解质平衡的成分)。在某些实施方式中，所述药物组合物还包含钾、磷、钠、镁、维生素和/或葡萄糖等。在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种非活性成分。在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、增溶剂、表面活性剂、乳化剂和/或防腐剂等合适的制剂。组合物的可接受成分在所用剂量和浓度下优选地对受试者无毒。
本申请的药物组合物可以与另外的药物活性剂共同施用，这取决于待治疗的病症。该共同施用可以包括同时施用在同一剂型中的两种药物、在分开的剂型中同时施用、和分开施用。在某些实施方式中，例如，为了治疗代谢性酸中毒，可以将本申请所述的药物组合物与治疗潜在的并存病所需的常用治疗剂共同施用，所述潜在的并发病包括但不限于高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭和慢性肾病并发症。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的药物、药物组合物、方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
材料与方法
1.制备司维拉姆及其衍生物
根据CN105377270A中描述的方法制备得到司维拉姆及其衍生物。
将采购得到的100克碳酸司维拉姆(Renvela)树脂放入5升烧杯中，加入2升1M氢氧化钠水溶液，持续搅拌30分钟，真空抽滤，收集固体，重复进行所述氢氧化钠的处理过程2次，收集固体，用超纯水洗涤树脂直至滤液pH为7或更低。将湿聚合物转入玻璃托盘，在-40℃下冷冻1小时，然后冷冻干燥3-5天获得干燥的游离氨司维拉姆树脂。将碳酸司维拉姆树脂和游离氨司维拉姆树脂作为进行性能评价实验的对照化合物。
2.制备Veverimer(TRC101)
参考Gerrit Klaerner等人，2020,J.Pharmacol.Exp.Ther.375:439–450和CN105377270A及CN109414453A的内容制备及评价Veverimer。
实施例1体外性能评价
在体外测试中，比较了本申请的含铋化合物与对照化合物的性能。
分别测定了各待测物质的胃酸结合容量(SGF测定法)、磷酸根竞争条件下的氯离子结合容量(SIB测定法)、在无机和有机干扰物存在下的氯离子结合容量(SOB测定法)、结合酸保留(SGF-FaSSCoF-SGF测定法)、盐酸结合动力学、模拟空腹条件盐酸结合容量、模拟随餐条件盐酸结合容量、及各种标准模拟胃肠液中氯离子结合容量动力学和药片负担(pill burden)比较。
1.1各种含铋化合物在SGF中对氯离子的结合容量比较
具体实验方法参考CN105377270A中所描述的方法。其中，SGF中氯离子结合容量表征的是在模拟胃液环境中待测物质对氯离子的结合容量，由于没有竞争性阴离子，因此可以认为测定的是待测物质对氯离子的饱和结合容量。结果表明(见表1)，本申请的各种含铋化合物均能够在SGF中有效结合氢离子和氯离子。

表1
1.2结合氯保留与结合酸保留性能
口服待测化合物在消化道中顺序经过胃-小肠-结直肠，胃液具有最低的pH值及最强的酸性，化合物在胃液中对盐酸进行最大程度的结合，即获得最大的结合容量，当化合物进一步通过肠道，由于pH升高、碱性增强，以及更多的无机阴离子和有机阴离子的竞争，化合物结合的氢和氯会被部分释放。
本实施例通过使待测化合物依次经历模拟胃液SGF处理2小时和模拟肠液(SIB或SOB或FaSSCoF)处理2小时。所谓的FaSSCoF(模拟空腹结肠液)是一种生物相关的溶解介质，即一种模拟人体餐前饥饿状态下结肠内的肠液的溶液。它含有适当的生理成分(胆盐和脂质等)，反映餐前结肠液中存在的成分。FaSSCoF的配制方法如下：取胆酸钠64.584mg、卵磷脂193.1625mg、油酸钠30.446mg、氢氧化钠4.8g、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐5.4513g、马来酸8.821g、氢氧化钠6.08g，加水500mL使其溶解，用氢氧化钠或盐酸调节pH至7.8，加水定容至1000mL，即得。在SGF中，化合物最大程度结合盐酸，进入SIB/SOB/FaSSCoF后，化合物释放部分结合的氢和氯，模拟了化合物经过胃肠道的过程，检测SGF和SIB/SOB/FaSSCoF中的氯含量变化，可以计算经过SGF和SIB/SOB/FaSSCoF后的氯结合保留，最后再将化合物用SGF处理2小时，化合物将再次结合盐酸。
由此，经过全消化道，根据下述公式计算待测物质的结合氯保留容量(mmol/g)：
结合氯保留容量＝第一次进入SGF中的氯结合容量-进入模拟肠液后的氯释放量
化合物的结合酸保留容量(mmol/g)的计算公式如下：
结合酸保留容量＝第一次进入SGF中的酸结合容量-第二次进入SGF中的酸结合容量
由表2的结果可知，本申请的含铋化合物可以在SGF中有效结合氯离子和氢离子，结合氢离子和氯离子后的化合物在SIB和SOB中不会释放结合的氢离子和氯离子；与之不同的是，三种氨基树脂尽管在SGF中可以结合氢离子和氯离子，结合氢离子和氯离子后的树脂在SIB和SOB和FaSSCoF中均会释放出氢离子和氯离子。这一实验模拟了化合物通过胃肠道的过程，实验的结果表明本申请的含铋化合物可以在胃部有效结合氢离子和氯离子，并且在经过全肠道后可以很大程度上保留结合的氢离子和氯离子，并将其通过粪便带出体外。
表2
1.3药片负担(pill burden)比较
Veverimer临床试验中披露的药物用量为每日3～9g，以1g/cm3的密度计算，药物体积约3～9cm3，即约10～30片药，基于结合酸保留容量和结合氯保留容量测试的结果推测，本申请的含铋化合物(例如，三氧化二铋)的药效约为Veverimer的1.9倍，推算的每日用 药量为1.6～4.7g，三氧化二铋密度为8.9g/cm3，对应的药片数量为0.6～1.8片，极大地减轻了药片负担。
实施例2体内功能评价
在动物体内，比较了本申请的含铋化合物与对照化合物的性能。
在健康大鼠、慢性代谢酸中毒模型大鼠和急性代谢酸中毒模型大鼠中，施用了待测物质以及对照物质，比较了待测物质在动物体内结合氯离子，增加粪便氯离子排出，升高尿液pH，升高血液pH，升高血清碳酸氢根浓度，降低血清氯离子含量，增加血清剩余碱，纠正酸中毒等方面的效果。
2.1健康大鼠单次给药的效力
取7～8周雄性SD大鼠，单次灌胃，空白组用无菌水灌胃，其余给药组分别给固定剂量的化合物无菌水分散液。给药类型分别为空白(无菌水)、三氧化二铋、碱式碳酸铋、次没食子酸铋、次硝酸铋、氯氧化铋、铝酸铋、果胶铋、甘草酸铋、酒石酸铋、枸橼酸铋、次水杨酸铋、酒石酸铋钠和枸橼酸铋钾。给药4小时后，用雅培血气分析仪i-STAT 300G做动物血气分析，记录血清碳酸氢根、血清剩余碱。
结果表明：多种含铋化合物能有效增加血HCO3 -含量，且提高血剩余碱水平，其中三氧化二铋与碱式碳酸铋的效果最强。

表3
2.2健康大鼠一周给药的效力
取7～8周雄性SD大鼠，从第1天到第7天，每天对空白组用无菌水灌胃，其余给药组分别给固定剂量的化合物无菌水分散液。给药类型分别为空白(无菌水)、三氧化二铋、碱式碳酸铋、次没食子酸铋、次硝酸铋、氯氧化铋、铝酸铋、果胶铋、甘草酸铋、酒石酸铋、枸橼酸铋、次水杨酸铋、酒石酸铋钠和枸橼酸铋钾。第1天到第7天的不同时间点，用雅培血气分析仪i-STAT 300G做大鼠血气分析，记录血pH，血清碳酸氢根、血清剩余碱；以每笼1只的方式将大鼠分别转移至代谢笼饲养1天，收集24小时粪便和尿液，检测粪便氯排出量；收集血液制成血清，检测血清氯含量。
结果表明：三氧化二铋和碱式碳酸铋能有效增加血HCO3 -含量，且提高血剩余碱水平，增加氯排出。
表4
2.3在氯化铵诱导的急性酸中毒大鼠中的效力
取30只7～8周龄雄性SD大鼠作为氯化铵诱导的急性酸中毒模型大鼠，以评价本申请的含铋化合物(例如，碱式碳酸铋)的治疗和/或缓解急性酸中毒的效力。
具体地，将这些大鼠平均分成3组即模型组、低剂量碱式碳酸铋组和高剂量碱式碳酸铋组，每组10只，共30只。将各组大鼠进行适应性饲养7天后，采集大鼠静脉血并进行血气分析(血气分析方法：在测试日的固定时间，经由例如眼眶或尾静脉取静脉血约100μL，用雅培手持式血气分析仪结合G3+芯片进行测试)，记录基线血HCO3 -水平(第0天数据，单位：mmol/L)。从第1天开始，将各组大鼠的饮用水更换成0.28mol/L的氯化铵水溶液，并对各组大鼠每天进行单次灌胃给药，给药体积统一为10mL/kg体重。其中，模型组每天单次灌胃无菌水，低剂量碱式碳酸铋组每天单次灌胃50mg/mL碱式碳酸铋混悬液，且高剂量碱式碳酸铋组每天单次灌胃100mg/mL碱式碳酸铋混悬液。在给药第3天，于当天灌胃给药后3小时对各组大鼠采静脉血，进行血气分析，记录血HCO3 -水平，并计算相对于基线血HCO3 -水平的血HCO3 -下降值。
结果如图1所示。结果表明：将氯化铵水溶液作为饮用水给予大鼠可以显著降低大鼠血HCO3 -水平，从而成功地建立急性酸中毒模型。然而，口服给予大鼠碱式碳酸铋能够在氯化铵诱导的急性酸中毒大鼠模型中有效缓解血HCO3 -的下降，从而起到治疗和/或缓解急性酸中毒的作用。
2.4在腺嘌呤诱导的慢性酸中毒大鼠中的效力
取60只6～8周龄雄性SD大鼠作为腺嘌呤诱导的慢性酸中毒模型大鼠，以评价本申请的含铋化合物(例如，碱式碳酸铋)的治疗和/或缓解慢性酸中毒的效力。
具体地，将这些大鼠进行适应性饲养后，采集大鼠静脉血并进行血气分析(血气分析方法：在测试日的固定时间，经由例如眼眶或尾静脉取静脉血约100μL，用雅培手持式血气分析仪结合G3+芯片进行测试)，记录基线血HCO3 -水平(单位：mmol/L)，并根据基线血HCO3 -水平的结果平均分成4组即空白对照组、低剂量碱式碳酸铋组、中剂量碱式碳酸铋组和高剂量碱式碳酸铋组，每组15只。然后按照图2中所示的流程进行实验。具体而言，首先使各组大鼠进入为期2周的诱导期，在此期间所有大鼠进食1号饲料(含0.75％腺嘌呤的酪蛋白饮食)。诱导期结束(第0周)时，再次采集大鼠静脉血并进行血气分析，并根据大鼠的状态和血HCO3 -水平的结果，每组抽取10只大鼠(总计共40只大鼠)进行重新分笼和编号，分别纳入4个正式实验组，同时保证每个实验组大鼠的平均血HCO3 -水平小于或等于23mEq/L(正常值的下限)且组间平均化(注：剔除的20只大鼠继续用实 验饲料饲养，但不纳入后续药效评价)。然后使各组大鼠进入为期5周的治疗期(第1周到第5周)，在此期间每周进行一次静脉采血和血气分析，其中模型组进食2号饲料(0.25％腺嘌呤的酪蛋白饮食)直至整个实验结束，低剂量碱式碳酸铋组进食低剂量含药物饲料(掺入低剂量(400mg/kg/天)碱式碳酸铋的2号饲料)，中剂量碱式碳酸铋组进食中剂量含药物饲料(掺入中剂量(800mg/kg/天)碱式碳酸铋的2号饲料)，且高剂量碱式碳酸铋组进食高剂量含药物饲料(掺入高剂量(1200mg/kg/天)碱式碳酸铋的2号饲料)。治疗期结束后，使各组大鼠进入撤回期(第6周到第7周)，其中模型组继续进食2号饲料，中剂量碱式碳酸铋组继续进食中剂量含药物饲料，低剂量碱式碳酸铋组和高剂量碱式碳酸铋组均改为进食2号饲料。整个实验期间每日记录大鼠体重、进食量和摄水量，并且每一周进行一次进行血气分析，记录血HCO3 -水平。
结果如图3所示。结果表明：将含有腺嘌呤的酪蛋白饮食给予大鼠可以有效降低大鼠血HCO3 -水平并在数周时间内维持低的血HCO3 -水平，从而成功地建立慢性酸中毒模型。在治疗期内，口服给予大鼠不同剂量的碱式碳酸铋均能有效提高大鼠血HCO3 -水平，并且在撤回期内，高剂量碱式碳酸铋组大鼠的血HCO3 -水平显著下降。以上结果证明了碱式碳酸铋能够在腺嘌呤诱导的慢性酸中毒大鼠模型中有效提高血HCO3 -水平，从而起到治疗和/或缓解慢性酸中毒的作用。

Claims (67)

  1. 含铋化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和/或缓解受试者中与电解质失衡相关的疾病或病症。
  2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述含铋化合物包括由下式代表的化合物或其溶剂化物或水合物：(BixOy)i(AN1)j(AN2)k，其中x和i为大于0的整数，y、j和k均为大于等于0的整数，AN1和AN2各自独立地为阴离子，且AN1与AN2不同。
  3. 根据权利要求2所述的用途，其中所述AN1和AN2分别为选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、碳酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、铝酸根、枸橼酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、没食子酸根、甘草酸根、果胶羧酸根、乳酸根、萘磺酸根以及乙酸根的阴离子。
  4. 根据权利要求2-3中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括溶剂化物或水合物。
  5. 根据权利要求2-4中任一项所述的用途，其中所述x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  6. 根据权利要求2-5中任一项所述的用途，其中所述y为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  7. 根据权利要求2-6中任一项所述的用途，其中所述i为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  8. 根据权利要求2-7中任一项所述的用途，其中所述j为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  9. 根据权利要求2-8中任一项所述的用途，其中所述k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括与氢离子(H+)和/或氯离子(Cl-)失衡相关的疾病或病症。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症表现为高氢离子(H+)。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清pH值低于约7.4。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症表现为高氯离子(Cl-)。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清Cl-浓度为约100mEq/L至约150mEq/L。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的用途，其中在所述治疗和/或缓解前，所述受试者的血清碳酸氢根(HCO3 -)浓度低于约24mEq/L。
  16. 根据权利要求1-15中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括酸中毒。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述酸中毒包括呼吸性酸中毒。
  18. 根据权利要求16所述的用途，其中所述酸中毒包括代谢性酸中毒。
  19. 根据权利要求16-18中任一项所述的用途，其中所述酸中毒包括急性酸中毒。
  20. 根据权利要求16-18中任一项所述的用途，其中所述酸中毒包括慢性酸中毒。
  21. 根据权利要求16-20中任一项所述的用途，其中所述酸中毒包括酮症酸中毒、乳酸酸中毒、水杨酸盐中毒、尿毒症性酸中毒、肾小管性酸中毒、稀释性酸中毒和/或药物引起的酸中毒。
  22. 根据权利要求1-21中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括高氯血症。
  23. 根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括高氯性酸中毒。
  24. 根据权利要求1-23中任一项所述的用途，其中所述与电解质失衡相关的疾病或病症包括代谢性高氯性酸中毒。
  25. 根据权利要求1-24中任一项所述的用途，其中所述受试者同时患有肾脏疾病。
  26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述肾脏疾病包括慢性肾病和/或肾衰竭。
  27. 根据权利要求1-26中任一项所述的用途，其中所述受试者具有阶段3A慢性肾病、阶段3B慢性肾病、或阶段4慢性肾病。
  28. 根据权利要求1-27中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物在模拟胃液缓冲液(“SGF”)测定中氯离子结合容量为约0.5mmol/g至约15mmol/g。
  29. 根据权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)测定中氯离子结合容量为约1mmol/g至约15mmol/g。
  30. 根据权利要求1-29中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中氯离子结合容量为约1mmol/g至约15mmol/g。
  31. 根据权利要求1-30中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物中铋的含量为约1％(w/w)至约99％(w/w)。
  32. 根据权利要求1-31中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋氧化物和/或其复合物。
  33. 根据权利要求1-32中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋氧化物，含铋碱式盐，含铋多元金属氧化物和/或铋酸盐。
  34. 根据权利要求1-33中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括BixOy(H2O)z，其中x和y各自独立地为大于0的正数，且z≥0。
  35. 根据权利要求1-34中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括三氧化二铋，四氧化二铋，五氧化二铋，氢氧化铋，次氢氧化铋和/或水合氧化铋。
  36. 根据权利要求1-35中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括Bi2O3。
  37. 根据权利要求1-36中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括碱式碳酸铋，次碳酸铋，碱式硝酸铋，硝酸氧铋，次硝酸铋，次水杨酸铋，次没食子酸铋和/或氧氯化铋。
  38. 根据权利要求1-37中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括结构为(BiO)m(CO3)n(H2O)g的化合物，其中m和n各自独立地为大于0的正数，且g≥0。
  39. 根据权利要求1-38中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括(BiO)2CO3。
  40. 根据权利要求1-39中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋正盐。
  41. 根据权利要求1-40中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括枸橼酸铋，酒石酸铋，乙酸铋，碳酸铋，铝酸铋，磷酸铋和/或硝酸铋。
  42. 根据权利要求1-41中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋复式盐。
  43. 根据权利要求1-42中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括枸橼酸铋钾和/或酒石酸铋钠。
  44. 根据权利要求1-43中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋碱性化合物，且所述含铋碱性化合物水溶液的pH大于7。
  45. 根据权利要求1-43中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括含铋中性化合物，且所述含铋中性化合物水溶液的pH约为7。
  46. 根据权利要求1-45中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物包括无机物、有机物、高分子化合物、大分子化合物、复合物和/或它们的混合物。
  47. 根据权利要求1-46中任一项所述的用途，其中所述含铋化合物的分子量为至少约100。
  48. 根据权利要求1-47中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.05％至约30％。
  49. 根据权利要求1-48中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.1％至约10％。
  50. 根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.05至约1.5。
  51. 根据权利要求1-50中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH值增加了约0.1至约1。
  52. 根据权利要求1-51中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清pH基本上得到控制或基本上正常化。
  53. 根据权利要求1-52中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清Cl-浓度降低了约1mEq/L至约10mEq/L。
  54. 根据权利要求1-53中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清Cl-浓度降低了约1.5mEq/L至约5mEq/L。
  55. 根据权利要求1-54中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加了约1mEq/L至约10mEq/L。
  56. 根据权利要求1-55中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度增加了约1.5mEq/L至约5mEq/L。
  57. 根据权利要求1-56中任一项所述的用途，其中与未施用所述药物相比，所述药物施用后所述受试者的血清HCO3 -浓度基本上得到控制或基本上正常化。
  58. 根据权利要求1-57中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于口服给药。
  59. 根据权利要求1-58中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于随餐服用。
  60. 根据权利要求1-59中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于空腹服用。
  61. 根据权利要求1-60中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于以约2mg/kg/d至约1000mg/kg/d的剂量施用。
  62. 根据权利要求1-61中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于以约40mg/kg/d至约250mg/kg/d的剂量施用。
  63. 根据权利要求1-62中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为适用于以1次/天，2次/天，3次/天，或4次/天的给药频率施用。
  64. 根据权利要求1-63中任一项所述的用途，其中所述药物被制备为固体。
  65. 根据权利要求1-64中任一项所述的用途，其中所述药物为胶囊、片剂和/或粉剂。
  66. 根据权利要求1-65中任一项所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种其他活性成分。
  67. 根据权利要求1-66中任一项所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种药学上可接受的载剂、佐剂和/或赋形剂。
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