CN110498823B - 一种6”-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种6”‑N‑乙基庆大霉素C1a的合成方法。

Description

一种6”-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物中间产物的合成方法，具体地说是一种6”-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法。
背景技术
硫酸依替米星是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代的半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类，其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。其对大部分G+及G-菌有良好抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分绿脓杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金葡菌、大肠杆菌和克雷白肺炎杆菌，其体外MIC值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。
对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。
敏感菌所致各种感染，如呼吸道感染包括急性支气管炎，慢性支气管炎急性发作，社区肺部感染等。
肾脏和泌尿生殖系统感染包括急性肾盂肾炎、膀胱性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织感染包括疖、痈、急性蜂窝组织炎等。创伤、手术前后感染治疗或预防性用药。
本发明涉及一种硫酸依替米星原料药制备过程中中间产物的制备方法，其中所述中间产物为6”-N-乙基庆大霉素C1a，其化学结构如下：
Figure GDA0003896954270000021
其化学名称为：6”-N-乙基庆大霉素C1a，该化合物最初报道见专利《一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法》，据该文献报道，6”-N-乙基庆大霉素C1a是硫酸依替米星原料药以及制剂中残留的主要杂质之一，也是最难以获得的杂质，国内外均没有6”-N-乙基庆大霉素C1a的标准品出售也无相关的文献报道。在硫酸依替米星原料药及其制剂的质量标准提高研究过程中，不可避免的需要使用到杂质对照品。因此，开发6”-N-乙基庆大霉素C1a的制备工艺对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6”-N-乙基庆大霉素C1a的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物1庆大霉素C1a溶于溶剂中，冷却至-5～0℃，加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)，搅拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩，得化合物2
(2)浓缩液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐，搅拌，浓缩去溶剂；
(3)浓缩液中加入盐酸，室温下搅拌，以氢氧化钠溶液调节pH，浓缩，以硅胶柱纯化分离出化合物3，1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a；
(4)将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a、乙二醇二甲醚、六甲基二硅氮烷、浓硫酸混合加热至回流，溶解后继续搅拌，浓缩去除溶剂，得化合物4，随后加入二氯甲烷冷却至0～10℃，加入40％乙醛搅拌，加入硼氢化钾，搅拌，硼酸缓冲液，搅拌，加入10％氢氧化钠，浓缩去除二氯甲烷，加入20％氢氧化钠，加热回流，大孔树脂除盐分离得化合物5，6”-N-乙基庆大霉素C1a。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML的大孔树脂装柱。
洗脱方法：用40％的乙醇溶液直接洗脱下来。
以上所述6”-N-乙基庆大霉素C1a的制备方法，其反应路线如下：
Figure GDA0003896954270000031
Figure GDA0003896954270000041
其中R代表：H
化合物1：庆大霉素C1a
化合物2：6”-N-叔丁氧羰基庆大霉素C1a
化合物3：1,3,2”-N,N,N-三乙酰基-6”-N-叔丁氧羰基庆大霉素C1a
化合物4：1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a
化合物5：6”-N-乙基庆大霉素C1a
本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)中的溶剂可以使用四氢呋喃、三乙胺、水中的一种或几种；溶剂的体积按照庆大霉素C1a质量的3-7倍的溶剂(V:M)；BOC-ON与庆大霉素C1a物质的量比为1:1(n:n)；搅拌1～3小时；加入6-14倍体积的水和6-14倍体积的乙酸乙酯。
优选的，步骤(1)中的溶剂可以使用水；溶剂的体积按照庆大霉素C1a质量的4-5倍的溶剂；BOC-ON与庆大霉素C1a物质的量比为1:1(n:n)；搅拌1-2小时；加入5-15倍体积的水和5-15倍体积的乙酸乙酯。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(2)中的甲醇体积与庆大霉素C1a质量比为5:1-15:1(V:M)；三乙胺体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-5:1(V:M)；乙酸酐与庆大霉素C1a的物质的量比为3:1-7:1(n:n)；搅拌时间为0.5-2h；
优选的，步骤(2)中的甲醇体积和庆大霉素C1a质量为5:1-7:1(V:M)；三乙胺体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-2:1(V:M)；乙酸酐和庆大霉素C1a的摩尔比为4:1-5:1(n:n)；搅拌时间为0.5-1h。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(3)使用3mol/l的盐酸；使用3mol/l的盐酸；盐酸体积与庆大霉素C1a的质量比为5:1-20:1(V:M)；室温下搅拌1-5h；以氢氧化钠溶液调节pH至8-9；
优选的，步骤(3)使用3mol/l的盐酸，盐酸体积与庆大霉素C1a的质量比为5:1-15:1(V:M)；使用氢氧化钠调节pH至8-9。
本发明所述的制备方法，其中，步骤(4)1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a与庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:10(M:M)乙二醇二甲醚的体积是庆大霉素C1a的2-5倍(V:M)；乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的体积比为1:1-3:1(V:V)；浓硫酸与庆大霉素C1a的物质的量比为0.01:1-0.1:1(n:n)；溶解后搅拌1-3h；二氯甲烷体积与庆大霉素C1a质量的比为1:1-5:1(V:M)；乙醛体积与庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:10(V:M)；搅拌0.5-3h；硼氢化钾与庆大霉素C1a的质量比为1:1-1:5(M:M)；搅拌0.5-1h；硼酸缓冲液的体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-1:3:1(V:M)；搅拌2-5h；10％氢氧化钠体积与庆大霉素C1a的质量比1:1-1:10(M:M)；加热回流24h；先通过大孔树脂进行初步分离，以不同浓度乙醇作为洗脱剂；
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML的大孔树脂装柱。
洗脱方法：用40的乙醇溶液直接洗脱下来。
优选的，步骤(4)1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a比庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:7(M:M)；乙二醇二甲醚的体积是庆大霉素C1a质量的3-4倍(V:M)；乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的体积比为2:1(V:V)；浓硫酸与庆大霉素C1a的摩尔比为0.04:1-0.6:1(n:n)；溶解后搅拌2-3h；二氯甲烷体积与庆大霉素C1a质量的比为3:1-4:1(V:M)；乙醛体积与庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:6(V:M)；搅拌1-2h；硼氢化钾与庆大霉素C1a的质量比为1:4-1:5(V:M)；搅拌0.5-1h；硼酸缓冲液的体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-1:2(M:M)；搅拌2h以上；10％氢氧化钠体积与庆大霉素C1a的质量比1:1-1:3(M:M)；加热回流24h；先通过大孔树脂进行初步分离，以不同浓度乙醇作为洗脱剂。
本发明的制备方法，最优选的，包括以下步骤：
(1)将庆大霉素C1a(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
(2)浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(4～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
(3)浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出1，3，2”-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a。
(4)将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a(2g)、乙二醇二甲醚(16mL)、六甲基二硅氮烷(8mL)、浓硫酸(0.05eq)混合加热至回流，溶解后继续搅拌2小时。浓缩去大部分溶剂，加入二氯甲烷(18mL)冷却至0～10℃，加入0.8mL40％乙醛搅拌1小时，加入硼氢化钾1.2g，搅拌0.5小时。加入硼酸缓冲液4.8mL，搅拌2小时以上。加入10％氢氧化钠10mL，浓缩去二氯甲烷，加入20％氢氧化钠25mL，加热回流24小时。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用5％-45％乙醇梯度洗脱，浓缩液得6”-N-乙基庆大霉素C1a。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用40％的乙醇溶液直接洗脱下来。
本发明的制备方法，相比现有的工艺，具有以下优点：
查阅相关文献，并没有6”-N-乙基庆大霉素C1a合成工艺的报道，本发明是唯一一个6”-N-乙基庆大霉素C1a的制备方式，专属性好副反应少，合成收率高，易于纯化分离。对于药品质量研究，提高安全性有重大意义。
本发明化合物，可以用于硫酸依替米星的质量控制以及含量测定，该化合物可以作为杂质对照品使用，有关测定方法可以采用以下方法：
硫酸依替米星原料药中杂质6”-N-乙基庆大霉素C1a的含量测定：
取对照品6”-N-乙基庆大霉素C1a2.5mg稀释至25ml；取适量的硫酸依替米星待测原料药稀释至25mL。根据以上数据可以计算出硫酸依替米星原料药中杂质6”-N-乙基庆大霉素C1a的残余量为0.45％。
附图说明
图1为标准对照品6”-N-乙基庆大霉素C1a高效液相色谱图
图2为待测样品硫酸依替米星高效液相色谱图
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制
实施例1、6”-N-乙基庆大霉素C1a
1、将庆大霉素C1a(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
2、浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(4～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
3、浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出1，3，2”-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a。其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm；
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(5：1：1-2：1：1)
4、将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a(2g)、乙二醇二甲醚(16mL)、六甲基二硅氮烷(8mL)、浓硫酸(0.05eq)混合加热至回流，溶解后继续搅拌2小时。浓缩去大部分溶剂，加入二氯甲烷(18mL)冷却至0～10℃，加入0.8mL40％乙醛搅拌1小时，加入硼氢化钾1.2g，搅拌0.5小时。加入硼酸缓冲液4.8mL，搅拌2小时以上。加入10％氢氧化钠10mL，浓缩去二氯甲烷，加入20％氢氧化钠25mL，加热回流24小时。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用5％-45％乙醇梯度洗脱，浓缩液得6”-N-乙基庆大霉素C1a。，其纯度为96％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用40％的乙醇溶液直接洗脱下来。
实施例2、6”-N-乙基庆大霉素C1a
1、将庆大霉素C1a(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
2、浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(4～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
3、浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a。其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm；
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(5:1:1-2:1:1)
4、将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a(2g)、乙二醇二甲醚(16mL)、六甲基二硅氮烷(8mL)、浓硫酸(0.05eq)混合加热至回流，溶解后继续搅拌2小时。浓缩去大部分溶剂，加入二氯甲烷(18mL)冷却至0～10℃，加入0.8mL40％乙醛搅拌1小时，加入硼氢化钾1.2g，搅拌0.5小时。加入硼酸缓冲液4.8mL，搅拌2小时以上。加入10％氢氧化钠10mL，浓缩去二氯甲烷，加入20％氢氧化钠25mL，加热回流24小时。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用45％乙醇洗脱，收集有效成分，浓缩。浓缩液以氨水上样，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，通过点板收集高浓度的点，浓缩，其纯度为97％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用40％的乙醇溶液直接洗脱下来。
其中，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(5:1:1-2:1:1)
实施例3、6”-N-乙基庆大霉素C1a
1、将庆大霉素C1a(5g)溶于四氢呋喃/三乙胺/水(25mL/25mL/25mL)中，冷却至-5～0℃。加入BOC-ON(2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈)(1.0eq)，搅拌1～2小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩。
2、浓缩液以50mL甲醇溶解，加入10mL三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐(4～5eq)，搅拌0.5～1小时。浓缩去溶剂。
3、浓缩液中加入3mol/L盐酸50～75mL，室温下搅拌1～3小时。以氢氧化钠溶液调节pH8～9，浓缩，以硅胶柱纯化分离出1，3，2”-N，N，N-三乙酰基庆大霉素C1a。
其中，硅胶柱具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(5:1:1-2:1:1)
4、将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a(2g)、乙二醇二甲醚(16mL)、六甲基二硅氮烷(8mL)、浓硫酸(0.05eq)混合加热至回流，溶解后继续搅拌2小时。浓缩去大部分溶剂，加入二氯甲烷(18mL)冷却至0～10℃，加入0.8mL40％乙醛搅拌1小时，加入硼氢化钾1.2g，搅拌0.5小时。加入硼酸缓冲液4.8mL，搅拌2小时以上。加入10％氢氧化钠10mL，浓缩去二氯甲烷，加入20％氢氧化钠25mL，加热回流24小时。大孔树脂用纯化水洗柱除盐，然后用45％乙醇洗脱，收集有效成分，浓缩。浓缩液以氨水上样，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，通过点板收集高浓度的点，浓缩，使用制备液相进行6”-N-乙基庆大霉素C1a纯化分离，纯度为99％。
其中，大孔树脂用纯化水洗柱除盐，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
大孔树脂型号：D101树脂，BR，30-60目，用500ML大孔树脂装柱；
洗脱方法：用40％的乙醇溶液直接洗脱下来。其中，通过硅胶柱以不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂进行分离，具体填料类型以及大小尺寸，洗脱方法等条件如下：
硅胶柱型号：ZCXⅡ，试剂级，200-300目，柱高约30cm
洗脱方法：用不同比例的氯仿、甲醇、氨水作为洗脱剂(5:1:1-2:1:1)
制备液相色谱条件如下：
色谱柱：Gemini NX C18(4.6mm*150mm,5um)
流动相：A相：水：氨水：冰醋酸(96：3.6：0.4)，B相：甲醇，梯度洗脱；流速：0.8ml/min；柱温30℃；进样量：10ul；ELSD参数：漂移管温度：105℃；载气流速：2.6L/min；Gain值：1。

Claims (8)

1.一种6”-N-乙基庆大霉素C1a的合成方法，包括以下步骤：
(1)将庆大霉素C1a溶于溶剂中，冷却至-5～0℃，加入2-叔丁氧羰基亚氨基苯乙腈，搅拌，加入水和乙酸乙酯，分液，取水相，浓缩，得化合物2
Figure FDA0003896954260000011
其中R代表：H；
(2)浓缩液以甲醇溶解，加入三乙胺，冷却至0～10℃，加入乙酸酐，搅拌，浓缩去溶剂；
(3)浓缩液中加入盐酸，室温下搅拌，以氢氧化钠溶液调节pH，浓缩，以硅胶柱纯化分离出化合物3
Figure FDA0003896954260000012
其中R代表：H；
(4)将1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a、乙二醇二甲醚、六甲基二硅氮烷、浓硫酸混合加热至回流，溶解后继续搅拌，浓缩去除溶剂，得化合物4
Figure FDA0003896954260000013
其中R代表：H；
随后加入二氯甲烷冷却至0～10℃，加入40％乙醛搅拌，加入硼氢化钾，搅拌，硼酸缓冲液，搅拌，加入10％氢氧化钠，浓缩去除二氯甲烷，加入20％氢氧化钠，加热回流，大孔树脂除盐分离得化合物6”-N-乙基庆大霉素C1a
Figure FDA0003896954260000021
2.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤1中溶剂为四氢呋喃、三乙胺、水中的一种或几种；溶剂的体积按照庆大霉素C1a质量的3-7倍的溶剂；BOC-ON与庆大霉素C1a物质的量比为1:1；搅拌1～3小时；加入6-14倍体积的水和6-14倍体积的乙酸乙酯。
3.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤2中甲醇体积与庆大霉素C1a质量比为5:1-15:1；三乙胺体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-5:1；乙酸酐与庆大霉素C1a的物质的量比为3:1-7:1；搅拌时间为0.5-2h。
4.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤3中使用3mol/l的盐酸；盐酸体积与庆大霉素C1a的质量比为5:1-20:1；室温下搅拌1-5h；以氢氧化钠溶液调节pH至8-9。
5.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤4中1,3,2”-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C1a与庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:10；乙二醇二甲醚的体积是庆大霉素C1a的2-5倍；乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的体积比为1:1-3:1；浓硫酸与庆大霉素C1a的物质的量比为0.01:1-0.1:1；溶解后搅拌1-3h；二氯甲烷体积与庆大霉素C1a质量的比为1:1-5:1；乙醛体积与庆大霉素C1a的质量比为1:5-1:10；搅拌0.5-3h；硼氢化钾与庆大霉素C1a的质量比为1:1-1:5；搅拌0.5-1h；硼酸缓冲液的体积与庆大霉素C1a的质量比为1:1-1:3:1；搅拌2-5h；10％氢氧化钠体积与庆大霉素C1a的质量比1:1-1:10；加热回流24h；先通过大孔树脂进行初步分离，再用不同方法纯化分离。
6.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤4中大孔树脂除盐，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，浓缩6”-N-乙基庆大霉素C1a。
7.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤4中大孔树脂除盐，再使用硅胶柱以不同试剂的不同比例分离纯化，浓缩得6”-N-乙基庆大霉素C1a。
8.根据权利要求1中所述的合成方法，其特征在于步骤4中大孔树脂除盐，并用硅胶柱层析分离后使用制备液相分离纯化并浓缩，得6”-N-乙基庆大霉素C1a。
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